病理生理學(xué)第八版配套課件細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

1、1病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)病理生理學(xué)（Pathophysiology） 第十章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常(ychng)與疾病 （Abnormal cell signal transduction and disease） 2 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)3第一節(jié) 概述(i sh) 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)概 念cell signal transduction：細(xì)胞通過(guò)位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能(gngnng)的過(guò)程。 4 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)組 成上游成分

2、（受體識(shí)別）：受體或能接受信號(hào)的其他成分 中游成分（信號(hào)傳遞）：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 下游(xiyu)成分（細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)）：通路作用的終端效應(yīng)器5 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)基本(jbn)過(guò)程（一）信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細(xì)胞信號(hào)（1）按信號(hào)的性質(zhì)分1）物理信號(hào)：光、電、機(jī)械、環(huán)境應(yīng)激2）化學(xué)信號(hào)：A 體液(ty)因子 B 氣味因子C 細(xì)胞的代謝產(chǎn)物 D 進(jìn)入體內(nèi)的藥物、毒物6 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)基本(jbn)過(guò)程（一）信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細(xì)胞信號(hào)（2）按信號(hào)引起的細(xì)胞生物效應(yīng)分1）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖(zngzh)的信號(hào)2）促進(jìn)細(xì)胞分化的信號(hào)3）促進(jìn)細(xì)胞凋亡的信號(hào)4）

3、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、功能的信號(hào)5）誘發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的信號(hào)7 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)基本(jbn)過(guò)程（一）信號(hào)(xnho)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)2.細(xì)胞受體（1）膜受體 占大多數(shù)（2）漿受體（3）核受體8 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)膜受體包括(boku)G蛋白偶聯(lián)受體家族(jiz)（GPCR）酪氨酸蛋白激酶型受體或受體酪氨酸激酶家族（RTK）細(xì)胞因子受體超家族絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體家族（PSTK）死亡受體家族離子通道型受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體黏附分子 9 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)細(xì)胞(xbo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程是由細(xì)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象(u xin)、活性或功能變化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，信

4、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通常具有活性和非活性形式，控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式有： 通過(guò)配體調(diào)節(jié) 通過(guò)G蛋白調(diào)節(jié) 通過(guò)可逆磷酸化調(diào)節(jié)10 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）信號(hào)(xnho)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)靶蛋白調(diào)節(jié)的最重要的方式(fngsh)是 可逆性的磷酸化調(diào)節(jié) 1.經(jīng)可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白活性 2.經(jīng)調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng)11 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）信號(hào)(xnho)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成員等）或磷酸酶能通過(guò)對(duì)各種效應(yīng)蛋白（如代謝酶、離子通道、離子泵、運(yùn)輸?shù)鞍?、骨架蛋白等）進(jìn)行可逆的磷酸化修飾，快速

5、調(diào)節(jié)它們的活性和功能(gngnng)，導(dǎo)致神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝變化等效應(yīng)12 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白(dnbi)的調(diào)節(jié)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的可逆磷酸化修飾調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性：（1）促進(jìn)原存在于胞漿的轉(zhuǎn)錄因子（NF-B等）的激活和核轉(zhuǎn)位（2）增強(qiáng)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（AP-1等）與DNA的結(jié)合能力（3）提高轉(zhuǎn)錄因子（CREB等）的轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞(xbo)的增殖、分化和凋亡等13 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)受體與配體的分離受體的下調(diào)(xi dio)（受體數(shù)量）：膜受體的內(nèi)化降解受體的減敏（受體親和性）：

6、膜受體的脫磷酸化（蛋白磷酸酶作用）G蛋白的失活：GTP酶的水解14 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)（三）信號(hào)的終止共八十九頁(yè)G蛋白(dnbi)偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白的概述 概念：指可與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族分類(lèi)：由、和亞單位(dnwi)組成的異三聚體 小分子G蛋白（只具有G蛋白亞基的功能） 15 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)結(jié) 構(gòu)G蛋白(dnbi)偶聯(lián)受體（G protein coupling receptors，GPCR）系7次跨膜受體。16 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)G蛋白(dnbi)的活性調(diào)控G蛋白通過(guò)與GTP結(jié)合（激活態(tài)）和G

