[免疫學(xué)]MHC主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子ppt課件

1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子Major Histocompatibility ComplexMHC 免疫教研室 目 的 要 求一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握人類HLA復(fù)合體定位及構(gòu)造、遺傳特征.三、掌握HLA類分子構(gòu)造、組織分布及其功能。四、掌握MHC的生物學(xué)功能。五、了解HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。How alike are you and me?Transplantation? 人體器官發(fā)生病變或功能妨礙后，能否象機(jī)器零件壞了改換零件一樣，改換一個(gè)器官？這是人類自古以來(lái)的一種夢(mèng)想，最早的傳說(shuō)是公元前300年，我國(guó)春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的名醫(yī)扁鵲兩個(gè)陰盛和陽(yáng)盛的病人互換了心臟，恢復(fù)了陰

2、陽(yáng)平衡。We are TWINSWe are ideal for tissue exchange20世紀(jì)50年代美國(guó)科學(xué)家Murray第一個(gè)在同卵孿生子之間進(jìn)展腎移植獲得勝利，獲得了1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。MurrayMHC系統(tǒng)的運(yùn)用：今天，器官移植已獲得了長(zhǎng)足開(kāi)展，已成為治療相應(yīng)器官嚴(yán)重功能妨礙及終末期病變的重要手段。 主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)：George D.Snell 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有一樣的特點(diǎn)。存活A(yù)排斥BStrain aStrain aStrain aStrain b1980諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲

3、得者：組織相容性histocompatibility是指在不同個(gè)體之間進(jìn)展組織器官移植時(shí)，受體和供體雙方相互接受的程度。 假設(shè)移植物能被受體“容忍或“相容，那么不被排斥而在受體體內(nèi)存活，移植勝利；反之，假設(shè)不能容忍或不相容，那么出現(xiàn)移植物被排斥或移植物抗宿主反響，器官的移植亦告失敗。 組織相容性抗原h(huán)istocompatbility antigen或移植抗原transplantation antigen：導(dǎo)致移植排斥反響的抗原。在哺乳動(dòng)物中具有復(fù)雜的組織相容性抗原，統(tǒng)稱組織相容性抗原系統(tǒng)。主要組織相容性抗原:在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起劇烈而迅速排斥反響的，在移植排斥中起決議性作用的抗

4、原，稱為主要組織相容性抗原。 主要組織相容性復(fù)合體major histocompatibility complex，MHC): 編碼主要組織相容性抗原的基因群,是存在于細(xì)胞染色體上的一組嚴(yán)密連鎖的基因群。 MHC在不同物種動(dòng)物中的稱號(hào)不同，其中小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復(fù)合體，編碼產(chǎn)物稱H-2抗原。 人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細(xì)胞抗原HLA, human leukocyte antigen。 人類MHC即編碼HLA的基因稱為HLA基因或HLA基因復(fù)合體，對(duì)應(yīng)的編碼產(chǎn)物抗原稱為HLA分子或HLA抗原。MHC或HLA復(fù)合體MHC分子或HLA分子需求區(qū)分的概念：需求留意的是：M

5、HC的生物學(xué)功能并非主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)物提呈抗原肽而激活T細(xì)胞，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)對(duì)中起重要作用。內(nèi)容簡(jiǎn)介1.MHC構(gòu)造及多基因特性2.MHC的多態(tài)性3.MHC分子和抗原肽的相互作用5.HLA和臨床醫(yī)學(xué)4.MHC的生物學(xué)功能第一節(jié) MHC的構(gòu)造及其多基因特征 免疫功能相關(guān)基因類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子 經(jīng)典的MHC類和類基因1.小鼠的MHCH-2 ：17p，長(zhǎng)約1500類基因：K、D、L類基因：Aa、Ab、Ea、Eb分別編碼A、A、E、E四條肽鏈，組成 I 區(qū)。類基因主要編碼血清補(bǔ)體成分。一、經(jīng)典的MHC類和類基因HLA： 6p21.31 ，長(zhǎng)約3600kb2. 人的MHC RI

