ACS抗凝治療新進(jìn)展與中國(guó)專家-共識(shí)完善版-課件

1、ACS抗凝治療新進(jìn)展 / 依諾肝素在ACS抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)00.51.01.52.02.51950196019701980199020002019UKUSAJapan英美日 35-54歲男性冠心病死亡率變化趨勢(shì)圖Annual deaths per 1000 years年份China據(jù) Ford. SR等 2019 的研究在影響工業(yè)化國(guó)家冠心病死亡率下降的諸因素中治療（尤其是ACS治療）的進(jìn)步占 30%40%冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的進(jìn)步占 40%60%ACS, 對(duì)醫(yī)生是挑戰(zhàn)30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年死亡率 （%）GISSI-1溶拴 n

2、=5,852ASSENT-4直接PCIAPEX-MI直接 PCI 2019年CCU之前時(shí)代CCU時(shí)代 n=838n=2,885再灌注時(shí)代 20年臥床休息除顫血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) -受體阻滯劑70%2026年1.2%70%未來(lái)20年?ACS, 對(duì)患者是災(zāi)難Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2019; 93:288-93.治療 ACS , 我們能作什么？充分用好證明有效的治療手段！ Anti -ischaemic agents - Beta blockers - nitrates - CCBAnti coagulants UFH - LMWHs Fondaparinux B

3、ivalirudinAnti- platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitorsreperfusion strategy - fibrinolytic - RevascularisationACS 患者：抗不抗凝，結(jié)果不一樣抗凝治療作為ACS的基礎(chǔ)治療之一已成共識(shí)抗凝治療在ACS患者的整個(gè)治療策略中起著基礎(chǔ)的作用；有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注限制 MI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效ACC/AHA 指南UA/NSTEMI 2019STEMI 2019ACCP VIII 指南 2019 PCI 指南ESC

4、 2019ACC/AHA 2019ESC 指南NSTE-ACS 2019我國(guó)ACS抗凝治療現(xiàn)狀低分子肝素在我國(guó)ACS抗凝治療中的應(yīng)用比例已達(dá)到50%ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2019. ESC poster.核心專家團(tuán)：23位：胡大一，呂樹(shù)錚，陳韻岱，張抒揚(yáng)，霍 勇，李小鷹，何 奔，萬(wàn) 征，李 凌，韓雅玲，李廣鐮，杜志民，朱國(guó)英，黃德嘉，馬依彤，王建安 ，陳紹良，方唯一，郭新貴，嚴(yán)曉偉，李虹偉，張福春，鄭 楊，于波李 廣 鐮一、新的指南 /共識(shí)對(duì) LMWH的建議3LMWH 在抗凝治療中的地位上升依諾肝素在ACS抗凝中的規(guī)范應(yīng)用依諾肝素作為L(zhǎng)M

5、WH的代表得到確認(rèn)12普通肝素與低分子肝素的分子結(jié)構(gòu)差異普通肝素的分子鏈通常在18個(gè)糖單位以上，同時(shí)具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用低分子肝素的分子鏈多數(shù)少于18個(gè)糖單位，滅活Xa的作用更強(qiáng)而對(duì)凝血因子IIa的作用較小，故引起aPTT延長(zhǎng)程度較輕LMWH優(yōu)于UFH的藥效學(xué)特性1.S Mousa and B Kaiser. Drugs of the Future 2019; 29(7):751-766.2.Q Tobu, et al. Thrombosis Haemostasis 2019; 11(1):37-47.3.Greinacher A. Haemostasis and Thrombosis,

6、 2019,35 (1-2) :37-45.4.Mirshahi M, Soria J, Neuhart E, et al. Haemostasis 1988; 18 Suppl. 3:Res 1992; 65: 187-91 3-15.生物利用度較高，90 %，而UFH皮下注射僅30 %，不需要定期監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度 30天死亡率 1年死亡率治療 病人數(shù) 未校正% 校正RR P 未校正% 校正RR P14天內(nèi)無(wú)PCI無(wú)肝素 30213 15.6 1 1 29.9 1 1UFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.88 0.001LMWH 26619 8.7 0.72 0.001

