QA必備驗(yàn)證及確認(rèn)課件

1、確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證部2015.10本節(jié)內(nèi)容提要1驗(yàn)證概述驗(yàn)證的定義：中國(guó)GMP 2010版：證明任何操作規(guī)程（或方法） 、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證對(duì)象要求結(jié)果中國(guó)GMP操作規(guī)程/方法、生產(chǎn)工藝/系統(tǒng)達(dá)到預(yù)期結(jié)果證明FDA/工藝工藝符合標(biāo)準(zhǔn)/質(zhì)量文件證據(jù)EU GMP程序/工藝/設(shè)備/物料/活動(dòng)/系統(tǒng)產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果證明WHO GMP工藝預(yù)期結(jié)果文件證明ASTM E2500生產(chǎn)系統(tǒng)符合預(yù)定用途證實(shí)1驗(yàn)證概述確認(rèn)的定義：中國(guó)GMP 2010版：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。預(yù)期結(jié)果：來自于生產(chǎn)要求，URS，VP（可接受標(biāo)準(zhǔn)），法規(guī).文件證明：有書面的證據(jù)

2、。確認(rèn)對(duì)象要求結(jié)果中國(guó)GMP廠房/設(shè)施/設(shè)備達(dá)到預(yù)期結(jié)果證明EU GMP設(shè)備產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果證明WHO GMP廠房設(shè)施/系統(tǒng)/設(shè)備產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果證明、文件記錄1驗(yàn)證概述確認(rèn)與驗(yàn)證：確認(rèn)針對(duì)的是設(shè)備、廠房、設(shè)施等 “硬件”；驗(yàn)證針對(duì)的是工藝、分析等 “軟件”；確認(rèn)是驗(yàn)證的基礎(chǔ)，確認(rèn)通常是驗(yàn)證的一部分通常用驗(yàn)證來統(tǒng)稱確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)。1驗(yàn)證概述驗(yàn)證的價(jià)值與作用：符合法規(guī)要求，降低患者風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化工藝，保證藥品質(zhì)降低質(zhì)量成本，提高經(jīng)濟(jì)效益通過驗(yàn)證，讓藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的人們有信心；讓藥品監(jiān)督管理部門放心。1驗(yàn)證概述驗(yàn)證范圍GMP企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)

3、或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。（附錄第二條，原則)1驗(yàn)證概述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證范圍和深度：確定GMP相關(guān)性（范圍）：系統(tǒng)影響性評(píng)估（System impact assessment, SIA)直接影響系統(tǒng)GEP基礎(chǔ)上進(jìn)行確認(rèn)（GMP相關(guān)的）間接/無影響系統(tǒng)GEP設(shè)計(jì)、安裝、調(diào)試組件關(guān)鍵性評(píng)估CCA ：確定驗(yàn)證深度。2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（GMP13/14/15）：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)

4、險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：識(shí)別與廠房、系統(tǒng)或設(shè)備設(shè)計(jì)相關(guān)的工藝用戶需求確定支持風(fēng)險(xiǎn)控制策略所必需的廠房、系統(tǒng)或設(shè)備的關(guān)鍵方面。識(shí)別與生產(chǎn)操作相關(guān)的工藝用戶需求確定廠房、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度確定必要的風(fēng)險(xiǎn)控制或規(guī)避策略風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用到驗(yàn)證中（GMP138、EU 15-general）確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定（SIA,CCA)2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目初期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：系統(tǒng)影響性評(píng)估SIA確定驗(yàn)證范圍判斷哪些系統(tǒng)需要驗(yàn)證/確認(rèn)2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)影響性評(píng)估SIA問題18回答是，即為直接影響系統(tǒng),第9個(gè)是為間接影響系統(tǒng)。全部否為無影響系統(tǒng)。2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理

