抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體anca

1、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體anca系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性血管炎是指以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組系統(tǒng)性疾病 , 可分為原發(fā)性和繼發(fā)性 。根據(jù)受累血管的大小將系統(tǒng)性血管炎分為 3類 , 即大血管炎 、中等血管炎和小血管炎 。原發(fā)性小血管炎1.目前尚未明確病因的一類小血管炎。2.主要侵犯小血管，如小動(dòng)脈，細(xì)動(dòng)脈，毛細(xì)血管等。3.以血管壁壞死性炎癥、纖維素樣壞死為病理特征。4.是一類自身免疫性疾病。5.與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）密切相關(guān)，也稱為ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculiti

2、des and glomerulonephritis，AASV） ANCA研究的歷史1982年,Davies等在階段性壞死性腎小球腎炎的患者血清中發(fā)現(xiàn)ANCA,該組患者同時(shí)具有血管炎的表現(xiàn)。1984年,Hall等人在原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎患者血清中檢出ANCA,該組患者中部分同時(shí)具有壞死性新月體腎小球腎炎。1985年,VanDeWoude等發(fā)現(xiàn)ANCA與Wegener肉芽腫有關(guān)且具有高度敏感性,是該疾病活動(dòng)的標(biāo)志。隨后,又有人發(fā)現(xiàn)ANCA與壞死性新月體腎小球腎炎有關(guān)。分類韋格納肉芽腫病 (W egenerps granulomatosis, W G) 顯微鏡下型多血管炎 (m icroscop i

3、c polyangiitis, MPA) 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 ( churg - strauss syndrome, CSS) 流行病學(xué)在美國(guó)，WG的患病率至少10萬(wàn)，發(fā)病年齡在40歲50歲，男女比例為1：1；MPA患病率為1/10萬(wàn)，平均發(fā)病年齡為50歲。英格蘭發(fā)病率可達(dá)1/2000。我國(guó)：MPA占大多數(shù)（約79.1%），WG占20.4%，而CSS僅占0.5%，平均發(fā)病年齡歲，男女之比為1：，夏秋季多發(fā)。病因目前對(duì)ANCA相關(guān)小血管炎的病因尚不明確?？赡芘c感染、環(huán)境因素（農(nóng)業(yè)、與溶劑如二氧化硅接觸、地震、吸煙）或某些藥物（如丙基氧嘧啶、米諾四環(huán)素、青霉胺）的使用有關(guān)。有家族聚集傾向。 發(fā)病

4、機(jī)制 目前尚不清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性小血管炎與免疫因素有關(guān)。ANCA不僅是原發(fā)性小血管炎的重要標(biāo)志,而且在發(fā)病機(jī)理中也有重要作用。發(fā)病機(jī)制 感染等因素可刺激細(xì)胞因子(IL 1,TNF等)的產(chǎn)生,低濃度的細(xì)胞因子可啟動(dòng)中性粒細(xì)胞(PMN),使PR3、MPO等在細(xì)胞膜上表達(dá)增加。ANCA與之結(jié)合,則進(jìn)一步激活已被啟動(dòng)的PMN,使活性氧產(chǎn)生和溶酶體酶釋放,導(dǎo)致壞死性炎癥的發(fā)生。ANCA與PR3的結(jié)合,抑制了PR3的天然抑制物1抗胰蛋白酶對(duì)其活性的滅活,從而加強(qiáng)這一炎癥過(guò)程。發(fā)病機(jī)制激活的PMN還可以將PR3等釋放入血循環(huán)中,PR3、MPO等均為陽(yáng)離子蛋白,可結(jié)合到帶負(fù)電荷的結(jié)構(gòu)上,如腎小球基底膜及

5、內(nèi)皮細(xì)胞膜上,ANCA與之結(jié)合,形成原位免疫復(fù)合物,激發(fā)炎癥過(guò)程的開始。發(fā)病機(jī)制細(xì)胞因子(IL 1、TNF等)可刺激內(nèi)皮細(xì)胞上黏附因子(ICAM 1、VCAM 1等)的表達(dá),激活的中性粒細(xì)胞借此粘附于內(nèi)皮細(xì)胞上,致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。臨床表現(xiàn) ANCA相關(guān)性血管炎好發(fā)于中、老年人,其中以5060歲居多,男女比例基本一致,但20歲以下的青年患者中以女性多見(jiàn),好發(fā)于冬春季節(jié)?；颊呖捎猩虾粑栏腥緲忧膀?qū)癥狀,且常有發(fā)熱、疲乏和體重下降等非特異性癥狀,此外還常伴有多器官病變的臨床表現(xiàn)。 泌尿系統(tǒng)病變 78%的MPA患者及70%80%的WG患者可有腎臟病變,CSS患者的腎臟損害較輕。ANCA相關(guān)性血管炎患者的