7、19.2 0.84 0.00114天內(nèi)行PCI無(wú)肝素 5441 3.6 1 1 6.0 1 1UFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58LMWH 9819 2.2 0.66 48h， 建議予非UFH抗凝治療方案 依諾肝素:75歲,初始治療:30mg靜推,15min后1.0mg/kg, 皮下.q12h；75歲，不予靜推用藥，0.75mg/kg, 皮下給藥.q.12h； 無(wú)論年齡多少，肌酐清除率30ml/min，皮下給藥.1.0mg/kg/24h 在住院期間應(yīng)持續(xù)給予依諾肝素維持劑量達(dá)8天。 PCI術(shù)前接受依諾肝素治療的患者，如最后一次皮下給藥75歲接受溶栓治療的患者

8、，LMWH不可以作為替代UFH 的輔助治療方案。對(duì)于75歲但存在嚴(yán)重腎功能不全接受溶栓治療的患者，LMWH不可以作為替代UFH的輔助治療方案。B不論是STEMI, 還是NSTE-ACS 的抗凝治療LMWH （依諾肝素）的地位越來(lái)越高，均為 I 級(jí)推薦其在ACS 抗凝治療中取代 UFH 的趨勢(shì)已越來(lái)越明顯一、新的指南 /共識(shí)對(duì) LMWH的建議3LMWH 在抗凝治療中的地位上升依諾肝素在ACS抗凝中的規(guī)范應(yīng)用依諾肝素作為L(zhǎng)MWH的代表得到確認(rèn)12三種低分子肝素的藥代和藥理學(xué)特性低分子肝素半衰期（min）生物利用度（%）分子量（KD）達(dá)峰時(shí)間（h）抗Xa/抗IIa比依諾肝素(Enoxaparin)2

9、75約1003.5-5.52.353/1-4/1達(dá)肝素(Dalteparin)22890532/1-3/1那屈肝素(Nadroparin)201983.6-54-63/1普通肝素(Heparin) 608012-152-41/1依諾肝素、法安明（達(dá)肝素）、速碧林（那屈肝素）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)與其他低分子肝素相比，依諾肝素具有更強(qiáng)和更長(zhǎng)的抗Xa作用1.02.03.04.005.0半衰期 (h)NS2P0.052P0.052曲線下面積 (1,000 IU anti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011達(dá)肝素5,000 IU anti-Xa 那屈肝素3,075 I

10、U anti-Xa 亭扎肝素 50 IU anti-Xa/kg依諾肝素 40 mg (4,000 IU anti-Xa) 1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 2019;73:2-122. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost .2019;73:398-401依諾肝素：抗Xa活性-死亡率的聯(lián)系抗Xa活性 (IU/mL) 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0抗Xa活性 (IU/mL)依諾肝素 (mg/kg bid)1.81.61.41.21.00.80.60.40.20r2 = 0.97Montalescot G,

11、et al. Circulation. 2019; 27;110:392.LMWH in ACSFRAMIBIOMACS IIHART IIASSENT PLUSAMI SKASSENT IIIENTIRE / TIMI 23ASSENT III Plus ExTRACT-TIMI 25TETAMISTEMIFRIC FRISC FRAXIS FRISC II ESSENCE TIMI 11 B ACUTE II NICE 3 INTERACT A to Z SYNERGYUA / NSTEMI不同的 LMWH，不同的研究方向依諾肝素的試驗(yàn)證據(jù)最多依諾肝素全面參與各類(lèi)ACS的治療研究，經(jīng)驗(yàn)最多

12、，成為ACS抗凝治療的“專家”與其它 LMWH 相比，僅依諾肝素治療ACS患者顯示比 UFH 更優(yōu)的療效達(dá)肝素，n=1482那屈肝素，n=2357依諾肝素，n=3171依諾肝素，n=3910傾向于LMWH傾向于普通肝素三重終點(diǎn)事件：死亡、心梗、再發(fā)性缺血需要血運(yùn)重建天數(shù)Braunwald et al. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 2;40(7):1366-74依諾肝素在ACS抗凝治療中的地位患者比例（%）1年死亡/心肌梗死/心絞痛02468101201020304050UFH依諾肝素P=0.022Goodman SG, et al. J Am Coll Cardio

