免疫抑制劑藥理和臨床應(yīng)用

1、關(guān)于免疫抑制劑的藥理與臨床應(yīng)用第一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫抑制劑的發(fā)展歷史1960年 環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、激素1970年 抗T細(xì)胞抗體1980年 環(huán)孢素A， OKT3和其他單克隆抗體1990年 普樂可復(fù)、霉酚酸酯、西羅莫司、來氟 米特、咪唑立賓、抗CD25單克隆抗體、 抗IFN單克隆抗體2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依維莫司 第二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月常用免疫抑制劑的分類非生物性制劑 1. Immunophilin 結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑: CsA、FK506 b) TOR抑制劑: 雷帕霉素及類似藥物

2、2. 抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物: Aza, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性: MMF、Mizoribine、 leflunomide 3. 自然物質(zhì)：皮質(zhì)激素類、雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide) 4. 蟲草提取物：FTY 720第三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1.抗體類 a) 多克隆抗淋巴細(xì)胞： ALG, ATG b) 鼠單抗： Anti-CD3(OKT3), Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c) 人體化單抗 Anti-IL-2 R chain 2.融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類: CTLA

3、4 lg; 毒素類: IL-2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體 IL-10 , IL-4 ,TGF , IFN-, IFN-受體。生物性制劑第四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月常用免疫抑制劑的分類作用機(jī)制分類細(xì)胞因子合成抑制劑：FK506、CsA細(xì)胞因子作用抑制劑:雷帕霉素、 leflunomideDNA、RNA合成抑制劑：CTX、AZa、MMF細(xì)胞成熟抑制劑：脫氧精胍素（DSG）非特異性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑： SKF105685第五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月常用免疫抑制劑的作用機(jī)理及臨床應(yīng)用第六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答第

4、一信號(hào)通路：T細(xì)胞受體/CD3復(fù)合物2. 第二信號(hào)通路：樹突狀細(xì)胞表面CD86和CD80與T 細(xì)胞表面CD28結(jié)合。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：鈣神經(jīng)鈣蛋白途徑 MAPK途徑 蛋白激酶C-NKB途徑3. 第三信號(hào)通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途徑和 mTOR構(gòu)成，啟動(dòng)細(xì)胞周期。第七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月烷 化 劑鹽酸氮芥環(huán)磷酰胺第九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸氮芥（HN2）最早應(yīng)用于臨床的烷化劑細(xì)胞增殖周期的非特異性抑制藥物抑制B細(xì)胞的增生、分化抑制TH細(xì)胞和TS細(xì)胞的活性第十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月

5、鹽酸氮芥用法首劑1-3mg，以后隔日一次，劑量遞增至 5 mg/次，累積總量為 1.52 mg/kg 即配即用保證靜脈滴注通暢后，再注入此藥，注藥后還應(yīng)繼續(xù)靜滴液體，沖洗局部血管第十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月骨髓抑制：白細(xì)胞和血小板減少，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。胃腸反應(yīng)較大，故多于睡前用藥，并在注藥前先用鎮(zhèn)靜、止嘔藥。因其對(duì)性腺無明顯損傷作用，可作為有生育要求患者的CTX替換藥物。氮芥的不良反應(yīng)第十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)磷酰胺（CTX） 氮芥與磷酰胺基結(jié)合衍生出的細(xì)胞毒烷化劑主要通過殺傷多種免疫細(xì)胞而抑制機(jī)體的免疫功能；亦可明顯抑制NK細(xì)胞的功能 第

6、十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CTX用法經(jīng)典用法 200 mg/次 iv Qod 或 100150 mg/d，分12次口服 累積量達(dá) 68g 后停藥沖擊療法0.81.0 g/次，加入生理鹽水 250500 ml中 靜滴，23小時(shí)滴完，每月一次，共6月以后每3月用1次，累計(jì)量150 mg/kg第十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CTX不良反應(yīng)可逆性骨髓抑制，白細(xì)胞減少消化道反應(yīng)中毒性肝炎，可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高性腺抑制：對(duì)兒童患者的作用較為明顯出血性膀胱炎遠(yuǎn)期癌腫發(fā)生率升高，與劑量正相關(guān)第十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月硫唑嘌呤 (Aza)核苷酸合成抑制劑霉酚

