有機(jī)合成-第三章-活性中間體在有機(jī)合成中應(yīng)用課件

1、第二章活性中間體在有機(jī)合成中的應(yīng)用第一節(jié)、碳烯（卡賓）第二節(jié)、活性亞甲基化合物第三節(jié)、烯胺第四節(jié)、Mannich（曼尼希）堿學(xué)習(xí)內(nèi)容階段作業(yè)本章總結(jié)第一節(jié)、碳烯（卡賓）一、碳烯的結(jié)構(gòu)和種類 1959年光譜研究確定。它包含一個(gè)2價(jià)碳原子，同時(shí)還有2個(gè)未成鍵電子，以兩種不同的狀態(tài)存在：1單重（線）態(tài)碳烯CSP2 2個(gè)電子同時(shí)占據(jù)一個(gè)SP2雜化軌道，自旋方向相反，用CH2或 1：CH2表示。如圖所示： 2三重（線）態(tài)碳烯CSP 2個(gè)電子分別占據(jù)Py、Pz軌道，自旋方向相同，用 CH2或3：CH2表示，又稱雙自由基。 3. 碳烯的種類： :CH2 :CHR :CRR (R:烷基，芳基，烯基，炔基) :

2、CHX :CRX :CXX （X： F、Cl、Br、I） :CHY :CRY :CYY (Y:為其它基團(tuán)，如 OR，- SR， -CN，-COOR，-COR) CR2=C: CR2=C=C: （R：烷基、芳基 ）二、碳烯的生成（一）重氮化合物分解反應(yīng)一般為1：CH2，不能直接制得三線態(tài)。烷基重氮化合物不穩(wěn)定易爆炸。 （二）-消除反應(yīng)1二鹵碳烯制備（好方法） 二氟碘甲烷CHIF2最易生成（最穩(wěn)定）碳烯 ：CF2 為什么？此法應(yīng)用范圍廣，所有的鹵仿CHX1X2X3 （X= F、Cl、Br、I），不同的堿BM （ B= -OH，-OR，-R； M= Li, Na, K ）類推得到：2一鹵代碳烯制備3

3、甲基或苯基碳烯制備三、碳烯的化學(xué)性質(zhì) 活潑的親電試劑（6e）與鍵加成與鍵的插入（不講）加成反應(yīng)-與烯烴、炔烴、芳烴以及雜環(huán)化合物的鍵加成：1與烯烴加成注意：?jiǎn)沃貞B(tài)與烯烴進(jìn)行加成時(shí)，是協(xié)同的（一步）順式環(huán)加成（一般情況） 參考： 有機(jī)活性中間體高鴻賓 P101 高教出版社 1987年三重態(tài)與雙鍵是按二步進(jìn)行的，不具有立體專一性 例： 2與炔烴加成3.與芳烴加成 4與雜環(huán)雙鍵加成 生成擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物有用 有機(jī)活性中間體高鴻賓 P106 高教出版社 1987年四、合成應(yīng)用-合成環(huán)丙烷衍生物 Simmons-Smith反應(yīng)-二碘甲烷與鋅-銅偶合體(合金)制得的有機(jī)鋅試劑 與 烯烴作用生成環(huán)丙烷及其衍生物的反

4、應(yīng)。 （薛永強(qiáng)現(xiàn)代有機(jī)合成方法與技術(shù)P40）也可用二乙基鋅代替鋅-銅偶合體（條件溫和、順式加成、產(chǎn)率高）- 活潑亞甲基化合物是指在亞甲基的-位含有羰基、酯基、硝基、腈基或苯基等取代基的化合物。在堿作用下，給出質(zhì)子生成碳負(fù)離子。由于負(fù)碳離子的未共用電子對(duì)與上述這些不飽和取代基的電子重疊共振而得到穩(wěn)定。 活潑亞甲基化合物以負(fù)離子的形式能與正電荷的物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，增長(zhǎng)碳鏈，在合成中成為一重要中間體。第二節(jié)、活潑亞甲基化合物 不飽和基團(tuán)對(duì)亞甲基的活化能力如下順序： 當(dāng)分子中存在2個(gè)相同或不同的不飽和基團(tuán)時(shí)，則增強(qiáng)亞甲基的酸性。如：一、烴基化反應(yīng) 二、酰基化反應(yīng) 三、羥醛縮合反應(yīng)及其拓展 1. 活性較大的