13、l 2000;36:693-8.ESSENCE：NSTE-ACS 保守治療中依諾肝素的短期和長(zhǎng)期獲益顯著優(yōu)于UFH0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 患者百分比 (%)UFH依諾肝素隨機(jī)分組后的天數(shù)P = 0.019P = 0.01624681012141618202224262830RRR 15.0%30天終點(diǎn)事件（死亡、MI和復(fù)發(fā)心絞痛）依諾肝素應(yīng)用于NSTE-ACS薈萃分析依諾肝素在NSTE-ACS保守治療領(lǐng)域得到權(quán)威指南推薦 從指南可以看出:在NSTE-ACS 患者的抗凝治療中， LMWH 的推薦僅限于依諾肝素 對(duì) NSTE-ACS 的保守治療病人，依

14、諾肝素能降低ACS患者的 死亡/再梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 10% 以上在非緊急情況下、包括早期介入和保守治療策略，Enoxparin 推薦用于出血風(fēng)險(xiǎn)較低者在48個(gè)國(guó)家 20 479例 STEMI病人中， 與 UFH 相比，依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17，且優(yōu)勢(shì)在早期48小時(shí)即顯出來(lái)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.770.90)p0.0001 依諾肝素普通肝素051015202530天03691215主要終點(diǎn)事件 (%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.90(0.801.01)p=0.08 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2%

15、9.3% RRR17%2 8 主要終點(diǎn)事件：死亡/非致死性MIExTRACT-TIMI 25： 在STEMI患者的溶栓治療中依諾肝素降低復(fù)合終點(diǎn)優(yōu)于普通肝素2019年3月ACC年會(huì)與UFH相比，每1000例接受依諾肝素治療的患者, 多減少各種缺血事件28次，僅增加4次非致死性出血風(fēng)險(xiǎn)-15-7-64-20-15-10-505事件 / 1000 患者非致死性心梗緊急血運(yùn)重建死亡TIMI 嚴(yán)重出血(非致死)(非致死性顱內(nèi)出血無(wú)升高)ExTRACTTIMI25研究結(jié)果：綜合效益Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2019 Jun 28.STEMI薈萃分析：依諾肝素

16、的臨床凈獲益大于普通肝素臨床凈獲益： 30天的死亡/再發(fā)心梗/嚴(yán)重出血0.215傾向于依諾肝素傾向于普通肝素依諾肝素在STEMI的溶栓治療領(lǐng)域得到權(quán)威指南推薦UA / NSTEMI患者(SYNERGY 研究)N=10 027擇期 PCI患者(STEEPLE研究)N=3 528在1mg/kg s.c.q12h治療基礎(chǔ)上一般患者0.5mg/kg i.v.手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)的復(fù)雜患者0.75mg/kg i.v.在1mg/kg s.c.q12h聯(lián)合溶栓治療基礎(chǔ)上STEMI患者（TIMI 25-PCI 亞組）N=20 479當(dāng)末次皮下給藥8小時(shí)內(nèi)行PCI, 無(wú)需追加劑量末次皮下給藥超過(guò)8小時(shí)行PCI，需靜脈給藥

17、一次，劑量為 0.3mg/kg 依諾肝素在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用20151050（天）累積或者比例（%）051015202530UFH依諾肝素HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.93315.612.8P = 0.0029RRR = 17.9%Ferguson JJ, et al. JAMA. 2019;292:45-54.SYNERGY研究：依諾肝素連續(xù)治療可顯著降低NSTE-ACS 患者 30天死亡和心梗風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17.9%兩組患者在年齡、先前是否接收過(guò)ASA治療、接受PCI治療的時(shí)間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時(shí)間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致ExTR

18、ACT-TIMI25 PCI亞組：較普通肝素顯著降低死亡和心梗再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)23治療時(shí)間（天）051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比 (%)RR 0.77ORadj 0.7295% CI 0.60-0.87 p=0.00113.8% 普通肝素 克賽 10.7% 051015C. Michael Gibson, Sabina A. Murphy, Gilles Montalescot, et al. JACC. 2019;49(23):2238-46.23%STEEPLE研究：依諾肝素用于擇期PCI術(shù)中可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)Gilles Montales,Harvey D. White, R