7、酸酯（MMF）咪唑立賓(mizoribine)來氟米特（LEF）第十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月硫唑嘌呤 (Aza) 20世紀(jì)40年代 Eliton和Hitchings合成，臨床用于治療白血病； 1959年 Schwarz和Damashek發(fā)現(xiàn)6-巰基嘌呤可抑制皮膚遲發(fā)超敏反應(yīng)； 1960年 Calne證實(shí)Aza可抑制狗移植腎的排斥反應(yīng)； 1963年Starzl將Aza與激素組合，成為經(jīng)典的腎移植免疫抑制方案，直到CSA問世。第十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 通過多種途徑干擾細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸的合成和代謝，影響細(xì)胞DNA以及RNA的合成。 主要作用于效應(yīng)T細(xì)胞或B

8、細(xì)胞的增殖期，也作用于細(xì)胞分化過程,也可以阻止IL-2的產(chǎn)生。硫唑嘌呤作用機(jī)理5-磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（）PRPP合成酶（）（）AzaAza第十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月AZA 臨床應(yīng)用腎移植抗免疫排斥反應(yīng)： 3 5 mg/(kgd) 口服，維持1 3 mg/(kgd)激素抵抗或依賴的微小病變型腎病： 1 2 mg/(kgd) 口服 ，療效較傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物高狼瘡性腎炎維持治療： 常用劑量1 2 mg/(kgd) 第十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月AZA不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐感染：結(jié)核、真菌感染率高骨髓抑制兒童患

9、者尤應(yīng)注意肝損害腫 瘤第二十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月霉酚酸酯（MMF） 1896年 Gosio 從青霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn) 1969年 Mitsui和Suzuki證實(shí)具有潛在的免疫抑制活性； 1990年，Sollinger和Klupp分別將其用于尸腎移植和肝移植 分別在1995年、1998年和2000年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于腎臟、肝臟以及心臟移植排斥的預(yù)防治療第二十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 MMF MPA是一種高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成。淋巴細(xì)胞的嘌呤合成

10、完全依靠經(jīng)典合成途徑細(xì)胞將停留在S期而不再增殖，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝可通過補(bǔ)救途徑進(jìn)行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、腎毒性。第二十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MMFGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPA經(jīng)典合成途徑DNARNAGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鳥嘌呤補(bǔ)救合成途徑經(jīng)典合成途徑DNARNA第二十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF作用機(jī)制免疫抑制作用：抑制T、B細(xì)胞的增生和抗體形成 抑制毒性T淋巴細(xì)胞的增殖非免疫抑制作用：

11、抗血管炎性病變 抗炎作用 腎保護(hù)作用（抑制系膜細(xì)胞、血管平滑肌 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖） 第二十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF臨床應(yīng)用器官移植狼瘡性腎炎：型療效肯定，特別是其他細(xì)胞毒 藥物無效的型狼瘡各型腎臟病合并血管病變：紫癜性腎炎、ANCA相 關(guān)血管炎原發(fā)性腎小球腎炎：療效不肯定第二十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy: A Meta-AnalysisGaosi Xu a, b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu a

12、Am J Nephrol 2009;29:362367第二十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月誘導(dǎo)期劑量 1.0-2 g/d，分二次口服(空腹) 體重50kg，劑量為 2.0 g/d 體重 50kg，劑量為 1.5g/d起始劑量服用半年，然后逐漸減量至維持量，維持量為 0.751.0 g/d，服用2年或更長(zhǎng)時(shí)間。口服平均生物利用度達(dá)94%，吸收完全，個(gè)體差異小，無須監(jiān)測(cè)血中濃度。MMF用法第二十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF不良反應(yīng)胃腸紊亂：腹瀉、腹痛及嘔吐，減量后可緩解骨髓抑制：白細(xì)胞減少、貧血，嚴(yán)重者發(fā)生再障感 染： 細(xì)菌感染；巨細(xì)胞病毒感染；真菌感染第二十八

13、張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF與Aza的異同 Aza MMF抑制嘌呤代謝及DNA的合成 + +淋巴細(xì)胞核酸代謝的抑制 非選擇性 選擇性骨髓造血功能的抑制 + 肝功能損害 + -感染副作用 + +對(duì)Angiogenesis 的影響 - +對(duì)VCAM,ICAM的影響 - +對(duì)血管炎的抑制作用 - + 第二十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月咪唑立賓(mizoribine)是另一種嘌呤合成抑制劑，作用機(jī)制與MMF相似，但強(qiáng)度比MMF弱。活性成分5磷酸咪唑立賓，抑制肌苷酸脫氫酶和鳥苷酸脫氫酶的活性，抑制DNA和RNA的合成，且選擇性抑制淋巴細(xì)胞合成。第三十張，PPT共六十三

