兒童ALL2015(共10頁)

1、兒童急性(jxng)淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）2014-09-28 10:34 來源：中華兒科(r k)雜志 作者：吳敏媛 李志剛 崔蕾 字體大小 - | + 急性淋巴細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia，ALL) 是兒童期最常見的惡性腫瘤。在過去 30 年中，隨著診斷、分型水平的提高和治療方案(fng n)的改進，其無病生存及治愈率有了很大的提高。國內各家醫(yī)院緊跟國際進展，根據(jù)國內具體情況不斷完善、優(yōu)化治療方 案，取得了很好的治療效果。國內 3 個多中心研究“中國兒童白血病協(xié)作組 (Chinese Childrens Leukemia Group，

2、CCLG)”-ALL 2008 方案，上海兒童醫(yī)學中心(SCMC) -ALL-2005 方案和廣州(GZ) -2002 方案的長期無事件生存率(event free survival，EFS) 達 70% -80%，接近國際先進水平。為規(guī)范兒童 ALL 的診斷與治療，吸收國外先進治療研究組新的診治理念與手段，并參考國內各家醫(yī)院近年來的有益經(jīng)驗，中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會就 2006 年制定的兒童 ALL 診療建議（第三次修訂）進行了再次修訂。一、兒童 ALL 的臨床表現(xiàn)與診斷1臨床癥狀、體征：早期多表現(xiàn)為發(fā)熱、倦怠、乏力；可有骨、關節(jié)疼痛；皮膚黏膜蒼白；皮膚出血點、

3、瘀斑、鼻衄也是常見癥狀；半數(shù)患兒有肝、脾、淋巴結腫大等浸潤表現(xiàn)。2血象改變：血紅蛋白及紅細胞計數(shù)大多降低，血小板減少，多數(shù)有白細胞計數(shù)增高但也可正?；驕p低，淋巴細胞比例增高，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原始、幼稚淋巴細胞。3中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 (central nervous system leukemia，CNSL) 的診斷：符合以下任何一項，并排除其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時，可診斷 CNSL: (1)在診斷時或治療過程中以及停藥后腦脊液中白細胞計數(shù) (white blood cell，WBC)5 x106 個 /L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學明確的白血病細胞；(2) 有顱神經(jīng)麻痹癥狀；(

4、3)有影像學檢查 (CTMRI) 顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。4睪丸白血病 (testicular leukemia，TL) 的診斷：睪丸單側或雙側無痛性腫大，質地變硬或呈結節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質性浸潤灶，楔形活組織檢查可見(kjin)白血病細胞浸潤。二、兒童(r tng) ALL 的分型（一）形態(tài)學 - 免疫學細胞(xbo)遺傳學，分子生物學 (MICM) 分型準確的 MICM 分型是 ALL 臨床分型及治療方案正確實施的基礎與前提。1細胞形態(tài)學分型：骨髓形態(tài)學改變是確診本病的主要依據(jù)。骨髓涂片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數(shù)呈增生低下，均以淋

5、巴細胞增生為主，原始 + 幼稚淋巴細胞25% 診斷為 ALL。按原始幼稚淋巴細胞形態(tài)學特點可分為 Ll、I2 和 L3 型（FAB 分型），但 L1、L2 型已不具有明顯的預后意義。組織化學染色檢查，有助于確定細胞的生物化學性質，并與其他類型的白血病鑒別。ALL 的組織化學特征為：(1)過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性；(2)糖原染色 ()-(+)；(3) 酸性磷酸酶染色（-）-()，T 細胞胞質呈塊狀或顆粒狀弱陽性，其他亞型為陰性；(4)非特異性酯酶染色陰性。2免疫學分型：根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 2008 分型標準，可將 ALL 分為前體 B-ALL 和前體 T-ALL 兩型，將 FAB

6、分類中的 L3 型（Burkitt 型）歸入成熟 B 細胞腫瘤。(1) 前體 B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a 陽性，多數(shù) CDIO 陽性，CD22、CD24 和 CD20 多有不同程度的表達，CD45 可陰性。伴 t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4+ 的患者 CDIO 和 CD24 陰性。成熟 B-ALL 表達單一輕鏈的膜 IgM 和 CD19、CD20、CD22 及 CD10、BCL6，TdT 和 CD34 陰性。(2) 前體 T-ALL: TdT、CD34、cytCD3 和 CD7 陽性；CDla、CD2、CD4、CD5、CD8 有不