19、ichard Gallo, et al. N Engl J Med . 2019;355:1006-17.P=0.001P=0.051P=0.004P=0.007- 57%P=0.30P=0.53意向治療人群(N=3,528)I IIa IIb IIIA ACC/AHA UA/NSTEMI 2019 ：介入治療患者，Enoxaparin / UFH 都有很強(qiáng)的支持證據(jù) ESC NSTEACS, 2019 ：緊急介入患者，推薦使用UFH / Enoxaparin /bivalud；非緊急介入的病人，UFH 和其他LMWH 與fondaparinux 的療效/安全比較尚不清楚，故不推薦使用C新 /

20、老指南對(duì) PCI 治療中肝素抗凝的推薦ACACC/AHA,STEMI 2019：所有接受經(jīng)皮或手術(shù)血運(yùn)重建的患者均應(yīng)接受 UFHESC STEMI 2019：STEMI病人PCI時(shí)應(yīng)用 UFH 是標(biāo)準(zhǔn)治療方法ESC PCI 2019：對(duì)于所有進(jìn)行PCI手術(shù)的NSTE-ACS患者，推薦應(yīng)用 UFH 治療CB一、新的指南 /共識(shí)對(duì) LMWH的建議3LMWH 在抗凝治療中的地位上升依諾肝素在ACS抗凝中的規(guī)范應(yīng)用依諾肝素作為L(zhǎng)MWH的代表得到確認(rèn)12專家共識(shí)治療建議：使用對(duì)象UA/NSTEMI除非計(jì)劃24小時(shí)內(nèi)行CABG，UA/NSTEMI患者無(wú)論 接受保守治療或介入治療，依諾肝素代替UFH作為輔助

21、抗凝治療藥物，建議抗凝持續(xù)時(shí)間8天。STEMI依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時(shí)，建議抗凝持續(xù)時(shí)間8天。 使用劑量用藥劑量按照年齡、體重、肌酐清除率調(diào)整根據(jù)年齡、腎功能推薦給藥劑量如下： 12小時(shí)，建議在PCI過(guò)程中按常規(guī)抗凝治療注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時(shí)增加抗凝藥物的使用術(shù)中無(wú)需追加接受過(guò)2次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射8小時(shí)內(nèi)，無(wú)需追加依諾肝素中國(guó)專家：依諾肝素應(yīng)用于PCI術(shù)中抗凝安全有效XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑） 外源性凝血系

22、統(tǒng) （自身血栓途徑）PCI術(shù)中抗凝劑的選擇：修訂的凝血模式XIIa血小板激活現(xiàn)在知道XII因子在自身的凝血過(guò)程中并無(wú)作用，僅僅在有異物存在時(shí)才有作用，如全血/血漿加 入白陶土作ACT / APTT測(cè)定時(shí)ACT的延長(zhǎng)與肝素類(lèi)藥物的抗IIa活性相關(guān)常用抗凝藥物預(yù)防接觸性血栓的能力普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng) 低分子肝素：有較弱的抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力較弱 戊糖：無(wú)抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力極弱水蛭素類(lèi)：有較強(qiáng)抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng)PCI術(shù)中PCI術(shù)中PCI術(shù)中PCI術(shù)中 X專家共識(shí)治療建議：介入治療術(shù)不推薦普通肝素與依諾肝素混用，及不

23、同低分子肝素之間 交叉使用。不推薦非復(fù)雜PCI術(shù)后常規(guī)抗凝治療，可立即或者24小時(shí)內(nèi)停止抗凝治療不推薦常規(guī)檢測(cè)ACT或抗Xa因子活性，出血高?；颊弑匾獣r(shí)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性。嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率40年，但療效尚存爭(zhēng)議在STEMI患者溶栓治療中，與安慰劑或空白對(duì)照相比， UFH（i.v.）不能減少死亡/再梗死，且出血危險(xiǎn)增高UFH+阿司匹林更好 阿司匹林單藥更好0.1 1.0 10Eikelboom et al. Circulation 2019;112:3855-67院內(nèi)/7天 UFH 對(duì)照 OR 95%CI 再梗死 3.5% 3.3%死亡 4.8% 4.6%卒中 1.8% 0.7%顱