7、DP結(jié)合（失活態(tài)）狀態(tài)的轉(zhuǎn)換(zhunhun)導(dǎo)致信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)或終止。 17 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)G蛋白分子開(kāi)關(guān)共八十九頁(yè)當(dāng)G蛋白偶聯(lián)受體被配體激活后，G上的GDP為GTP所取代，這是G蛋白激活的關(guān)鍵步驟。此時(shí)G蛋白解離成GTP-G和G兩部分，它們可分別與效應(yīng)蛋白作用，直接改變(gibin)其功能，如離子通道的開(kāi)閉；或通過(guò)產(chǎn)生第二信使影響細(xì)胞的反應(yīng)。G上的GTP酶水解GTP，終止G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此時(shí)，G與G又結(jié)合成無(wú)活性的三聚體。 18 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)G蛋白的活性調(diào)控共八十九頁(yè)19 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)G蛋白(dnbi)的活性調(diào)控 G蛋白循環(huán)

8、示意圖 G蛋白活性調(diào)節(jié)示意圖 共八十九頁(yè)20 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)G蛋白(dnbi)的介導(dǎo)途徑GDPACNEGTP AdRATPcAMPG proteinmembrance共八十九頁(yè)（一）cAMP-蛋白激酶A途徑(tjng)（cAMP-PKA）21 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)cAMP對(duì)PKA的調(diào)節(jié)作用 共八十九頁(yè)（一）cAMP-蛋白激酶A途徑(tjng)（cAMP-PKA）22 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)-受體 GsAC cAMPPKA效應(yīng)靶蛋白磷酸化IRG-受體 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄 AT-II受體 2-受體 Gi ACcAMP PKA效應(yīng)靶蛋白

9、磷酸化 M2-受體 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄共八十九頁(yè)（一）cAMP-蛋白激酶A途徑(tjng)（cAMP-PKA）23 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)cAMP介導(dǎo)的PKA通路活化（抑制）作用 共八十九頁(yè)（一）cAMP-蛋白激酶A途徑(tjng)（cAMP-PKA）24 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）IP3-鈣調(diào)蛋白激酶途徑(tjng)（IP3-CaMPK）25 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué) AT-受體 PIP2 1-受體 GqaPLC ET-受體 IP3 肌漿網(wǎng)膜Ca2+通道 SM釋放Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合鈣調(diào)蛋白激酶(CaMPK) 效應(yīng)靶蛋白磷酸化

10、 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄共八十九頁(yè)（三）DG-蛋白激酶C途徑(tjng)（DG-PKC） 26 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué) AT-受體 PIP2 1-受體 GqaPLC ET-受體 DG 細(xì)胞膜Ca2+通道 Ca2+內(nèi)流蛋白激酶C（PKC）效應(yīng)靶蛋白磷酸化 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄共八十九頁(yè)酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK）是一類(lèi)能催化蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。共同結(jié)構(gòu)特征是羧基端有典型的TPK結(jié)構(gòu)(jigu)和自身磷酸化位點(diǎn)。該酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化，通過(guò)蛋白質(zhì)磷酸化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)傳遞信息，導(dǎo)致生物效應(yīng)。TPK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分受體

11、途徑和非受體途經(jīng)兩大類(lèi)。 27 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑共八十九頁(yè)（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑(tjng)經(jīng)Ras蛋白激活絲裂原活化(huhu)蛋白激酶途徑（Ras-MAPK途徑）經(jīng)PLC激活蛋白激酶C途徑（PLC-PKC途徑）經(jīng)磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途徑（PI-3K-PKB途徑）28 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑(tjng)RPTK是由50多種受體組成的超家族，其共同的結(jié)構(gòu)特征是單次跨膜受體，胞內(nèi)區(qū)含有(hn yu)TPK。配體以生長(zhǎng)因子為代表，主要有表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血小