7、同程度表達，多數(shù) T 細胞受體克隆性重排陽性。ALL 中髓系相關抗原 CD13、CD33 等可以呈陽性，該陽性不能排除 ALL 的診斷。3細胞遺傳學及分子生物學分型：(1) 染色體數(shù)量改變：常見 2n50 的高超二倍體。(2) 染色體結構改變：4 種常見的與預后相關的染色體易位及其形成的融合基因有 t(12；21)(p13；q22) /TEL-AML1(ETV6-RUNXl）、t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBXl(TCF3-PBXl）、t(9;22) (q34；qll. 2)/BCR-ABL1 以及 MLL 基因重排，其中 t(4；11)(q21；q23) /MLL-AF4 最常

8、見。（二）早期治療反應評估早期治療反應評估的內容包括第 8 天潑尼松試驗反應、第 15 天和第 33 天骨髓緩解狀態(tài)、治療早期的微小(wixio)殘留?。╩inimal residual disease，MRD）水平。前二者采用細胞形態(tài)學方法評估，MRD 水平采用免疫學和（或）分子生物學技術檢測。早期治療反應具有重要的預后(yhu)價值，有助于識別出那些具有高度復發(fā)風險的患兒，重新評估危險度，調整治療強度，從而改善預后。調整危險度的原則如下：1初診危險度為低度危險 (low risk，LR) 組者，符合以下(yxi)條件之一者，提升危險度到中度危險 (intermediate risk，IR)

9、 組：(1)誘導緩解治療第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴細胞25%；(2)誘導緩解治療末（第 33 天）MRD110-4，且5%）；(4)誘導緩解治療末（第 33 天）MRD110-2，或鞏固治療開始前（第 12 周）MRD110-3。（三）臨床危險度分型在 MICM 分型、MRD 水平和其他臨床生物學特點中，與兒童 ALL 預后確切相關的危險因素包括：(1)診斷時年齡 50 x 109/L。(3)診斷時已發(fā)生 CNSL 或 TL。(4)免疫表型為 T 系 ALL。成熟 B-ALL 建議按期 B 細胞系非霍奇金淋巴瘤方案治療。(5)細胞及分子遺傳學特征：染色體數(shù)目 5%。(9) MRD 水平：在

10、具備技術條件的中心可以檢測 MRD。一般認為，誘導緩解治療結束（化療第 33 天）MRD110-4，或鞏固治療開始前（第 12 周）MRD110-3 的患兒預后差。在上述危險因素的基礎上進行兒童 ALL 的臨床危險度分型，一般分為 3 型：1LR: 不具備上述任何一項危險因素者。2IR: 具備以下任何 1 項或多項者：(1)診斷時年齡10 歲或 1 歲；(2) 診斷時外周血 WBC50109/L；(3)診斷時已發(fā)生 CNSL 和（或）TL；(4)免疫(miny)表型為 T 系 ALL；(5)t(1；19)(q23；p13)/E2A-PBXI 陽性；(6)初診危險度為 LR，在誘導緩解治療第 1

11、5 天骨髓原始及幼稚淋巴細胞25%；(7)誘導緩解治療末（第 33 天）MRD110-4，且5%；(6) 誘導緩解治療結束（化療第 33 天）MRD110-2，或鞏固治療開始前（第 12 周）MRD1x10-3。三、兒童(r tng) ALL 的化療（一）化療原則：按不同危險度分型治療，采用早期強化療、后期弱化療、分階段、長期規(guī)范治療的方針。治療程序依次是：誘導緩解治療、早期強化治療、鞏固治療、延遲強化治療和維持治療，總療程 2.0 -2.5 年。（二）化療方案組成：ALL 治療方案日趨成熟，治療策略、原則大致相同，在此推薦 CCLG-ALL2008 方案（表 1）。（三）方案(fng n)釋

12、義1潑尼松試驗治療(zhlio)：d1 - d7（具體方法見化療說明）。2誘導緩解(hun ji)治療：VDLD 方案：長春新堿 (VCR)1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d8、d15、d22、d29；柔紅霉素 (DNR)30 mg(m2d)，靜脈滴注，LR: d8、d15，IR 和 HR:d8、d15、d22、d29；左旋門冬酰胺酶 (L-ASP)5 000 U/(m2d)，肌肉注射或靜脈滴注，d8、dll、d14、d17、d20、d23、d26、d29;地塞米松 (Dex)6 - 10 mg/(m2d)，口服，d8 - 28，d29 起每 2 天減半，1 周內減停。各地可以根據(jù)醫(yī)療水平

13、及患兒具體狀況選用潑尼松代替地塞米松。LR：鞘注甲氨蝶呤 (MTX) dl、d15、d33；IR 和 HR: 鞘注 MTX d1，三聯(lián)鞘注 d15、d33，具體劑量見表 2。3早期強化治療：CAM 方案：環(huán)磷酰胺 (CTX)1 000 mg/(m2d)，靜脈滴注，d1; 阿糖胞苷 (Ara-C)75 mg/(m2d)，靜脈滴注，d3 - d6、dl0 - d13;6- 巰基嘌呤（6-MP）60 mg/(m2d)，口服，dl-d14;LR:1 次 CAM，IR 和 HR:2 次 CAM。LR: 鞘注 MTX，d3、dl0。IR 和 HR: 三聯(lián)鞘注，分別在 2 次 CAM 的 d3。4鞏固治療：

