催產(chǎn)素的研究進(jìn)展(共6頁(yè))

1、催產(chǎn)素的研究進(jìn)展 中華(Zhnghu)婦產(chǎn)科雜志 CHINESE JOUNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY 1999年第34卷第5期Vol.34 No.5 1999 關(guān)鍵詞：催產(chǎn)素 子宮(zgng)收縮1909年Blair-Bell發(fā)現(xiàn)，垂體后葉提取物有促進(jìn)子宮收縮的作用。后來(lái)(huli)人們證實(shí)，其中起宮縮作用的是催產(chǎn)素。從那以后，催產(chǎn)素就被用于催產(chǎn)、引產(chǎn)和防止產(chǎn)后出血。催產(chǎn)素雖然是發(fā)現(xiàn)較早、研究較多的一種激素，但在促進(jìn)分娩中的作用機(jī)理及其重要性至今仍有許多不同的看法。本文就催產(chǎn)素的基礎(chǔ)研究進(jìn)展及在產(chǎn)科臨床中的應(yīng)用，作如下綜述。一、催產(chǎn)素的結(jié)構(gòu)、代謝、體內(nèi)分布與

2、功能催產(chǎn)素由9個(gè)氨基酸組成，其中2個(gè)半胱氨酸在1，6位組成1個(gè)二硫鍵，相對(duì)分子量為1 007，在血液循環(huán)中以自由肽的形式存在。催產(chǎn)素的生物半衰期僅為310分鐘，在高濃度時(shí)半衰期更短。妊娠期間母體的代謝清除率為每千克體重每分鐘1921 ml，主要由肝臟清除，從腎臟以非活性形式排出，妊娠期間催產(chǎn)素還通過(guò)子宮的催產(chǎn)素酶降解。催產(chǎn)素主要在下丘腦視上核、室旁核的大細(xì)胞中合成，少量在外周器官中合成，其調(diào)控機(jī)理仍不十分清楚，催產(chǎn)素基因中的調(diào)控序列的部位也未明了。催產(chǎn)素能神經(jīng)元在解剖上的特殊結(jié)構(gòu)使得催產(chǎn)素具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)的雙重作用。包含催產(chǎn)素及垂體后葉素運(yùn)載蛋白的神經(jīng)分泌顆粒廣泛分布于浦肯野纖維，并沿著神經(jīng)

3、元分布。另外，催產(chǎn)素還廣泛分布于子宮、卵巢、睪丸、腎上腺、胸腺和胰腺等器官，并有自主分泌和旁分泌的功能。催產(chǎn)素的主要作用是促進(jìn)子宮收縮。臨產(chǎn)時(shí)的大鼠子宮催產(chǎn)素的mRNA表達(dá)上升150倍，這一改變發(fā)生在催產(chǎn)素水平升高之前。但是，尚不清楚在分娩早期，子宮催產(chǎn)素合成的大量增加是否導(dǎo)致了催產(chǎn)素受體的相應(yīng)增加和子宮的應(yīng)激狀態(tài)。也就是說(shuō)，不需母體血中催產(chǎn)素水平升高，而僅僅需要催產(chǎn)素對(duì)子宮內(nèi)膜上催產(chǎn)素受體的局部旁分泌作用，導(dǎo)致了前列腺素和胎兒催產(chǎn)素的分泌，就可以產(chǎn)生宮縮作用。胎兒也可分泌催產(chǎn)素進(jìn)入母體。同時(shí)，在羊膜、絨毛、胎盤和蛻膜均有催產(chǎn)素基因的表達(dá)，他們是分娩時(shí)宮內(nèi)催產(chǎn)素的來(lái)源。在子宮收縮中，催產(chǎn)素和催

4、產(chǎn)素受體的相互關(guān)系決定了子宮活動(dòng)的總體平衡。在維持子宮靜息或促使其收縮中，催產(chǎn)素和催產(chǎn)素受體處于一個(gè)微妙的彼此消長(zhǎng)的平衡關(guān)系。催產(chǎn)素受體數(shù)目若較少，就需要較多的催產(chǎn)素以產(chǎn)生宮縮，妊娠早期即是如此。妊娠后期則正相反。這就構(gòu)成了人體子宮在整個(gè)妊娠過(guò)程中對(duì)催產(chǎn)素敏感性的基礎(chǔ)1。另一方面，催產(chǎn)素水平若處于閾下值，即使催產(chǎn)素受體數(shù)目很大，也罕有子宮的活動(dòng)。雖然在臨產(chǎn)和第一產(chǎn)程，母體血清催產(chǎn)素水平尚未升高，但從胎兒及子宮、蛻膜而來(lái)的催產(chǎn)素可通過(guò)內(nèi)分泌和旁分泌方式作用于子宮肌層，使子宮開(kāi)始并維持收縮。在人分娩中催產(chǎn)素有雙相作用，直接作用于催產(chǎn)素受體介導(dǎo)，以及通過(guò)電壓而非受體介導(dǎo)的鈣通道影響子宮收縮的細(xì)胞內(nèi)生