6、活動(dòng)期主要表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎,包括蛋白尿、鏡下血尿和紅細(xì)胞管型尿,緩解期可呈單純蛋白尿。呼吸系統(tǒng)病變 多數(shù)ANCA相關(guān)性血管炎患者可有肺部病變,表現(xiàn)為哮喘、咳嗽、胸痛和咯血,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)肺泡廣泛出血,發(fā)生呼吸衰竭而危及生命。WG的肺病變可以是遷移性或多變性的,胸部X線或CT檢查可見(jiàn)散在的大小不等的結(jié)節(jié)和空洞形成,以雙下肺多見(jiàn);部分WG肺損害為一過(guò)性不經(jīng)治療可自行消失。MPA則主要表現(xiàn)為肺部浸潤(rùn)影、肺間質(zhì)纖維化和彌漫性肺泡出血。CSS多表現(xiàn)為支氣管哮喘等過(guò)敏癥狀,肺X線攝片檢查可見(jiàn)一過(guò)性片狀或彌漫性肺浸潤(rùn),或彌漫性間質(zhì)性病變。五官病變 主要是WG,可表現(xiàn)為慢性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、鼻咽部潰瘍

7、等,嚴(yán)重者可見(jiàn)鞍狀鼻。WG早期還可表現(xiàn)為中耳炎,可伴乳突炎和聽力下降。WG的眼損害則表現(xiàn)為鞏膜角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎等色素膜病變,部分患者可有視網(wǎng)膜病變、球后視神經(jīng)炎和眼球突出。也有患者表現(xiàn)為咽喉病變,出現(xiàn)聲音嘶啞甚至聲門下狹窄,病理活組織檢查(活檢)可見(jiàn)慢性非特異性炎癥和局部軟組織增生。其它系統(tǒng)病變 超過(guò)半數(shù)的WG和MPA患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變,最常見(jiàn)為外周神經(jīng)病變,主要是多發(fā)性單神經(jīng)炎,少數(shù)病變損害中樞神經(jīng)系統(tǒng),如腦梗死、腦出血等。約66%的MPA患者有關(guān)節(jié)和肌肉疼痛,肌肉活檢有時(shí)可見(jiàn)典型的小血管炎和血管周圍炎。近70%的WG患者有皮膚病變,可表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、皮疹、紫癜、片狀出血、蕁麻疹

8、及皮膚潰瘍等。約1/32/3的CSS患者有胃腸道損害,多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、不易愈合的胃或十二指腸潰瘍,甚至胃腸道大出血、腸穿孔等,部分患者表現(xiàn)為食管炎、胰腺炎和膽囊炎。心血管系統(tǒng)受累包括高血壓、心律失常、心力衰竭等。少數(shù)CSS患者可出現(xiàn)睪丸痛和前列腺炎。病理 WG病理活檢可見(jiàn)節(jié)段性壞死性血管炎及壞死性肉芽腫,皮膚活檢見(jiàn)白細(xì)胞破碎性血管炎。CSS的病理特征為肉芽腫性壞死性血管炎,含有上皮樣巨細(xì)胞和較為豐富的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),常累及中、小血管。MPA多侵犯毛細(xì)血管、小靜脈和微小動(dòng)脈,免疫熒光鏡檢查表現(xiàn)為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死,免疫病理檢查示病變處少或無(wú)免疫球蛋白或補(bǔ)體成分沉積。腎臟是ANCA相關(guān)

9、性血管炎最易受累的臟器,3種疾病的病理變化基本相同,即以局灶性節(jié)段壞死性腎小球腎炎為特征。新月體和壞死性腎小球腎炎被認(rèn)為是MPA的腎臟局限型病變,病理提示節(jié)段性毛細(xì)血管纖維素樣壞死和(或)腎小球內(nèi)新月體形成。實(shí)驗(yàn)室檢查ANCA相關(guān)性血管炎急性期常有炎癥反應(yīng)指標(biāo)異常,如正細(xì)胞色素性貧血、尿常規(guī)異常(蛋白尿、鏡下血尿及各種管型)、ESR增快、CRP增高、血小板計(jì)數(shù)增多和高丙種球蛋白血癥、RF陽(yáng)性、抗核抗體陽(yáng)性、C3水平輕度下降等。特異性特異性指標(biāo)-ANCA ：診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)ANCA檢測(cè)方法IIF法cANCA-WGpANCA-MPA抗原特異性ELISA法抗PR3抗體-WG抗MPO抗體-MP