5、項(xiàng)目初期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：部件關(guān)鍵性評(píng)估CCA：確定驗(yàn)證程度針對(duì)直接影響系統(tǒng)部件的運(yùn)行、接觸、數(shù)據(jù)、控制、報(bào)警或故障會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量參數(shù)（功效、特性、安全、純度、質(zhì)量）有直接影響？關(guān)鍵性驗(yàn)證程度關(guān)鍵組件系統(tǒng)的某個(gè)組件會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量參數(shù)有直接影響。關(guān)鍵組件應(yīng)進(jìn)行調(diào)試和確認(rèn)非關(guān)鍵組件系統(tǒng)的某個(gè)組件對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量參數(shù)有間接影響或無影響。非關(guān)鍵組件只需進(jìn)行調(diào)試，無需確認(rèn)2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理部件關(guān)鍵性評(píng)估CCA任何一個(gè)問題回答是，即為關(guān)鍵組件。2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證活動(dòng)：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿于整個(gè)驗(yàn)證活動(dòng)，針對(duì)不同階段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。階段Stage評(píng)估內(nèi)容 Assessment Contents作用Functio

6、n參考依據(jù)ReferenceVMP系統(tǒng)影響評(píng)估SIA（GMP相關(guān)性評(píng)估）識(shí)別系統(tǒng)是否GMP相關(guān)，規(guī)劃驗(yàn)證工作計(jì)劃及確認(rèn)內(nèi)容ISPE GEP Vol. 4DQ系統(tǒng)、設(shè)備功能失敗分析CCA識(shí)別設(shè)備關(guān)鍵組件，確定額外測(cè)試內(nèi)容需求ICH-Q9 ：HACCPFMEAPQ結(jié)合產(chǎn)品工藝，評(píng)估確認(rèn)性能參數(shù)范圍及次數(shù)、方式明確確認(rèn)次數(shù)、參數(shù)的范圍，選取最差條件GMP指南 2驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證活動(dòng)階段Stage評(píng)估內(nèi)容 Assessment Contents作用Function參考依據(jù)ReferenceDMP/PV結(jié)合研發(fā)階段及放大經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行工藝分析、批量工藝設(shè)計(jì)，找出工藝關(guān)鍵參數(shù)及關(guān)鍵步驟識(shí)別CQ

7、A、CPP，確認(rèn)是前驗(yàn)證還是同步驗(yàn)證、次數(shù)、取樣策略，針對(duì)關(guān)鍵操作進(jìn)行驗(yàn)證GMP指南CV評(píng)估清洗殘留檢測(cè)目標(biāo)物、限度，結(jié)合設(shè)備構(gòu)造評(píng)估難清潔點(diǎn)、評(píng)估清潔工藝關(guān)鍵參數(shù)識(shí)別取樣檢測(cè)目標(biāo)物及殘留限度值、取樣點(diǎn)、清潔關(guān)鍵參數(shù)GMP指南風(fēng)險(xiǎn)管理流程（略）方法（略）3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證重大變化 確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程 驗(yàn)證總計(jì)劃是必須的 認(rèn)可第三方提供驗(yàn)證服務(wù) 明確用戶需求、設(shè)計(jì)確認(rèn) 提出關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù) 提出持續(xù)工藝確認(rèn) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、工藝評(píng)價(jià) 明確運(yùn)輸確認(rèn)3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證與歐盟GMP附錄15確認(rèn)和驗(yàn)證（草案）相比 沒有FAT,SAT 沒有validation o

8、f packaging（包裝驗(yàn)證） 沒有validation of utilities（公用工程驗(yàn)證） 沒有validation of test methods（方法學(xué)驗(yàn)證） 沒有continuous process verification（基于PAT的連續(xù)工藝確認(rèn)）沒有，不等于不用做新修訂藥品GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證（簡(jiǎn)稱新修訂確認(rèn)與驗(yàn)證附錄）于5月26日發(fā)布，并將于2015年12月1日正式生效實(shí)施。在新修訂確認(rèn)與驗(yàn)證附錄中，頻頻出現(xiàn)的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”、“生命周期”、“持續(xù)監(jiān)控”等熱點(diǎn)詞匯，均響應(yīng)了國(guó)際GMP相關(guān)法規(guī)指南的最新理念及要求。3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第一章 范圍“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程