5、化路徑；間接作用是通過(guò)刺激羊膜、蛻膜前列腺素F2和前列腺素E2的合成。催產(chǎn)素通過(guò)與受體關(guān)聯(lián)的鈣通道的激活和肌漿網(wǎng)鈣的釋放促使子宮收縮。催產(chǎn)素與受體結(jié)合后由第二信使介導(dǎo)，通過(guò)肌細(xì)胞膜上電壓或激素調(diào)控、由受體介導(dǎo)的細(xì)胞外鈣內(nèi)流產(chǎn)生宮縮作用。催產(chǎn)素使1，4，5 - 三磷酸肌醇分泌增加，5 - 三磷酸肌醇動(dòng)員儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)中的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，從而引發(fā)宮縮。此外，催產(chǎn)素還使細(xì)胞產(chǎn)生通過(guò)受體激活的、非選擇性陽(yáng)離子通道的內(nèi)向電流，使細(xì)胞膜去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位和肌肉收縮。對(duì)足月妊娠的人子宮肌細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)表明，催產(chǎn)素通過(guò)膜電位的去極化影響子宮收縮性，但不能影響肌細(xì)胞通過(guò)間隙聯(lián)結(jié)的相互作用，表明子宮肌收縮和

6、肌細(xì)胞協(xié)調(diào)之間的作用機(jī)理是不同的2。目前，第二信使cAMP和cGMP的作用尚不十分清楚。在體研究觀察到，cAMP參與了介導(dǎo)兔妊娠期間羊膜催產(chǎn)素受體數(shù)目的指數(shù)式增加。通過(guò)G蛋白(dnbi)的介導(dǎo)，催產(chǎn)素可使分裂素激活的蛋白激酶的活性增加3。通過(guò)(tnggu)催產(chǎn)素受體與結(jié)合蛋白的Gq和G11鏈聯(lián)結(jié)(linji)的相互作用，催產(chǎn)素還可提高谷丙轉(zhuǎn)氨酶和磷脂酶C的活性4。二、催產(chǎn)素基因及催產(chǎn)素合成的調(diào)控在下丘腦，催產(chǎn)素與加壓素（vasopressin，VP）之間的基因結(jié)構(gòu)和基因組的構(gòu)成密切相關(guān)5。他們都有同一起源，均為不超過(guò)2 500個(gè)堿基對(duì)的小片段基因。催產(chǎn)素基因由三個(gè)外顯子和兩段插入序列組成。外顯

7、子A包括1個(gè)信號(hào)肽、催產(chǎn)素序列部分和垂體后葉素運(yùn)載蛋白的N端部分，外顯子B為垂體后葉素運(yùn)載蛋白的中間部分，外顯子C為垂體后葉素運(yùn)載蛋白的C端部分。人類的催產(chǎn)素、VP基因都位于20號(hào)染色體的相同位點(diǎn)上，但轉(zhuǎn)錄的方向正好相反。兩基因間的序列為9 kb。人、大鼠和母牛催產(chǎn)素基因轉(zhuǎn)錄始發(fā)處的5端非編碼區(qū)域變異較大，僅有幾對(duì)核苷酸序列相似。催產(chǎn)素與VP基因之間的5端啟動(dòng)區(qū)域的差別也很大。在VP基因內(nèi)部或附近還有催產(chǎn)素特異的增強(qiáng)子，因?yàn)橹挥型ㄟ^(guò)小片段與VP基因相連接時(shí)，催產(chǎn)素基因才能被表達(dá)。雌激素可增加大鼠子宮和人羊膜、絨毛膜、蛻膜培養(yǎng)物中催產(chǎn)素基因的表達(dá)6。大鼠催產(chǎn)素基因的啟動(dòng)區(qū)包含兩個(gè)雌激素反應(yīng)片段，