12、板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）等，與生長(zhǎng)發(fā)育、分化、免疫、腫瘤等有密切關(guān)系。 29 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑(tjng)生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，使受體發(fā)生二聚化后TPK激活，激活后可自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一類(lèi)含有SH2區(qū)的蛋白質(zhì)識(shí)別(shbi)，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)向細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。30 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑(tjng)（Jak-STAT途徑）非受體TPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑指的是：膜受體本身無(wú)TPK活性，但膜受體的胞內(nèi)區(qū)有與胞內(nèi)TPK結(jié)合的位點(diǎn)。配體以細(xì)胞因子為代表，包括白介

13、素(IL)、干擾素(INF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)及生長(zhǎng)激素(GH)等，主要參與免疫、造血(zo xu)和生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)。 31 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑(tjng)（Jak-STAT途徑）非受體TPK的調(diào)節(jié)機(jī)制(jzh)差異較大，JAK激酶是起重要作用的非受體酪氨酸蛋白激酶之一。JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生長(zhǎng)激素,干擾素為例說(shuō)明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 32 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑(tjng)（Jak-STAT途徑）33 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)GH+R受體二聚化J

14、AKSTAT中酪氨酸磷酸化STAT二聚化并入核與靶基因DNA上游的相應(yīng)序列結(jié)合靶基因轉(zhuǎn)錄 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）signal transducer and activator of transcription共八十九頁(yè)（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑(tjng)（Jak-STAT途徑）34 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)生長(zhǎng)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 共八十九頁(yè)（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑(tjng)（Jak-STAT途徑）35 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué) IFN receptor（細(xì)胞膜） Jak STAT（細(xì)胞質(zhì)） 與DNA啟動(dòng)子活化序列結(jié)合（細(xì)胞核） 靶基因表達(dá)

15、共八十九頁(yè)36 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)絲/蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(tjng)TGF Ser/ThrPKR Ser/ThrPKR (PSTK) (PSTK) Smad protein 靶基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核共八十九頁(yè)37 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)絲/蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(tjng)共八十九頁(yè)配體與死亡受體結(jié)合，介導(dǎo)其形成三聚體，通過(guò)多種接頭蛋白啟動(dòng)：1.激活凋亡蛋白酶（caspase）引發(fā)細(xì)胞凋亡通路2.激活核轉(zhuǎn)錄因子(ynz)KB 啟動(dòng)抑制細(xì)胞凋亡通路38 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 共八十九頁(yè)3

16、9 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)死亡(swng)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 激活caspases家族蛋白酶(凋亡 酶),引發(fā)細(xì)胞凋亡通路 激活核轉(zhuǎn)錄因子KB(NF-KB),啟動(dòng)使細(xì)胞免于凋亡的通路membranceTRADDFADDDEDRIPTRAF2TNF共八十九頁(yè)40 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(tjng)1.胞膜GC受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ANP GTP 離子通道 排鈉、利尿 BNP cGMP PKG PDEGC 血管舒張細(xì)胞膜共八十九頁(yè)41 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(tjng)2.胞質(zhì)sGC受

17、體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 GTP AchR NOSNOsGC sGC COHO RLPS cGMP L-Arg PKG Heme 內(nèi)皮依賴(lài)性調(diào)節(jié)血管緊張性非內(nèi)皮依賴(lài)性 VECVSMCMC共八十九頁(yè)42 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)簡(jiǎn)言之 GTP 胞漿可溶性 膜顆粒(kl)性 NO -GC - - GC - R+細(xì)胞因子 cGMPPKG 靶蛋白磷酸化共八十九頁(yè)43 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)黏附(ninf)分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖共八十九頁(yè)概念：細(xì)胞內(nèi)受體（胞漿內(nèi)），本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在胞漿內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄。類(lèi)型(lixng)：

18、類(lèi)固醇激素受體家族：糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素受體等。 44 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)漿受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑共八十九頁(yè)45 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)作用(zuyng)機(jī)制共八十九頁(yè)46 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)作用(zuyng)機(jī)制 R-HSP + 配體R-配體 + HSP 受體二聚體入核與HRE結(jié)合 靶基因轉(zhuǎn)錄糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 性激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共八十九頁(yè)概念：細(xì)胞內(nèi)受體（胞核內(nèi)），本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子(ynz)，在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄。類(lèi)型：甲狀腺素受體家族：甲狀腺素、維生素D和維A酸受體等。 47 人民衛(wèi)生出版