24、內(nèi)出血 0.8% 0.2%大出血 4.2% 3.4%輕微出血 19.6% 12.5%4項(xiàng)試驗(yàn)：2項(xiàng)用鏈激酶，1項(xiàng)用阿替普酶，1項(xiàng)用anistreplse，n=12391.08 0.581.991.04 0.621.782.55 0.857.682.30 0.598.951.21 0.672.181.72 1.222.43新指南對(duì) UFH 的推薦I IIa IIb IIIA接受溶栓藥物再灌注治療的患者應(yīng)在48h內(nèi)進(jìn)行抗凝治療 在住院期間持續(xù)抗凝，達(dá)8天（因延長(zhǎng)UFH治療時(shí)間可使HIT發(fā)生危險(xiǎn)增高，如抗凝時(shí)間48h，建議予非UFH抗凝治療方案）療效確定的UFH抗凝方案: 初始治療：靜推60U/kg

25、(最大劑量4000U)，繼以12U/kg/h靜滴(最大劑量1000U/h)，調(diào)整劑量控制aPTT1.5-2.0倍(約50-70秒) PCI患者的抗凝治療方案：初始接受UFH治療者，術(shù)中需額外靜推UFH，應(yīng)考慮是否接受了GP IIb/IIIa治療。接受鏈激酶再灌注治療的患者靜脈給予UFH可能是可行的CC2019年的新指南對(duì) UFH 推薦的力度有所降低，從一枝獨(dú)秀到百花齊放盡管如此，它們對(duì) UFH仍然保持了足夠的重視，肯定了UFH 的抗凝療效對(duì)UFH的抗凝治療給出了更詳細(xì)的推薦/限制：抗凝時(shí)間48小時(shí)的患者，選擇非UFH抗凝治療方案；給以負(fù)荷劑量，按aPTT調(diào)整劑量；PCI患者術(shù)中加用應(yīng)考慮GP

26、IIb/IIIa的使用：鏈激酶溶栓者給UFH療效不肯定B2019年ACC/AHA STEMI指南對(duì)UFH的推薦水蛭素（直接抗凝血酶，Bivalirudin） 17個(gè)國(guó)家450個(gè)醫(yī)療中心13 819例中/ 高危 ACS病人 遠(yuǎn)期存活率/缺血事件無(wú)差別，大出血明顯減少，總臨床事件下降 減化治療方案、降低醫(yī)療費(fèi)用對(duì)直接凝血酶抑制劑比伐盧定的推薦 I IIa IIb 發(fā)生肝素導(dǎo)致的血小板減少癥（HIT）的患者，可考慮用比伐盧定作為替代肝素的鏈激酶溶栓的輔助治療選擇。 治療用量可參考HERO試驗(yàn)：0.25mg/kg靜推，最初12小時(shí)內(nèi)繼以0.5mg/kg/h靜脈輸入，隨后36小時(shí)，以0.25mg/kg/

27、h靜脈輸入。如果在最初12小時(shí)內(nèi)aPTT75秒,應(yīng)減慢輸注速率.BPCI患者抗凝比伐盧定可能也可以用于初始接受 UFH治療的患者2019年的指南對(duì)比伐盧定的建議C2019年ACC/AHA STEMI指南磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux ） 47個(gè)國(guó)家576個(gè)醫(yī)療中心， 20 078例 ACS病人 隨機(jī)分組治療 62天 30天 死亡 / 心梗 / 心絞痛無(wú)區(qū)別 9天大出血下降近50% 30 / 180天死亡率分別降低 11% / 17%解讀OASIS 5 依諾肝素組出血增加的可能原因分析缺乏高危患者劑量調(diào)整：老年患者沒(méi)有進(jìn)行調(diào)整劑量 （Extract TIMI 25 根據(jù)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)推薦75歲依諾肝素安全劑量為0.75mg/kg s.c. Bid）交替治療增加出血危險(xiǎn)：隨機(jī)分組前，患者已接受UFH或LMWH的開(kāi)放性治療。這樣的交替使用抗凝藥物已經(jīng)被證實(shí)會(huì)增加出血危險(xiǎn)。（The SYNERGY Trial Investigators, 2019;292:45-54, JAMA)過(guò)度抗凝治療：“PCI術(shù)前，最后一次依諾肝素給藥6小時(shí)以上，需