8、人的基因則只包含1個(gè)。該反應(yīng)片段只需要1個(gè)位于基因的5側(cè)翼區(qū)域的-49 至36的基因片段。不過(guò)，雌激素對(duì)催產(chǎn)素基因直接的刺激作用可能僅限于一部分能與雌激素相結(jié)合的催產(chǎn)素神經(jīng)元。大鼠催產(chǎn)素基因中還包含與糖皮質(zhì)激素相互作用的反應(yīng)片段。體外實(shí)驗(yàn)表明，糖皮質(zhì)激素可上調(diào)羊膜細(xì)胞的催產(chǎn)素結(jié)合位點(diǎn)，增加前列腺素的分泌7，其作用機(jī)理還不清楚。催產(chǎn)素基因中還有胸腺反應(yīng)片段。胸腺素可使下丘腦催產(chǎn)素的mRNA表達(dá)和血、垂體中催產(chǎn)素的水平顯著增加，故推測(cè)胸腺素對(duì)催產(chǎn)素也有一定的調(diào)節(jié)作用。三、催產(chǎn)素受體大鼠子宮肌層有高、中、低3種不同親合力的催產(chǎn)素結(jié)合位點(diǎn)。其中，中親合力的結(jié)合位點(diǎn)為催產(chǎn)素受體，其余兩種作用尚不清楚。低

9、親合力結(jié)合位點(diǎn)無(wú)明顯的藥理作用。高親合力結(jié)合位點(diǎn)，據(jù)認(rèn)為與中親合力結(jié)合位點(diǎn)共同作用，對(duì)子宮產(chǎn)生影響。在與催產(chǎn)素或其激動(dòng)劑、拮抗劑相結(jié)合后，受體會(huì)發(fā)生親合力的變化。所以，盡管受體密度并未改變，只要受體的親合力發(fā)生改變，就可以影響子宮的生物功能和生物學(xué)活性。人的子宮肌層催產(chǎn)素受體的相對(duì)分子質(zhì)量約43 000，由388個(gè)氨基酸組成，推測(cè)含有7個(gè)跨膜肽段，與G蛋白結(jié)合受體相似8。人催產(chǎn)素受體基因位于3p253p26上9，10，子宮肌層、子宮內(nèi)膜及卵巢的催產(chǎn)素受體由4.4 kb、乳腺由3.6 kb的mRNA編碼，但后者數(shù)量較少。無(wú)論是否在妊娠期間(qjin)，人的子宮內(nèi)膜均含有催產(chǎn)素受體10。子宮對(duì)催產(chǎn)

10、素的敏感性依賴于受體密度(md)。所以，一旦子宮催產(chǎn)素受體數(shù)目有實(shí)質(zhì)性的增加，子宮肌層對(duì)原先無(wú)反應(yīng)的催產(chǎn)素水平即可產(chǎn)生反應(yīng)。在妊娠(rnshn)后期和哺乳期，受體對(duì)催產(chǎn)素敏感性達(dá)到最高時(shí)，大鼠子宮肌層和乳腺組織催產(chǎn)素受體的含量也達(dá)到了最高值。與非妊娠期相比，妊娠期間人子宮肌層催產(chǎn)素受體mRNA水平，在孕32周和分娩時(shí)分別升高100倍和300倍11，這種改變說(shuō)明了妊娠期間子宮肌層催產(chǎn)素受體的結(jié)合度升高。具有旁分泌功能的羊膜、蛻膜和絨毛膜對(duì)子宮肌層改變發(fā)揮獨(dú)特的重要影響。在妊娠期間人、兔、鼠蛻膜含有對(duì)催產(chǎn)素高親合力的受體。分娩時(shí)人羊膜、絨毛膜及蛻膜催產(chǎn)素受體含量顯著增加。催產(chǎn)素通過(guò)與受體結(jié)合，提高

11、了蛻膜前列腺素酶的活性，使前列腺素F2生成量增加。在生殖器官中，催產(chǎn)素受體的表達(dá)有器官和時(shí)相的特異性，提示存在性激素調(diào)節(jié)的可能性。人子宮肌層催產(chǎn)素受體mRNA的表達(dá)率，在非妊娠及妊娠早期只有妊娠后期的1%2，提示妊娠后期和分娩時(shí)催產(chǎn)素受體含量的升高，可能是在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)的。雌激素對(duì)人羊膜的催產(chǎn)素受體似乎沒(méi)有上調(diào)作用，然而，在兔羊膜組織培養(yǎng)液中加入糖皮質(zhì)激素或升高細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平均可使催產(chǎn)素受體含量增加，與在體觀察見(jiàn)到的妊娠期間催產(chǎn)素受體的上調(diào)作用相類似。提示存在著種屬特異性。雌激素可使非妊娠大鼠子宮肌層催產(chǎn)素受體含量上升8倍，孕激素可阻斷這一作用。人子宮肌層組織體外培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素