9、中”的所有確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)。ICHQ10 制藥質(zhì)量體系模型圖來說，GMP的范圍涵蓋了技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品退市三個(gè)階段。第二章 原則 “確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確認(rèn)”的說法，“確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程”的要求。第三章 驗(yàn)證總計(jì)劃 驗(yàn)證總計(jì)劃是必須的，明確內(nèi)容。第四章 文件 “供應(yīng)商或第三方提供驗(yàn)證服務(wù)的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)其提供的確認(rèn)與驗(yàn)證的方案、數(shù)據(jù)或報(bào)告的適用性和符合性進(jìn)行審核、批準(zhǔn)”。第五章 確認(rèn) 提到應(yīng)當(dāng)提供滿足URS的“新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備”。DQ/IQ/OQ/PQ細(xì)化，可操作性。第六章 工藝驗(yàn)證 具體要求，持續(xù)工藝確認(rèn)、同步驗(yàn)證第七章 運(yùn)輸確認(rèn)

10、運(yùn)輸確認(rèn)是新的要求。第八章 清潔驗(yàn)證 具體要求，借鑒EU的基于毒理進(jìn)行限度計(jì)算、評(píng)估第九章 再確認(rèn)和再驗(yàn)證第十章 術(shù)語 11個(gè)術(shù)語進(jìn)行了說明3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第二條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確認(rèn)。確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。解讀：1. 需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但沒有詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南?？梢詤⒖糏CH Q9, 且不拘于形式，但需注意效用，不能弄一堆意義不大的廢紙。廠房設(shè)施設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式與工藝驗(yàn)證可不同。2. 產(chǎn)品生命周期： 按照ICH的定義，包括了藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和

11、產(chǎn)品停產(chǎn)各階段。3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第七條 供應(yīng)商或第三方提供驗(yàn)證服務(wù)的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)其提供的確認(rèn)與驗(yàn)證的方案、數(shù)據(jù)或報(bào)告的適用性和符合性進(jìn)行審核、批準(zhǔn)。第十條 當(dāng)確認(rèn)或驗(yàn)證分階段進(jìn)行時(shí)，只有當(dāng)上一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)符合預(yù)定目標(biāo)且經(jīng)書面批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行下一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)。上一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)中某項(xiàng)預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)不能滿足或偏差處理未完成，經(jīng)評(píng)估對(duì)下一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)無重大影響，企業(yè)可對(duì)上一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行有條件的批準(zhǔn)。解讀：1.認(rèn)可第三方提供驗(yàn)證服務(wù)，應(yīng)經(jīng)過企業(yè)審核、批準(zhǔn)（內(nèi)容、數(shù)據(jù)、適用性）。2.分階段如何理解？ IQ/OQ/PQ做為一個(gè)階段還是不同的階段？應(yīng)根據(jù)工藝

12、和設(shè)備復(fù)雜情況而定。3.確認(rèn)和驗(yàn)證的活動(dòng)，是嚴(yán)格受到控制的，不是隨意而為。（邏輯關(guān)系，評(píng)估結(jié)論）3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第十一條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)新的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。 第十二條 設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明設(shè)計(jì)符合用戶需求，并有相應(yīng)的文件。第十六條 運(yùn)行確認(rèn)完成后，應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對(duì)相關(guān)人員培訓(xùn)解讀：1. 是否意味著所有設(shè)備都應(yīng)該有用戶需求和設(shè)計(jì)確認(rèn)？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而定。2. 設(shè)計(jì)確認(rèn)的方式，可多樣化，但原則是檢查設(shè)計(jì)符合用戶需求，而不是設(shè)計(jì)本身的合理性，如空調(diào)的冷熱負(fù)荷設(shè)計(jì)。3. 操作SOP，由OQ而得