14、頁，創(chuàng)作于2022年6月咪唑立賓臨床應(yīng)用腎移植：MMF出現(xiàn)不良反應(yīng)如骨髓抑制后的替代藥物狼瘡性腎炎的維持治療類風(fēng)關(guān)腎損害、IgA腎?。函熜Р豢隙ǖ谌粡?，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月來氟米特（LEF）商品名愛若華, 是美國(guó) FDA于1998年批準(zhǔn)的第一個(gè)能控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞的病情改善藥。 是一種嘧啶合成的抑制劑, 通過活性代謝產(chǎn)物A771726抑制二氫乳清酸脫氫酶從而發(fā)揮作用。 抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-B的激活 調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能 抗病毒作用：抑制巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒-1、多瘤病毒、HIV 病毒的增殖第三十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月LEF臨床應(yīng)用腎

15、移植后多瘤病毒感染相關(guān)移植腎腎病風(fēng)濕性疾?。侯愶L(fēng)關(guān)、類風(fēng)關(guān)合并腎臟損害療效 確切IgA腎病、狼瘡性腎炎：適應(yīng)證需進(jìn)一步驗(yàn)證第三十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月LEF用法對(duì)于LEF治療狼瘡性腎炎的具體劑量把握,國(guó)外學(xué)者多用100 mg/d, 3 d之后改20 mg/d維持。國(guó)人的適宜劑量相對(duì)低, 為1 mg/kg(不超過60m g) , 3-5 d之后改20 mg/d維持半年左右, 緩解期用1020 mg/d維持。第三十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月LEF不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng)主要為血細(xì)胞減少, 一過性肝損傷; 皮疹和高血壓不多見; 感染以帶狀皰疹多見, 肺部感染發(fā)生

16、較少。停藥后可自行緩解。第三十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢霉素普樂可復(fù)第三十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)孢素A（CsA） 商品名：新山地明、賽斯平、田可劑量：成人 5 mg/(kgd) ，分二次服用 小兒 46 mg/(kgd) 晨起空腹及睡前以果汁等非酒精飲料沖服維持血藥濃度谷值于 100200 ng/ml服用23個(gè)月后每月減量 25，以最小有效劑量(通常 2 mg/(kgd) )維持，共服藥半年以上不可突然停用，否則病情易反跳第三十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CsA不良反

17、應(yīng)腎毒性：急性腎毒性與其收縮血管作用有關(guān)，呈劑量依賴性，多為可逆性損害長(zhǎng)期應(yīng)用可致局灶性腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，多為不可逆性損害高血壓： 約10的患者，GC抵抗型的發(fā)生率高于GC依賴型病毒感染：巨細(xì)胞病毒感染其他： 肝毒性、多毛、震顫、牙齦增生和 高鉀血癥，均為可逆性第三十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月普樂可復(fù)，F(xiàn)K506（Tacrolimus）從TsuaKubaexmsis鏈霉菌發(fā)酵液中提取出的大環(huán)內(nèi)酯類化合物;FK506對(duì)細(xì)胞的免疫抑制活性比CsA強(qiáng)100倍，而腎毒性相對(duì)較小; 作用方式類似于環(huán)孢，但是與胞漿內(nèi)的FKBP12（也是Immunophilin ）相結(jié)合，從而與Ca

18、lcineurin發(fā)生反應(yīng)，抑制IL2和IL-10的表達(dá)。 第四十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月FK506他克莫司口服生物利用率為20%25%, 空腹服用可獲得較高的吸收率, 因此需要空腹服用;他克莫司有效藥物質(zhì)量濃度為20g/L以下, 但個(gè)體差異較大, 治療應(yīng)個(gè)體化;他克莫司可快速通過胎盤屏障和進(jìn)入乳汁中, 因此妊娠和哺乳婦女不宜應(yīng)用。第四十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月FK506臨床應(yīng)用腎移植領(lǐng)域狼瘡性腎炎：特別是型與MMF聯(lián)用誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎+、+取得了更好的效果。第四十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月狼瘡性腎炎多靶點(diǎn)免疫治療第四十三張，PPT共六