14、大劑量 MTX，LR:2 g/(m2d)，IR:5 g/(m2d)，靜脈滴注，d8、d22、d36、d50; 6-MP25 mg/(m2d)，口服(kuf)，d1 -56;LR：鞘注 MTX，IR：三聯(lián)鞘注，d8、d22、d36、d50，共 4 次。水化、堿化，足量四氫葉酸鈣 (CF) 解救：每次 15 mg/m2，靜脈注射 3 次，分別于 42、48、54 h；或者 42 h 按每次 15 mg/m2 解救，48 h 及以后按 MTX 血藥濃度解救。HR 鞏固治療采用 2 次 (HR-1、HR-2、HR-3) 方案。(1) HR-1：Dex 20 mg/(m2d)，口服或靜脈滴注，每日 3

15、次，d1 -5;VCR 1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d1、d6; 大劑量(jling) MTX 5 000 mg/(m2d)，靜脈滴注d1；CTX 每次 200 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時 1 次共 5 次，d2 -4;Ara-C 每次 2000 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時 1 次共 2 次，d5;L-ASP 25 000 U/(m2d), 靜脈滴注，d6。三聯(lián)鞘注 d1。(2) HR-2：Dex、大劑量 MTX 和 L-ASP 用法同 HR-1；長春地辛 (VDS)3 mg/(m2d)，緩慢靜脈注射(jn mi zh sh)，d1、d6; 異環(huán)磷酰胺(IFO) 每

16、次 800 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時 1 次共 5 次，d2 -4;DNR 30 mg/(m2d)，靜脈滴注，d5; 三聯(lián)鞘注 d1，CNSL 者在 d5 增加 1 次三聯(lián)鞘注。(3)HR-3，：Dex 和 L-ASP 用法同 HR-1；Ara-C 每次 2 000 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時 1 次共 4 次，d1 -2; 依托泊苷 (VP16) 每次 100mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時 1 次共 5 次，d3 -5。三聯(lián)鞘注 d5。5延遲強化治療：VDLD+ CAM 方案：對于 LR 患兒VCR 1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d1、d8、d15；阿霉素

17、25mg/(m2d)，靜脈滴注，d1、d8、d15; L-ASP 10 000U/(m2d)，肌肉注射或靜脈滴注，d1、d4、d8、d11; Dex 10mg/(m2d)，口服，d1 -7、d15 - 21，無需減停。CAM 方案劑量和用法同 LR 早期強化治療。IR 患兒在插入 8 周維持治療 (6-MP+MTX) 后，再重復 1 次上述的(VDLD+ CAM)。高危延遲強化治療(VDLD+ CAM)：VCR 1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d8、d15、d22、d29；阿霉素 25 mg/(m2d)，靜脈滴注，d8、d15、d22、d29; L-ASP 10 000 U/(m2d)，肌

18、注或靜脈滴注，d8、d11、d15、d18;Dex 10 mg/(m2d)，口服，d1 - 21，9d 減停。CAM 方案劑量和用法與 IR-ALL 相同。6維持治療：LR 和 IR:6-MP+ MTX/VD 方案選擇以下任 1 種：(1) 6-MP 50 mg/ (m2.d)，口服 8 周；MTX 20mg/(m2d)，口服或肌注，每周 1 次，持續(xù)至終止治療；每 4 周疊加 VD(VCR l.5 mg/mz/d，靜脈注射，d1; Dex6 mg/( m2d)，口服，d1 -5）；(2)l 周 VD 與 3 周 6-MP+MTX 序貫進行，每 4 周為 1 個循環(huán)。HR: (6-MP +MT

19、X/CA/VD)：每 4 周 1 個循環(huán)，持續(xù)至終止治療。第 1-2 周 (6-MP+MTX), 6-MP 50 mg/(m2. d)，口服，d1 - 14; MTX20 mg/(m2d)，口服或肌肉注射，d1、d8。第 3 周 (CA)，CTX 300 mg/(m2d)，靜脈滴注，d15; Ara-C 300mg/(m2d)，靜脈滴注，d15。從維持治療的第 49 周開始，由 6-MP+ MTX 代替 CA。第 4 周 (VD)，VCR 2 mg/(m2d)，靜脈注射，d22;Dex 6 mg/(m2d)，口服，d22 - 26。從維持治療的第 81 周開始，由 6MP+ MTX 代替 VD