13、。不過，建議在OQ之前有草案。3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第十九條 工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。解讀：1. 工藝驗(yàn)證包括：首次驗(yàn)證、變更后驗(yàn)證、再驗(yàn)證、持續(xù)工藝確認(rèn)。后續(xù)還提到同步驗(yàn)證。2. 已經(jīng)沒有回顧性驗(yàn)證的說法。持續(xù)工藝確認(rèn)，更有利于產(chǎn)品工藝和質(zhì)量始終受控。持續(xù)工藝確認(rèn)，相當(dāng)于歐盟GMP的“ongoing processverification”或”continued process verifi

14、cation”。3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第二十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。第二十一條 首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格及使用的生產(chǎn)線。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果采用簡(jiǎn)略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次。第二十二條 工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。解讀：1. 對(duì)不少企業(yè)是個(gè)挑戰(zhàn)。與歐盟、美國(guó)、ICH的要求一致。但如何“書面文件確認(rèn)”，沒有詳細(xì)指引。是通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還是QbD的實(shí)驗(yàn)而得？（工藝研發(fā)設(shè)計(jì)階段

15、數(shù)據(jù)）2.首次工藝驗(yàn)證： 產(chǎn)品所有規(guī)格；后續(xù)工藝驗(yàn)證：評(píng)估；批量3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第二十四條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。 企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證。對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。（如未按照第二十四條要求進(jìn)行預(yù)先的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）解讀：1. 依照最新歐美對(duì)工藝驗(yàn)證的要求，不限制批次，但要符合工藝和產(chǎn)品要求2. 中試和擴(kuò)大化生產(chǎn)為工藝驗(yàn)證提供了參考數(shù)據(jù)。3. 強(qiáng)調(diào)持續(xù)工藝確認(rèn)（信息和數(shù)據(jù)）3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第二十七條 在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商

16、業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第二十八條 在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)于工藝的理解和工藝性能控制水平的變化應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。第三十一條 在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。解讀：1. 持續(xù)工藝確認(rèn)的趨勢(shì)分析，應(yīng)保證及時(shí)性2. 范圍和頻率，可通過評(píng)估進(jìn)行調(diào)整3. 同步驗(yàn)證，僅限極個(gè)別情況，需要特別說明和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第三十四條 對(duì)運(yùn)輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的批準(zhǔn)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定或企業(yè)（

17、或供應(yīng)商）的要求。第三十五條 運(yùn)輸確認(rèn)應(yīng)當(dāng)對(duì)運(yùn)輸涉及的影響因素進(jìn)行挑戰(zhàn)性測(cè)試，且應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定運(yùn)輸途徑，包括運(yùn)輸方式和路徑。長(zhǎng)途運(yùn)輸還應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的因素。第三十六條 除溫度外還應(yīng)當(dāng)考慮和評(píng)估運(yùn)輸過程中的其他相關(guān)因素對(duì)產(chǎn)品的影響，如濕度、震動(dòng)、操作、運(yùn)輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲(chǔ)存、產(chǎn)品對(duì)環(huán)境因素的敏感性等。第三十七條 在產(chǎn)品運(yùn)輸過程中可能會(huì)遇到各種不可預(yù)計(jì)的情況，運(yùn)輸確認(rèn)應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵環(huán)境條件進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控。解讀：1. 明確了運(yùn)輸確認(rèn)，第35、36、37條，指出了具體要求2. 運(yùn)輸確認(rèn)是新的要求。企業(yè)應(yīng)該考慮是否存在需要進(jìn)行運(yùn)輸確認(rèn)的產(chǎn)品。藥品的運(yùn)輸方法應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)根據(jù)業(yè)務(wù)需求，包括產(chǎn)品

18、穩(wěn)定性、藥政法規(guī)以及存儲(chǔ)要求來制定。其他可能影響運(yùn)輸方法的因素還包括質(zhì)量體系、預(yù)防性維護(hù)與校準(zhǔn)需求，以及可能提供另外的保護(hù)性包裝等。3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證第三十八條 為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。第三十九條 在清潔驗(yàn)證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。第四十條 清潔驗(yàn)證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三次。清潔驗(yàn)證計(jì)劃完成需要一定的時(shí)間，驗(yàn)證過程中每個(gè)批次后的清潔效果需及時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。必要時(shí)，企業(yè)在清潔驗(yàn)