19、社 病理(bngl)生理學(xué)核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑共八十九頁(yè)48 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)結(jié) 構(gòu)共八十九頁(yè)49 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)作用(zuyng)機(jī)制共八十九頁(yè)近年來(lái)研究表明(biomng)，不同信息分子、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間還存在交叉對(duì)話（相互調(diào)節(jié)），從而構(gòu)成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。50 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 配體入核 + R-DNA R-配體 + DNA 與HRE結(jié)合 靶基因轉(zhuǎn)錄共八十九頁(yè)51第三節(jié) 細(xì)胞(xbo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)疾病時(shí)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕?shj

20、)受體、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)受體異常與疾病受體病（受體異常癥）52 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病共八十九頁(yè)概念：因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)(xioyng)所引起的疾病。表現(xiàn)上調(diào)-受體數(shù)量增多下調(diào)-受體數(shù)量減少增敏-靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)或過(guò)度減敏-靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失 53 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病共八十九頁(yè)（一）遺傳性受體病概念：由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常(ychng)而引起的疾病54 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)

21、共八十九頁(yè)家族性高膽固醇血癥（FH）LDL受體合成障礙LDL受體轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)障礙LDL受體與配體結(jié)合障礙LDL受體內(nèi)吞缺陷55 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)類(lèi) 型共八十九頁(yè)ADH V2受體合成減少(jinsho)ADH V2受體敏感性下降56 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)家族性腎性尿崩癥共八十九頁(yè)-甲狀腺素受體編碼(bin m)基因突變57 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)甲狀腺素抵抗綜合征共八十九頁(yè)（二）自身(zshn)免疫性受體病概念：體內(nèi)(t ni)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病58 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)重癥肌無(wú)力 Ach受體抗體(k

22、ngt)59 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)類(lèi) 型共八十九頁(yè)刺激性TSH受體抗體(kngt)甲亢抑制性TSH受體抗體甲減60 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)自身免疫性甲狀腺病共八十九頁(yè)許多疾病過(guò)程中，可因配體的含量、PH、磷脂膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分解(fnji)蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。其中有的是損傷性變化，有的是代償性調(diào)節(jié)61 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)（三）繼發(fā)性受體異常共八十九頁(yè)（一）霍亂霍亂是由霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病?；魜y弧菌通過(guò)分泌毒性極強(qiáng)的霍亂毒素干擾(gnro)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。62 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理

23、學(xué)G蛋白異常與疾病共八十九頁(yè)（一）霍亂(hulun)霍亂毒素選擇性催化Gs亞基的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將結(jié)合的GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP，胞漿中的cAMP含量可增加至正常(zhngchng)的100倍以上，小腸上皮細(xì)胞內(nèi)Cl-、Na+和水持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔，引起嚴(yán)重的腹瀉和脫水。63 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）肢端肥大癥和巨人癥生長(zhǎng)激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)(shngzhng)。GH的分泌受丘腦下部GH釋放激素（GHRH）和生長(zhǎng)抑素的調(diào)節(jié)，GHRH與垂體細(xì)胞上的受體結(jié)合后經(jīng)激活Gs

24、，導(dǎo)致AC活性升高和cAMP積聚，促進(jìn)腺垂體分泌GH。GH分泌增多可刺激骨骼過(guò)度生長(zhǎng)，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。 64 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）肢端肥大癥和巨人癥65 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué) 垂體腺瘤下丘腦 Gs生長(zhǎng)抑素Gi 編碼Gs的基因點(diǎn)突變 Gs的GTP酶活性降低 Gs持續(xù)激活狀態(tài) （腺垂體）GHRH AC cAMP GH 骨骼(gg)生長(zhǎng)過(guò)度 (-) 巨人癥 肢端肥大癥 （兒童） （成人） 共八十九頁(yè)（一）NO與IRI（二）NF-B與炎癥(ynzhng)Nuclear factor-kappa B（NF-B）66 人民衛(wèi)生出版