5、亞甲基化合物的烴基化 -二酮，-酮酸酯(如“三乙”)，丙二酸酯等 應(yīng)用？ 應(yīng)用？注意：亞甲基：被一個(gè)硝基或兩個(gè)以上的羰基、酯基、腈基等活化了的亞甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。堿：用強(qiáng)堿在非質(zhì)子性溶劑中處理，或者用金屬醇化物（如EtONa）的無(wú)水醇溶液處理時(shí)，結(jié)果都可以大部分轉(zhuǎn)變成烯醇負(fù)離子 烴基化試劑：伯RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化試劑） 一、烴基化反應(yīng) 堿用量、烴基化試劑用量加倍，也可進(jìn)行二烴基化； 也可用二鹵代烷烴化劑，生成環(huán)狀化合物（三、四、五、六元環(huán)，其中五元環(huán)最易形成）。 思維拓展1，3-二羰基化合物（包括1，3-二酮）的烷基化，經(jīng)常遇到的問(wèn)題是O-烷基化與C-烷基化相競(jìng)爭(zhēng)？研

6、究進(jìn)展：過(guò)去采用選擇不同的溶劑來(lái)控制結(jié)果，現(xiàn)已有報(bào)導(dǎo)獲得高產(chǎn)率一元 C-烷基化的方法為： Ref. 黃憲 有機(jī)合成（上）P7 腈、酮兩者的亞甲基酸性較小，不易發(fā)生烴基化，需要用較強(qiáng)的堿性試劑（如NaH,NaNH2,Ph3CNa等）在惰性溶劑中進(jìn)行。 2. 腈、酮和酯的烴基化 注意： 不對(duì)稱酮進(jìn)行烴基化反應(yīng)時(shí)，得到兩種或多種烴基化產(chǎn)物，這與化合物的結(jié)構(gòu)以及反應(yīng)條件有關(guān)：例1 為了定向（使酮在一定的位置上）進(jìn)行烴化，可用四種方法： 活化烴化位置（在取代基較少的-C上定向烴化） 酮的-位活化可通過(guò)引入活化基團(tuán):乙氧羰基 （來(lái)自碳酸二乙酯，常用，易除去CO2）；例1甲?；▉?lái)自甲酸乙酯，可用OH-/H

7、2O加熱除去）；乙氧草?；?（來(lái)自草酸二乙酯，待烴化后再除去）酮的羰基兩旁都有-H，要使其中之一更加活化，可再引入-CO2Et(用O=C（OEt）2)或-CHO（用HCO2Et），使之得到雙活化。例如： 酮的-H活化Ref.黃乃聚 有機(jī)化學(xué)復(fù)習(xí)指南復(fù)旦大學(xué) 1987年P(guān)257 5.4.1解： 酯的-H活化酯的-H常不能直接和R-X反應(yīng)，也可引入-CO2Et，使之成為雙活化的亞甲基氫。例如：例2分析：合成：引入阻塞基團(tuán)（迫使在取代較多的-C上烴化） 一般先用甲酸酯進(jìn)行甲?；?，然后將甲酰基轉(zhuǎn)成烯硫醚（或烯胺），烴化后將其除去。 例 合成黃憲 有機(jī)合成（上） P11選擇性的生成某一個(gè)位置的烯醇負(fù)離子

8、，進(jìn)行烴化 高取代物生成（取代基較多的-C上定向烴化） 黃憲有機(jī)合成P12 低取代物生成（取代基較少的-C上定向烴化）不對(duì)稱酮+高位阻強(qiáng)堿（如：LDA）+ 液氨 低取代物（動(dòng)力學(xué)控制） 張滂 有機(jī)合成進(jìn)展 活性亞甲基化合物與、不飽和酮、酯、腈等在堿性試劑存在下進(jìn)行1，4-共軛加成，稱為Michael加成。 堿性試劑：醇鈉、醇鉀、胺（吡啶、哌啶即六氫吡啶、三乙胺） 3. Michael加成反應(yīng)合成1，5-二羰基 Robinson環(huán)化反應(yīng) Michael + 分子內(nèi)Aldol 合成下列化合物 返回?zé)N基化 1酰鹵作?；噭┳⒁猓捍祟惙纪y以通過(guò)F-C?；磻?yīng)得到。 二、?；磻?yīng)-合成1，3-二

9、羰基化合物 2酯作?；噭?Claisen酯縮合 在堿性條件下，酯與活性亞甲基化合物發(fā)生?；?二酮或- 酮酸酯等。 常用堿：醇鈉。更強(qiáng)的堿：NaH , NaNH2 , Ph3CNa等 酯（?；瘎? 酯（活潑亞甲基）有合成意義的反應(yīng)： 自身酯縮合； 交叉酯縮合二、酰基化反應(yīng)-合成1，3-二羰基化合物 自身酯縮合交叉酯縮合酯（?；瘎? 酮（活潑亞甲基） 酯（?；瘎? 腈（活潑亞甲基） 注意：苯基取代丙二酸二乙酯是工業(yè)上合成安眠藥-苯巴比妥（又名魯米那Luminalum）的原料 3Dieckmann酯縮合-合成5、6元環(huán)酮 在或以上位置有活性亞甲基的二元羧酸酯，在堿性試劑（RONa,N