19、證后應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。第四十二條 活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估建立。解讀：明確了清潔驗(yàn)證的范圍和指標(biāo)2. 第39-49條（方法、次數(shù)、持續(xù)確認(rèn)、CIP/COP人員因素、最差條件，SOP，MAR標(biāo)準(zhǔn)、不能驗(yàn)證的，應(yīng)使用專用設(shè)備），活性成分限度的計(jì)算在新修訂確認(rèn)與驗(yàn)證附錄中借鑒了歐盟的有關(guān)要求，引入了考慮活性成分毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文件資料對(duì)限度進(jìn)行評(píng)估、計(jì)算的考慮。毒理方法的應(yīng)用可以參考其他的法規(guī)和指南，比如歐盟在2014年11月發(fā)布的在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)建立健康暴露限度指南。 3新版GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證再確認(rèn)和再驗(yàn)證第五十條 對(duì)設(shè)

20、施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 定期評(píng)估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。第五十一條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn) 證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果。第五十二條 應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗(yàn)證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護(hù)和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時(shí)，進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。第五十三條 當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗(yàn)證的要求。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。解讀：1. 再確認(rèn)和再驗(yàn)證，持續(xù)工藝確認(rèn)，如何對(duì)待（驗(yàn)證狀態(tài)監(jiān)督）2. 驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化：回顧審核（周期性再確認(rèn)或再驗(yàn)證。)

21、4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP中國(guó)GMP新版附錄第三條 所有的確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)事先計(jì)劃。確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃或同類文件中詳細(xì)說明。第五條 對(duì)于大型和復(fù)雜的項(xiàng)目，可制訂單獨(dú)的項(xiàng)目驗(yàn)證總計(jì)劃。解讀：VMP是必要的，是公司驗(yàn)證體系的綱領(lǐng)性文件，它要對(duì)整個(gè)驗(yàn)證程序、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容和計(jì)劃進(jìn)行全面安排。如果是大型項(xiàng)目，如建造多個(gè)新廠房等，最好的辦法是為每個(gè)新廠房單獨(dú)編寫一份驗(yàn)證總計(jì)劃。因?yàn)橐粋€(gè)大型項(xiàng)目包含若干建筑，由于工程進(jìn)度、廠房功能不同，只編制一份驗(yàn)證總計(jì)劃不能清晰描述出所有驗(yàn)證活動(dòng)，可能會(huì)導(dǎo)致驗(yàn)證活動(dòng)缺乏針對(duì)性和指導(dǎo)性。對(duì)于小型項(xiàng)目，可以編制一份驗(yàn)證總計(jì)劃，將所有驗(yàn)證活動(dòng)整合在一起。4驗(yàn)證總

22、計(jì)劃VMP目的總結(jié)觀點(diǎn)和方法計(jì)劃時(shí)間安排計(jì)劃相關(guān)責(zé)任讓管理層知道驗(yàn)證項(xiàng)目的時(shí)間、人員、資金讓驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)知道任務(wù)、職責(zé)讓審計(jì)人員知道公司的驗(yàn)證方法和活動(dòng)4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP收集足夠的信息：項(xiàng)目規(guī)范。關(guān)鍵項(xiàng)目人員和職責(zé) （驗(yàn)證的組織結(jié)構(gòu)和職責(zé)） 。詳細(xì)的設(shè)備清單。設(shè)備及公用工程描述。生產(chǎn)工藝的描述生產(chǎn)區(qū)域描述。廠房設(shè)施布局圖。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的分析儀器清單。分析方法相關(guān)內(nèi)容： 檢驗(yàn)方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法清單。系統(tǒng)影響性評(píng)估結(jié)果。設(shè)備和關(guān)鍵公用工程設(shè)計(jì)規(guī)范。環(huán)境消毒的相關(guān)信息。支持性文件。4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP計(jì)劃的類型/層次（附錄5、Annex 15-1.6）對(duì)于大型和復(fù)雜的項(xiàng)目，可制訂單獨(dú)的項(xiàng)目驗(yàn)證總計(jì)劃。