20、。庇護所預防(yfng)：LR：鞘注 MTX，d1，每 8 周 1 次共 6 次；IR：三聯(lián)鞘注每 8 周 1 次，d1，共 4 次；T-ALL 及 HR：三聯(lián)鞘注每 4 周 1 次，共 10 次。總療程 LR 為 2 年，IR 和 HR: 女孩 2.0 年，男孩 2.5 年。7t(9；22)/BCR-ABLI 陽性患兒的治療：t(9；22)(q34；q11. 2)/BCR-ABL1 陽性的兒童 ALL 應給予高危方案化療，或進行造血干細胞移植(yzh)。對有條件的患者兒在化療的同時可應用酪氨酸激酶抑制劑。8CNSL 和 TL 的治療：初診時合并 CNSL 的患兒在誘導治療中每周 1 次三聯(lián)鞘

21、注治療，直至腦脊液轉陰至少 5 次。在完成延遲強化(qinghu)治療后接受顱腦放療，但 210 mg/m2，對于腫瘤負荷大的患者可減低起始劑量 0.2 -0.5 mg/(m2d)，以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征。第 8 天評估潑尼松反應，如在使用潑尼松過程中白細胞計數(shù)升高，表現(xiàn)潑尼松反應不良而被評估為高?；颊?，應轉用 HR-ALL 方案。2在誘導緩解治療的 d15、d33 行骨髓形態(tài)學檢查，LR 患者 d15 骨髓原始及幼稚淋巴細胞25% 應轉用 IR-ALL 方案；IR 患者 d15 骨髓原始及幼稚淋巴細胞25% 應轉用 HR-ALL 方案；d33 骨髓原始及幼稚淋巴細胞 5% 者應轉用 HR-A

22、LL 方案。3MTX 鞘注治療應在潑尼松實驗治療第 1 天內就進行（WBC 100109/L 可延遲至第 2-3 天進行），盡量避免穿刺損傷性出血，第 1 次腰椎穿刺應由有經(jīng)驗的醫(yī)師來操作，操作前應注意血小板計數(shù)及出血情況。4每個療程化療完成后，一旦血象恢復（外周血白細胞計數(shù)2.0109/L，中性粒細胞計數(shù)絕對值0.5109/L，血小板50109/L），肝腎(n shn)功能無異常，須及時作下一階段化療，盡量縮短 2 個療程之間的間隙時間（一般 2 周）。5在每一化療療程中，一旦療程未完成時出現(xiàn)白細胞水平低下，尤其是誘導(yudo)過程中出現(xiàn)骨髓抑制時，不能輕易終止，應該作積極支持治療的同時，

23、繼續(xù)完成化療。一旦出現(xiàn)嚴重感染，應減緩或暫時中斷化療，待積極控制感染后繼續(xù)盡快完成化療。6遇嚴重出血時，及時大力止血，注意防治彌漫性血管內凝血，血小板極低 ( 100109/L 時必須同時服用別嘌呤醇 200 - 300 mg/(m2d) 連服 4-7 d。五、造血干細胞移植對誘導緩解治療失?。ㄕT導治療第 33 天骨髓未達完全緩解）、t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4 陽性、t(9；22)(q34；q11. 2)/BCR-ABLI 陽性，特別是 MRD 持續(xù)高水平，以及骨髓復發(fā)的患者建議進行造血干細胞移植。參與本建議審定的專家（以姓氏拼音為序）： 柴憶歡 方建培 高舉 高怡瑾 顧

24、龍君 金潤銘 劉桂蘭 欒佐 李志光 李志剛 孫立榮 湯靜燕 唐鎖勤 湯永民 吳敏媛 王天有 于潔 鄭胡鏞 張樂萍 張瑞東 竺曉凡文章摘自中華兒科(r k)雜志2014 年 9 月第 52 卷第 9 期 P641-644文章(wnzhng)作者：吳敏媛 李志剛 崔蕾編輯(binj)： journal003 HYPERLINK javascript:void(0) 點贊(22) HYPERLINK javascript:void(0) 收藏(150)分享 90 HYPERLINK javascript:void(0); o 微信 微信 HYPERLINK javascript:void(0); o QQ空間 QQ空間 HYPERLINK javascript:void(0); o 新浪微博 新浪微博 HYPERLINK javascript:void(0); o 丁香客 丁香客相關閱讀 HYPERLINK /article/86982?trace=related t _blank “兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）解讀 HYPERLINK /article/10427?trace=related o 兒童急性淋巴細胞白血病臨床路徑（2010年版） t _blank 兒童急性淋巴細胞白血病臨床路徑（2010年版） HYPERLINK /article/