6、NG DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class I第六對(duì)染色體 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 經(jīng)典的HLA-I類和II類基因 HLA-類基因集中于遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的位置，包括B、C、A三個(gè)座位，產(chǎn)物為HLA- I類分子。編碼類分子異二聚體中的重鏈成分，輕鏈2微球蛋白 2-m的編碼基因位于15號(hào)染色體。 Class IIClass IIICla

7、ss I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 經(jīng)典的HLA-I類和II類基因HLA-類基因位于復(fù)合體中近著絲點(diǎn)一端，包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，產(chǎn)物為HLA-類分子。HLA第6號(hào)染色體B AB C AB B AB A Bf C2B ADPDQDRC4 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F HLA -III類基因與免疫功能相關(guān)的基因，如補(bǔ)體C4、C2、B因子以及TNF-a 和TNF-淋巴毒素的基因等。二、類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子

8、I和II類MHC分子均由一條鏈和 一條鏈非共價(jià)結(jié)合而成。 鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的鏈?zhǔn)强扇苄缘?m ，II類分子的鏈為跨膜蛋白。 從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位，Ig樣單位，跨膜單位，胞內(nèi)區(qū)。肽結(jié)合區(qū)： 1 + 2構(gòu)勝利能區(qū),結(jié)合抗原肽。Ig樣區(qū)： 3與2m組成3：與IgC區(qū)有同源性， MHC-I類分子與CD8類分子結(jié)合的部位2m ：維持天然構(gòu)型及其分子表達(dá)跨膜區(qū)：錨定作用。胞漿區(qū)：與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳送有關(guān)。1.HLA I類分子MHC-I類分子的構(gòu)造結(jié)合多肽結(jié)合CD8HLA-類分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖分布HLAI類分子廣泛分布于人體一切有核細(xì)胞外表，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。在外

9、周血白細(xì)胞、淋巴結(jié)和脾臟中的淋巴細(xì)胞上密度最高。在神經(jīng)細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞外表不表達(dá)。2.HLA-類分子肽結(jié)合區(qū)：1+1 結(jié)合抗原肽Ig樣區(qū)： 2+ 2 2與CD4類分子結(jié)合?？缒^(qū)：錨定作用。胞漿區(qū)：參與胞內(nèi)外跨膜信號(hào)的傳送。MHC II類分子的構(gòu)造結(jié)合多肽結(jié)合CD4HLA-類分子-抗原肽結(jié)合區(qū)的三維圖分布HLA類分子主要表達(dá)于B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等APC及活化的T細(xì)胞外表。I類和類抗原主要分布在細(xì)胞外表，類抗原均分布于血清中。HLA-I類分子和II類分子及其編碼基因的構(gòu)造HLA-I類分子HLA-II類分子HLA抗原類別類（A、B、C）類（DR、DQ、 DP） 肽結(jié)合域1

10、+2 1 +1 組織分布所有有核細(xì)胞表面APC，活化的T細(xì)胞功 能識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽,與CD8結(jié)合,限制CTL的識(shí)別識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與CD4結(jié)合，限制Th的識(shí)別HLA類分子和HLA類分子的比較三、免疫功能相關(guān)基因構(gòu)成MHC復(fù)合體的另一類基因稱為免疫功能相關(guān)基因，此類基因的產(chǎn)物普通不能和抗原肽構(gòu)成復(fù)合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應(yīng)對(duì)及免疫調(diào)理中發(fā)揚(yáng)重要的作用。一血清補(bǔ)體成分編碼基因?qū)儆诮?jīng)典的HLA類基因，表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、和C2。二抗原加工提呈相關(guān)基因類 型功 能PSMBTAP基因內(nèi)源性Ag加工轉(zhuǎn)運(yùn)TAP相關(guān)蛋白基因HLA類分子組裝HLA-DM促加工的外源性