23、項(xiàng)目設(shè)施/建筑4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP計(jì)劃的類型/層次：分析方法/清潔/工藝/計(jì)算機(jī)系統(tǒng)4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP計(jì)劃的內(nèi)容：GMP新版附錄第四條 驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)當(dāng)至少包含以下信息：(一)確認(rèn)與驗(yàn)證的基本原則;(二)確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)的組織機(jī)構(gòu)及職責(zé);(三)待確認(rèn)或驗(yàn)證項(xiàng)目的概述;(四)確認(rèn)或驗(yàn)證方案、報(bào)告的基本要求;(五)總體計(jì)劃和日程安排;(六)在確認(rèn)與驗(yàn)證中偏差處理和變更控制的管理;(七)保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認(rèn)和再驗(yàn)證;(八)所引用的文件、文獻(xiàn)。4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP驗(yàn)證策略：4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP驗(yàn)證策略：系統(tǒng)影響級(jí)別System effect level部件關(guān)鍵性ComponentsCriti

24、calURSDQFATSAT驗(yàn)收Acceptance調(diào)試/試車CommissioningIQOQPQ直接影響Direct effect關(guān)鍵Critical*非關(guān)鍵Non-critical間接影響Indirect effect關(guān)鍵Critical非關(guān)鍵Non-critical無影響Non- effect/*:根據(jù)系統(tǒng)/設(shè)備結(jié)構(gòu)特點(diǎn)評(píng)估確定，商業(yè)化成型設(shè)備及精密儀器可不做。驗(yàn)收、調(diào)試/試車為工程管理范圍，遵守GEP，其記錄作為工程檔案保存。當(dāng)調(diào)試/試車方案計(jì)劃替代后續(xù)的IQOQ內(nèi)容時(shí)，需要經(jīng)QA批準(zhǔn)，結(jié)論作為IQOQ結(jié)論。4驗(yàn)證總計(jì)劃VMP計(jì)劃/時(shí)間表：邏輯/前提 VP-URS-FS/DS-DQ-

25、FAT/SAT-IQ/OQ/PQ-VR5生命周期-起點(diǎn)URS用戶需求說明URS：附錄11新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備預(yù)定用途、環(huán)境GMP/法規(guī)要求預(yù)期具體設(shè)計(jì)依據(jù)驗(yàn)證源頭與歸屬。 5生命周期-設(shè)計(jì)功能說明FS：如何滿足URS操作模式過程狀態(tài)報(bào)警密碼權(quán)限系統(tǒng)數(shù)據(jù)其他控制功能5生命周期-設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)說明DS：如何實(shí)現(xiàn)FS以滿足URSP&ID工藝流程圖硬件/軟件說明環(huán)境、電氣要求輸入輸出系統(tǒng)數(shù)據(jù)功能原理可合并成FDS5生命周期-設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ： GMP140，附錄12，EU 15-3.3企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和GMP要求制定URS，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明設(shè)計(jì)符合用戶

26、需求，并有相應(yīng)的文件。設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）是供應(yīng)商設(shè)計(jì)文件和用戶需求說明的對(duì)比。(新版附錄）5生命周期-設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ：圖紙、文件有效規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，審查：選型、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)適用性生產(chǎn)工藝、校準(zhǔn)、維護(hù)保養(yǎng)、清潔等要求表格對(duì)比記錄URSFDS5生命周期-設(shè)計(jì)需求追溯性矩陣RTM：需求（測(cè)試、審查）標(biāo)準(zhǔn)成果（驗(yàn)證、文件）早期識(shí)別并糾正系統(tǒng)缺陷5生命周期-調(diào)試/試車工廠驗(yàn)收測(cè)試FAT：EU 15-3.4/3.5/3.6供應(yīng)商設(shè)備制造地客戶見證保證按照要求完成組裝調(diào)試可能包含IQ/OQ內(nèi)容，可不再重復(fù)測(cè)試5生命周期-調(diào)試/試車現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試SAT： EU 15-3.7供應(yīng)商提供方案使用方審批執(zhí)行使用場(chǎng)