12、可以按劑量、時(shí)間依賴的方式增加催產(chǎn)素受體的含量，孕激素則以濃度依賴的方式抑制這一增加12。雌激素的這種刺激作用導(dǎo)致子宮靶細(xì)胞的孕激素受體、雌激素受體和催產(chǎn)素受體產(chǎn)生堆積，孕激素使雌激素受體含量下降，并導(dǎo)致催產(chǎn)素受體含量的下降以及催產(chǎn)素受體的滅活和降解。在月經(jīng)周期正常和絕經(jīng)后的婦女，子宮催產(chǎn)素受體水平與雌激素?zé)o關(guān)，也不受孕激素的抑制。催產(chǎn)素受體與血漿雌激素、孕激素水平呈平行上升關(guān)系。孕激素可能通過(guò)受體后機(jī)制抑制連接間隙，控制子宮肌層的反應(yīng)性；雌激素則可在受體后水平上易化磷脂酶-C的活性13。四、臨床應(yīng)用1.刺激宮縮：從1954年由du Vig- neaud等成功合成催產(chǎn)素以來(lái)，已廣泛應(yīng)用于刺激子

13、宮收縮、引產(chǎn)或促進(jìn)分娩，也應(yīng)用于產(chǎn)后止血。但在使用的劑量和方式上意見(jiàn)還不十分統(tǒng)一14。主要存在兩種分歧。一種認(rèn)為，使用藥理劑量（可高達(dá)422 mU/ min）較為適宜，另一種則傾向于使用生理劑量或低劑量（28 mU/min）。雖然臨床上使用藥理劑量不乏成功的例子，但最近有關(guān)催產(chǎn)素受體的研究資料不支持使用超大劑量，因?yàn)榇弋a(chǎn)素須要與其受體結(jié)合才能產(chǎn)生宮縮效應(yīng)，過(guò)多的用量一方面形成浪費(fèi)，另一方面可能會(huì)產(chǎn)生一些副作用。比如過(guò)量的催產(chǎn)素將與加壓素V2受體結(jié)合，產(chǎn)生抗利尿作用15；還可能與腎臟的催產(chǎn)素受體結(jié)合導(dǎo)致利鈉作用和低鈉血癥16。而最近的臨床觀察也證實(shí)，低劑量的催產(chǎn)素有確切療效。在應(yīng)用低劑量催產(chǎn)素引

14、產(chǎn)時(shí)，只有高親合力催產(chǎn)素結(jié)合位點(diǎn)被激活。催產(chǎn)素可能對(duì)其受體存在調(diào)節(jié)作用，在分娩早期起上調(diào)作用，后期則起下調(diào)作用。產(chǎn)婦子宮催產(chǎn)素受體的含量，分娩前期顯著高于分娩后期。若給予大劑量或長(zhǎng)時(shí)間輸注催產(chǎn)素，子宮催產(chǎn)素受體的含量可下降；人子宮肌細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)也表明，加入催產(chǎn)素1小時(shí)后，催產(chǎn)素受體的含量明顯下降，這一作用存在劑量和時(shí)間相關(guān)性，提示大劑量催產(chǎn)素對(duì)催產(chǎn)素受體有下調(diào)作用12。催產(chǎn)素仍是美國(guó)糧食和藥品(yopn)管理局唯一認(rèn)可的引產(chǎn)藥物17。通過(guò)對(duì)催產(chǎn)素藥代動(dòng)力學(xué)、受體活性和臨床資料(zlio)的分析認(rèn)為，催產(chǎn)素輸注時(shí)劑量增加的間隔必須在2040分鐘14。也有人認(rèn)為，間隔時(shí)間可短至15分鐘或長(zhǎng)至60