10、aH,Na等）存在下，發(fā)生分子內(nèi)的Claisen酯縮合，生成-酮酸酯 注意：成環(huán)方向含2個(gè)不同活性亞甲基的二元酯發(fā)生反應(yīng)時(shí)，成環(huán)方向是有利于空間障礙小的亞甲基生成的碳負(fù)離子進(jìn)行反應(yīng)。另一種說(shuō)法為，可逆反應(yīng)，含有2個(gè)雙-H的酯反應(yīng)時(shí)，在第二步容易成鹽，從而拉動(dòng)整個(gè)平衡向右移動(dòng)！一般合成穩(wěn)定環(huán)（五元、六元）廣泛，還可用于合成雜環(huán)化合物及天然化合物 應(yīng)用返回酰基化 在堿性（或酸性）條件下，含-H的醛、酮可縮合生成-羥基醛酮的反應(yīng)稱為羥醛縮合反應(yīng)（Aldol反應(yīng)）。若加熱可脫水生成、不飽和羰基化合物。 分類 自身； 交叉（？）；分子內(nèi) 思維拓展 無(wú)-H醛 + 有活潑-H化合物三、羥醛縮合反應(yīng) 及其拓展

11、 芳醛與脂肪醛或酮在堿（MOH,ROM）作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成、不飽和羰基化合物。稱為Claisen-Schmidt反應(yīng)。可用于合成藥物、農(nóng)藥、香料等。 1、Claisen-Schmidt反應(yīng)思維拓展 硝基化合物可發(fā)生類似的縮合 應(yīng)用 合成藥物、香料、農(nóng)藥。如合成鹽酸多巴胺（用于治療休克）2.Knoevenagel克腦文蓋爾反應(yīng) 醛酮與活性較高的亞甲基化合物在弱堿作用下縮合成、-不飽和化合物 3.Perkin反應(yīng) 芳醛與脂肪酸酐在脂肪酸鹽存在下縮合生成肉桂酸衍生物的反應(yīng) 3.Darzens反應(yīng) 酮或芳醛與鹵代酸酯在堿性試劑存在下生成 、環(huán)氧丙酸酯。Darzens反應(yīng)的重要性在于：生成 、環(huán)氧

12、丙酸酯經(jīng)酸性水解、脫羧及重排后轉(zhuǎn)變?yōu)檩^原來(lái)具有更多碳的醛酮。 （藥物、農(nóng)藥、香料合成）Ref 嵇耀武有機(jī)物合成路線設(shè)計(jì)技巧P95若R2=H ，則產(chǎn)物為CHO例 布洛芬 合成（解熱鎮(zhèn)痛藥） 返回問(wèn)題的提出：活潑亞甲基反應(yīng)的不足- 堿性條件第三節(jié)、烯胺 含-H的酮與環(huán)狀仲胺在酸性催化劑（如TsOH）存在下 脫水而成。 甲苯回流帶出水分。 反應(yīng)可逆！。一、制備不對(duì)稱酮主要生成取代基較少的烯胺烯胺作為中間體，和活潑碳負(fù)離子一樣，同屬親核試劑，可以發(fā)生親核取代（烴基化；?；?親核加成（Aldol；Michael）.二、烯胺在合成中的應(yīng)用烯胺 法的優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)不需使用強(qiáng)堿，大大減少縮合、歧化等副反應(yīng)，

13、提高了產(chǎn)率；反應(yīng)完畢后，烯胺經(jīng)水解可使羰基再生，定向得到-取代醛、酮。烴基化試劑活潑的RX (碘代烷；烯丙式RX； -鹵代酮酯)1.定向烴基化2.定向?；；噭Ｂ?、酸酐3.Michael反應(yīng)-不對(duì)稱酮的定向（選擇性）Michael反應(yīng)烯胺可與不飽和醛、酮、酯、腈、硝基化合物反應(yīng)烯胺 可與不飽和醛、酮、酯合成-1，5- 二羰基！或活潑亞甲基化合物合成下列化合物 4.Robinson環(huán)化反應(yīng)Michael反應(yīng)+ Aldol反應(yīng) 組合合成下列化合物 問(wèn)題的提出： 、-不飽和醛酮、酯在堿性試劑中會(huì)發(fā)生聚合等反應(yīng)，影響Michael反應(yīng)。第四節(jié)、Mannich堿 具有-H的酮 + 甲醛 + 脂肪仲胺在酸性溶液中進(jìn)行縮合，結(jié)果酮的-H被胺甲基取代，生成-