19、十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled TrialMin Chen, MD, PhD, Hang Li, MD, Xia-Yu Li, MD, Fu-Ming Lu, MD, Zhao-Hui Ni, MDAm J Med Sci 2010

20、;339(3)FIGURE 3. Evolution of proteinuria in both groups. 第四十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月FK506不良反應(yīng)不良反應(yīng)與劑量有關(guān)腎毒性高血壓、高尿酸血癥、高血糖高鉀血癥震顫胃腸道反應(yīng) 第四十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CsA與 FK的異同 CsA FK IL2抑制作用 防止器官移植急排 對(duì)CD4的作用 對(duì)CD8的作用 對(duì)IL10的作用 - 副作用: 多毛、齒齦增生 - 高血壓、高脂血癥 - 腎毒性 高血糖 - 神經(jīng)系統(tǒng) - 對(duì)TGF-1的作用 提高TGF-1 - 抑制TGF-1受體 - 第四十八張，PPT

21、共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月雷帕霉素(西羅莫司，sirolimus) 抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR) , 抑制淋巴細(xì)胞 對(duì)IL-2和其他生長(zhǎng)因子的反應(yīng), 從而阻斷了T 細(xì)胞的克隆擴(kuò)增, 進(jìn)而抑制了這些炎癥細(xì)胞引 起的腎臟損傷; 抑制(S6K, CDK, 4EBP)蛋白激酶的磷酸化， 抑制腫瘤；干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的刺 激，阻滯血管再生，延緩腫瘤的生長(zhǎng)；第四十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月雷帕霉素作用機(jī)制環(huán)孢素A他克莫司雷帕霉素第五十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月最初為1mg/ml的口服溶液制劑，可與水和果汁同服，目前有膠囊。首劑一般6mg/d，第二天

22、減為2mg/d，以后通過藥物谷濃度調(diào)整劑量，目前靶目標(biāo)濃度為10-20ng/ ml。與FK506合用，血藥濃度為6-12ng/ml，與CSA合用血藥濃度為6-12ng/ml。主要肝臟代謝，很少腎臟排泄，腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量，但肝功能受損時(shí)，減少1/3劑量半衰期長(zhǎng)，無需每天測(cè)定其濃度，首次測(cè)定可在服藥后四天，第一個(gè)月內(nèi)每周測(cè)定1-2次，第二個(gè)月每周測(cè)定1次，以后每月測(cè)定1次或在有臨床需要時(shí)進(jìn)行測(cè)定。雷帕霉素第五十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月雷帕霉素臨床應(yīng)用目前在腎移植領(lǐng)域逐步推廣腎移植術(shù)前有腫瘤病史可首選在腎臟病治療還沒有較為成熟的方案第五十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于

23、2022年6月蛋白類免疫抑制劑藥物 誘導(dǎo) 治療急性排斥反應(yīng)OKT3 + +巴利昔單抗 + -達(dá)珠單抗 + -阿侖單抗 + -ATG + +ALG + +腎移植免疫抑制常用的單克隆和多克隆抗體第五十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月利妥昔單抗利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，利妥昔單抗與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。 第五十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月利妥昔單抗臨床應(yīng)用最初用于治療非霍奇金淋巴瘤腎移植腎內(nèi)科領(lǐng)域：膜性腎病、SLE、系統(tǒng)性血管 炎、丙肝相關(guān)性膜增生

24、性腎小 球腎炎第五十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月雷公藤二萜* 抑制淋巴細(xì)胞的增殖(阻斷淋巴細(xì)胞增殖的周期)* 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡* 抑制淋巴細(xì)胞白介素-2的產(chǎn)生及效應(yīng)* 抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)第五十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月雷公藤多甙 治療各種原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病 均有一定的療效常規(guī)劑量 1.0 mg /(kgd) 大劑量 1.52.0 mg/(kgd) 療程為 36 個(gè)月 第五十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月雷公藤多甙治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Meta 分析結(jié)果顯示：雷公藤多甙在降低DN 患者24 小時(shí)尿蛋白、24 小時(shí)尿白蛋白排泄率上優(yōu)于常規(guī)治療； 雷公藤多甙對(duì)糖尿病腎病血肌酐水平、內(nèi)生肌酐清除率的影響與常規(guī)治療沒有差異； 雷公藤多甙對(duì)DN