25、社 病理(bngl)生理學(xué)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病TNF、佛波酯 受體 神經(jīng)酰胺PK NF-B內(nèi)毒素、IL-1 解離、入核靶基因轉(zhuǎn)錄炎癥介質(zhì)合成、釋放共八十九頁(yè)67 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)LPS介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tngl)示意圖胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病共八十九頁(yè)68 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)TLR4介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tngl)示意圖胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病共八十九頁(yè)69 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)炎癥細(xì)胞活化(huhu)及炎癥介質(zhì)泛濫的機(jī)制示意圖胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病共八十九頁(yè)（一）非胰島素依賴(lài)性糖

26、尿病同義詞：2型糖尿病類(lèi)型胰島素受體異常(ychng)：遺傳性、自身免疫性、繼發(fā)性胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：PI3K、IRS70 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病共八十九頁(yè)71 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙(zhng i)與疾病胰島素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共八十九頁(yè)72 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)多個(gè)環(huán)節(jié)(hunji)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病型糖尿病的受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常PI3KPKBrasinsulinTyrPKTyrPKIRSIRSmembrance共八十九頁(yè)（二）心肌(xnj)肥大特征：心肌細(xì)胞增殖、肥大，伴細(xì)胞表

27、型改變（胎兒期基因激活(j hu)及某些功能性基因抑制）原因（1）激素信號(hào)：NE、AT-II、ET等（2）生長(zhǎng)因子如PDGF、FGF等（3）機(jī)械性因素（牽拉刺激）73 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（二）心肌(xnj)肥大途徑（1）MAPK通路(tngl)（2）PLC-PKC通路（3）PI3K通路（4）JAK-STAT通路 （5）胞內(nèi)鈉、鈣濃度74 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（三）高血壓病(o xu y bn)特征：血管(xugun)平滑肌細(xì)胞（VSMC）從收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型 VSMC增殖、肥大 原因（1）NE、AT-II、ET等 （2）生長(zhǎng)因子如PDGF（3）機(jī)械性因素7

28、5 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（三）高血壓病(o xu y bn)途徑(tjng)（1）G蛋白介導(dǎo) （2）TPK介導(dǎo)（3）整合素介導(dǎo)76 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)高血壓的細(xì)胞(xbo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常77 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)TyrPKintegrinsGPCRGrb2SosrasrafMEKMAPKNE AGT ETPDGFmechanicalbiochamicalGqPCLPCLDGPKCDGPKCIP3IP3Ca 2+Ca 2+AP-1mRNA共八十九頁(yè)（四）腫瘤(zhngli)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變(gibin)是多成分、多環(huán)節(jié)的腫瘤的早期主要是與增

29、殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變，造成調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使細(xì)胞出現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征腫瘤晚期則主要是控制細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)移性78 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（四）腫瘤(zhngli)近年來(lái)人們認(rèn)識(shí)到絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個(gè)環(huán)節(jié)干擾(gnro)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分化異常 79 人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)共八十九頁(yè)（1）生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多：1）自分泌機(jī)制在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。2）已證明多種腫瘤組織能分泌生長(zhǎng)因子，如TGF、FGF、PDGF等。而腫瘤細(xì)

30、胞通常具有上述(shngsh)生長(zhǎng)因子的受體。3）因此腫瘤細(xì)胞可通過(guò)自分泌機(jī)制導(dǎo)致自身的增殖。 80 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng) 共八十九頁(yè)（2）受體的改變：1）某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多：大量實(shí)驗(yàn)表明，惡性腫瘤常伴有某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的異常增多，且其表達(dá)量與腫瘤的生長(zhǎng)速度(sd)密切相關(guān)。2）突變使受體組成型激活：已在多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活突變。這種受體處于配體非依賴(lài)性的持續(xù)激活狀態(tài)，能持續(xù)刺激細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化。 81 人民衛(wèi)生出版社 病理(bngl)生理學(xué)1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng) 共八十九頁(yè)（3）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變：在人類(lèi)腫瘤中發(fā)生頻率最高的突變是小G蛋白R(shí)as的12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺為其他(qt)氨基酸殘基所取代。導(dǎo)致 Ras-Raf-MEK-ERK通路的過(guò)度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫瘤的發(fā)生。82 人民衛(wèi)生出