11、Ag與HLA-類分子結(jié)合HLA-DO負(fù)調(diào)節(jié)HLA-DM1.HLA-E基因在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞外表高表達(dá)(尤其是孕早期)，是NK細(xì)胞的CD94NKG2家族的專注性配體，與抑制性受體結(jié)合的親和力明顯高于激活性受體,抑制NK細(xì)胞的活化能夠在病毒逃防止疫監(jiān)視和母胎耐受構(gòu)成中起非常重要的作用。三非經(jīng)典類基因2.HLA-G構(gòu)造與經(jīng)典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細(xì)胞，其受體為NK細(xì)胞外表的KIR家族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揚(yáng)作用。四炎癥相關(guān)基因1.腫瘤壞死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三個(gè)座位，其產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)對(duì)。2.轉(zhuǎn)錄調(diào)理基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族包括類-B基因，

12、參與調(diào)理NF- B 的活性，這一家族還有B144基因、鋅指基因ZNF173和ZNF178。3.MHC類相關(guān)基因MIC家族MIC是NK細(xì)胞活化性受體NKG2的配體。4.熱休克蛋白家族其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反響，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揚(yáng)作用。第二節(jié) MHC的多態(tài)性多態(tài)性polymorphism：指同一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因allele。一 多態(tài)性的根本概念 對(duì)于 某一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別出如今來(lái)自父母方的同源染色體上。 位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。 由于群體中的突變，同一座位所能夠出現(xiàn)的基因系列稱為復(fù)等位基因，這是HLA高度

13、多態(tài)性的最主要緣由。等位基因allele和復(fù)等位基因 (multiple alleles ) 位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為 等位基因allele；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲 6#乙 6#在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達(dá)的HLA抗原特異性型別稱為表型。HLA基因座位的等位基因 A B C DRB1 DRB3 478 805 25652723共顯性表達(dá)(codominance)一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大添加了人群中的HLA表型的多樣性。因此除了同卵雙生者

14、外，無(wú)關(guān)個(gè)體間HLA型別完全一樣的能夠性極小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA 分子：A1， A2， B8，B35 A個(gè)體AB個(gè)體BHLA 分子：A2， A10， B40，B16 多態(tài)性是一個(gè)群體的概念，指一個(gè)基因座位存在兩種以上等位基因，在群體中可以編碼多種抗原分子多基因性是指 復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所組成,編碼產(chǎn)物具有一樣或類似的功能。多態(tài)性和多基因性的區(qū)別： 多態(tài)性：著重于群體中各座位等位基因的變化； 多基因性：著重于同一個(gè)體中MHC基因座位的變化。HLA基因系統(tǒng)的命名例: HLA-DRB1*1102基因座位等位基因二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡：基因頻率：群體中

15、某一特定等位基因在該基因座中一切等位基因總數(shù)中所占的比率。HLADRB1：15.6 HLADQB1：21.9實(shí)際上兩個(gè)基因同時(shí)出現(xiàn)：15.621.90.034，但實(shí)踐檢測(cè)的結(jié)果是11.3連鎖不平衡：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出如今同一染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 單元型haplotype：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。A1A2B8B35單元型 A1、B8 / A2、B35單元型haplotype三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義多態(tài)性主要為經(jīng)典的類基因和類基因，其產(chǎn)物主要與抗原提呈有關(guān)。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生是變異和自然選擇的共同結(jié)果。HLA多態(tài)性賦予種群極大的應(yīng)變才

16、干，使之能對(duì)付多變的環(huán)境和各種病原體的侵襲。但同時(shí)也為器官移植尋覓HLA匹配的供體帶來(lái)困難。第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其產(chǎn)物結(jié)合抗原肽并提呈給TCR識(shí)別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。兩類MHC分子是如何結(jié)合抗原的，其結(jié)合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子根底類分子：凹槽兩端封鎖，接納的Ag肽短,8-10aa；類分子：凹槽兩端開(kāi)放，接納的Ag肽長(zhǎng)，1317個(gè)aa1、Ag結(jié)合槽MHC I類分子結(jié)合的多肽長(zhǎng)度約為8-10 氨基酸MHC I和MHC II類分子的抗原結(jié)合槽b2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPepti

17、deMHC II類分子結(jié)合的多肽長(zhǎng)度為13-17以上氨基酸2、結(jié)合部位錨定位：Ag肽鏈上與凹槽結(jié)合的特定部位錨定殘基anchor residue: 錨定位上被結(jié)合的氨基酸殘基可以和同一類MHC分子結(jié)合的抗原肽,都含有9肽共同基序(consensus motif) ,其錨定位和錨定殘基往往一樣或類似。二 、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn) 專注性：特定MHC分子可憑仗其所需求的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個(gè)體MHC不同對(duì)同一抗原的應(yīng)對(duì)強(qiáng)度有所區(qū)別。 共同基序中x氨基酸，其順序和構(gòu)造可以變化； MHC分子要求的錨定殘基不止一種； 不同MHC分子接

18、受的抗原肽可以具有一樣的基序。 包容性：一種類型的MHC分子識(shí)別一群具有特定基序的肽段。第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能1.T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別，CD8+CTL細(xì)胞識(shí)別MHCI類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽， CD4+Th細(xì)胞識(shí)別MHCII類分子提呈的外源性抗原肽，構(gòu)成T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揚(yáng)效應(yīng)中的MHC限制性。2.MHC分子參與構(gòu)本錢身免疫性、對(duì)非己MHC抗原的應(yīng)對(duì)，參與T細(xì)胞在胸腺中的分化和選擇。3.MHC是疾病易感性個(gè)體差別的主要決議者。4.MHC參與構(gòu)成種群基因構(gòu)造的異質(zhì)性。一、作為抗原提呈分子參與順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)T細(xì)胞識(shí)別抗原肽的同時(shí)還要識(shí)別特定類別的本身MHC分子而發(fā)

19、揚(yáng)免疫學(xué)效應(yīng)稱MHC限制性 。 二、作為調(diào)理分子參與固有免疫應(yīng)對(duì)MHC中免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)對(duì)的調(diào)控，主要表如今以下三方面：經(jīng)典的類基因編碼補(bǔ)體成分，參與補(bǔ)體反響和免疫性疾病的發(fā)生。非經(jīng)典類基因和MIC基因產(chǎn)物以不同親和力結(jié)合激活性或抑制性受體，調(diào)理NK細(xì)胞和部分殺傷性細(xì)胞的活性。炎癥相關(guān)基因參與炎癥反響和應(yīng)激反響。第五節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué)供受體間HLA的類似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最正確的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同胞兄妹近親遠(yuǎn)親無(wú)親緣者。在腎移植中，各位點(diǎn)座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、HLA與器官移植目前公認(rèn)的規(guī)律： 供者與受者在

20、HLA-A和HLA-B相配的位點(diǎn)數(shù)越多，移植物存活率越高， HLA-DR能否匹配非常重要，假設(shè)HLA-DR匹配，HLA-DQ多能匹配，由于HLA-DR和HLA-DQ有很強(qiáng)的連鎖不平衡。通常不作HLA-DQ配型. 在歐洲HLA匹配的程度比美國(guó)要高得多，其緣由美國(guó)人群的雜交程度較高； 受者的HLA-DR類型對(duì)移植物存活影響較大，其緣由在于HLA-DR是免疫應(yīng)對(duì)基因，此基因編碼分子在誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)對(duì)中很重要。二、HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系1HLA-I類抗原表達(dá)異常：如腫瘤細(xì)胞HLA一I類分子表達(dá)量減少或消逝。 實(shí)踐運(yùn)用：INF- 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA-類分表達(dá) 加強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞的特異性殺傷。2HLA-II類抗原表達(dá)異常：許多本身免疫病中,原先不表達(dá)HLA II分子的上皮細(xì)胞,可被誘導(dǎo)表達(dá)HLA II分子。如Graves病患者的甲狀腺上皮細(xì)胞、I型糖尿病的胰島細(xì)胞等。 B7CD28TTCRT 細(xì)胞活化產(chǎn)生