10、A診斷臨床上,患者呈全身多系統(tǒng)損害應(yīng)考慮ANCA相關(guān)性血管炎的可能。目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)用于ANCA相關(guān)性血管炎。1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)制定了WG、MPA和CSS的分類診斷標(biāo)準(zhǔn),但仍需要作進(jìn)一步的修訂。而ANCA現(xiàn)已成為國(guó)際通用的血管炎的特異性血清學(xué)診斷工具,而且推薦使用IIF法聯(lián)合抗原特異性ELISA法。c ANCA合并絲氨酸蛋白酶3陽(yáng)性和p ANCA合并MPO陽(yáng)性,對(duì)診斷WG和MPA、新月體和壞死性腎小球腎炎的特異度均可達(dá)到99%,而敏感度分別達(dá)73%、67%和82%。美國(guó)1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)-Wegeners granulomatosus鼻或口腔炎，痛或無(wú)痛性口腔潰瘍，

11、膿性或血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤(rùn)或空洞尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活檢見(jiàn)動(dòng)脈壁，動(dòng)脈周圍，或血管外部位有肉芽腫性炎癥有2項(xiàng)陽(yáng)性，即可診斷為WG美國(guó)1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)-Polyarteritis nodosa & Microscopic polyangiitis體重下降4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無(wú)力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽(yáng)性動(dòng)脈造影異?；顧z示中、小動(dòng)脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）美國(guó)1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)-Churg Strauss syndrome哮喘史血嗜酸性粒細(xì)胞增高10%單神經(jīng)

12、炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過(guò)性肺浸潤(rùn)副鼻竇炎病理血管壁及周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至肉芽腫形成4/6陽(yáng)性可診斷治療誘導(dǎo)緩解維持緩解 重癥AASV的治療新的治療手段其它治療誘導(dǎo)緩解強(qiáng)的松（prednisone）劑量：1mg/kgd10-15mg/d 維持 0.5-1 年環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）口服：2-3mg/kg d 靜點(diǎn)：上述劑量直到病情緩解維持緩解糖皮質(zhì)激素（corticosteroid）小劑量: prednisone 10 mg/d停用硫唑嘌呤（azathioprine）1.52.0 mg/kg/d激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺和激素聯(lián)合硫唑嘌呤是等效的,而前者會(huì)隨著環(huán)磷

13、酰胺使用的時(shí)間延長(zhǎng)而不良反應(yīng)增加,目前認(rèn)為,低毒性的硫唑嘌呤可以作為緩解期血管炎的治療用藥,替代環(huán)磷酰胺。霉酚酸酯（MMF):次黃嘌呤核苷酸脫氧酶（IMPDH）選擇性抑制劑，無(wú)肝毒性及骨髓抑制作用。來(lái)氟米特：有待實(shí)驗(yàn)證實(shí)。重癥AASV的治療如有肺出血、小動(dòng)脈炎或腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死、新月體性腎小球腎炎時(shí)，開始即應(yīng)給予甲基潑尼松沖擊，共3d，13個(gè)療程。注意高血糖、高血壓及水鈉潴留等副作用。同時(shí)合并抗GBM抗體陽(yáng)性，急性腎衰竭需要透析以及致命性肺出血患者，推薦使用血漿置換。（血肌酐500umol/L者，血漿置換在促進(jìn)腎功能恢復(fù)方面優(yōu)于甲基潑尼松龍）。免疫球蛋白（IVIG）可作為輔助治療（，共五天），適用于感染、體弱患者。新的治療手段1.免疫吸附療法（IA）： 髓過(guò)氧化物酶（MPO）附著的免疫吸附柱清除MPO-ANCA 必須聯(lián)用其他免疫抑制劑2.脫氧精胍素（DSG）： 誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫無(wú)反應(yīng)和抑制抗體的產(chǎn)生 副作用包括骨髓抑制、全身潮紅、口角麻木及感染 其它治療抗腫瘤壞死因子-（ TNF ）治療抗淋巴細(xì)胞治療復(fù)發(fā)病情較輕者，增加激素和免疫抑制劑劑量病情較