27、所靜態(tài)/動(dòng)態(tài)測(cè)試保證按照要求完成組裝調(diào)試可能包含IQ/OQ內(nèi)容，可不再重復(fù)測(cè)試5生命周期-調(diào)試/試車試車： ISPE 第五卷試車：針對(duì)廠房，系統(tǒng)和設(shè)備，從起始至移交給最終用戶的一份經(jīng)過良好計(jì)劃的、文件化的和成功工程管理方法，以達(dá)到預(yù)期的設(shè)計(jì)要求和使用期望。主要包括：物理完結(jié)（物理完結(jié)是一個(gè)里程碑，此時(shí)，體系已經(jīng)安裝或部分安裝，并且相關(guān)支持文件以完成）和檢查調(diào)制完成以備工作法規(guī)和調(diào)整測(cè)試和性能測(cè)試上述活動(dòng)的計(jì)劃和準(zhǔn)備試車為工程管理GEP范圍（直接、間接系統(tǒng)均需要）可能包含IQ/OQ內(nèi)容，可不再重復(fù)測(cè)試，結(jié)論作為IQOQ結(jié)論。5生命周期-IQ安裝確認(rèn)：新版GMP附錄安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)（IQ）針對(duì)“新

28、的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備”，在實(shí)施過程中需要同時(shí)根據(jù)用戶需求和設(shè)計(jì)確認(rèn)中的技術(shù)要求對(duì)相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。（新版附錄）根據(jù)用戶需求和設(shè)計(jì)確認(rèn)中的技術(shù)要求，對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)收并記錄。至少包括以下方面：（一）根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（二）收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指南、維護(hù)保養(yǎng)手冊(cè)；（三）相應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進(jìn)行必要的校準(zhǔn)。EU 15-3.9. Verification of the materials of construction.核對(duì)部件材質(zhì)。 4生命周期-OQ運(yùn)行確認(rèn)：GMP140、附錄15/16，EU 15-3.11

29、/3.12文件記錄證明廠房、設(shè)施、設(shè)備運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)至少包括以下方面：（一）根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)制定運(yùn)行測(cè)試項(xiàng)目。（知識(shí)/標(biāo)準(zhǔn)）（二）試驗(yàn)/測(cè)試應(yīng)在一種或一組運(yùn)行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運(yùn)行的上下限，必要時(shí)選擇“最差條件”。（上下限）4生命周期-OQ運(yùn)行確認(rèn)OQ完成后：應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)的操作規(guī)程對(duì)相關(guān)人員培訓(xùn)。操作SOP，由OQ而得。不過，建議在OQ之前有草案。4生命周期-PQ性能確認(rèn)PQ：GMP140、附錄17/18、EU 15-3.13 /3.14文件記錄證明廠房、設(shè)施、設(shè)備，在正常操作方法和工藝條件下，能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)。第十七條 安裝和運(yùn)行確認(rèn)完成并符合

30、要求后，方可進(jìn)行性能確認(rèn)。在某些情況下，性能確認(rèn)可與運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行。第十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識(shí)制定性能確認(rèn)方案，使用生產(chǎn)物料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進(jìn)行試驗(yàn)/測(cè)試;應(yīng)當(dāng)評(píng)估測(cè)試過程中所需的取樣頻率。4生命周期-PQ性能確認(rèn)PQ：預(yù)定程序參數(shù)范圍內(nèi)（關(guān)鍵）負(fù)載運(yùn)行、合理挑戰(zhàn)有效穩(wěn)定、可靠重復(fù)/重現(xiàn)質(zhì)量均一4生命周期-狀態(tài)維護(hù)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)（GMP81/139/142/144、附錄50/51、EU15-4.1/4.2）：確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評(píng)估EU應(yīng)對(duì)該時(shí)間周期進(jìn)行論證，并確定評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估小變化的可能性經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。4生命周期-狀態(tài)維護(hù)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)（GMP