15、分鐘。由于體內(nèi)催產(chǎn)素以脈沖或間歇方式釋放，又有已結(jié)合的催產(chǎn)素受體對(duì)未結(jié)合催產(chǎn)素的暫時(shí)性失活等因素，使脈沖給藥方式越來(lái)越受到重視。在應(yīng)用催產(chǎn)素引產(chǎn)和增強(qiáng)產(chǎn)力的研究中觀察(gunch)到，間隔8分鐘的脈沖式給藥效果與持續(xù)性輸注給藥效果是相同的，并可以降低新生兒高膽紅質(zhì)血癥的發(fā)生率。2.促宮頸成熟： 羊妊娠期間，宮頸上皮組織、肌肉及結(jié)締組織均有較低的催產(chǎn)素受體mRNA的表達(dá)，在動(dòng)情期宮頸膠原纖維含有高親合力的結(jié)合位點(diǎn)18。靜脈應(yīng)用催產(chǎn)素與宮頸應(yīng)用前列腺素E2對(duì)人宮頸成熟的作用效果是相同的，均可使Bishop評(píng)分增至(7.082.4)分19。促宮頸成熟是引產(chǎn)前的重要準(zhǔn)備，臨床上一般應(yīng)用催產(chǎn)素12U加在

16、5葡萄糖液500 ml中，靜脈滴注48小時(shí),每日1次,連續(xù)3日,也可與前列腺素合用。有4.8病例應(yīng)用前列腺素E2后發(fā)生子宮過(guò)激和胎兒窘迫，應(yīng)用低劑量催產(chǎn)素（4mU/min）的病例則未出現(xiàn)這些反應(yīng)。離體實(shí)驗(yàn)表明，催產(chǎn)素促使宮頸的前列腺素E2釋放，其作用的靶組織是宮頸粘膜上皮組織20。3.催產(chǎn)素拮抗劑的應(yīng)用： 臨床上一直在尋找一種高特異性、沒(méi)有象硫酸鎂、受體興奮劑、前列腺素合成抑制劑和鈣通道阻滯劑那樣對(duì)孕婦、胎兒有副作用的安全有效的保胎藥物。應(yīng)用催產(chǎn)素拮抗劑阻斷催產(chǎn)素受體以預(yù)防和治療早產(chǎn)，是一項(xiàng)較有發(fā)展前景的療法。atosiban1-巰基丙酸-右旋酪氨酸（2-乙基）-蘇氨酸-8-鳥(niǎo)氨酸催產(chǎn)素及其相

17、關(guān)肽是一類催產(chǎn)素受體拮抗劑，通過(guò)阻止第二信使的生成和細(xì)胞內(nèi)鈣的升高，抑制子宮的收縮，以競(jìng)爭(zhēng)的方式結(jié)合催產(chǎn)素受體，因而對(duì)子宮肌層的激活是可逆的21。其作用消失后，組織可恢復(fù)對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，不存在由此引起的產(chǎn)后子宮衰弱。其胎盤通透率也相對(duì)較低，在胎兒血循環(huán)中無(wú)明顯堆積，對(duì)孕婦的副作用很少。有人報(bào)道，對(duì)13例無(wú)妊娠合并癥、孕2735周的早產(chǎn)孕婦進(jìn)行了觀察。全部患者均接受了每分鐘25 g或更大劑量的atosiban治療，時(shí)間為110小時(shí)，均出現(xiàn)了明顯的宮縮抑制。在使用總量達(dá)到4.7mg以上時(shí)，7例患者中6例出現(xiàn)完全性宮縮抑制，盡管給予受體興奮劑，10例患者中3例出現(xiàn)了早產(chǎn)22。給12例早產(chǎn)孕婦應(yīng)用每

18、分鐘劑量為25100 g的atosiban，其中6例取得了完全性的保胎。這6例中，2例在23周后分娩。另外3例孕期不足28周，均無(wú)顯著的保胎反應(yīng)。Goodwin等21采用了隨機(jī)取樣和雙盲法，以安慰劑為對(duì)照，觀察atosiban對(duì)早產(chǎn)宮縮的治療作用。112例、平均孕期為32周的孕婦中，56例采用劑量為每分鐘300 g的atosiban治療，另56例用安慰劑，各給藥2小時(shí)，結(jié)果證實(shí)，atosiban組的平均宮縮頻率顯著低于安慰劑組。早產(chǎn)時(shí)，atosiban對(duì)由催產(chǎn)素發(fā)動(dòng)的子宮收縮的抑制作用與催產(chǎn)素受體含量呈完全性相關(guān)。這種相關(guān)性支持在無(wú)并發(fā)癥的早產(chǎn)中，催產(chǎn)素是產(chǎn)生子宮收縮的病因的說(shuō)法。對(duì)于妊娠小于

19、28周的孕婦，atosiban無(wú)明顯的保胎作用，可能是晚期流產(chǎn)和子宮催產(chǎn)素受體含量升高相關(guān)甚少的緣故，但觀察的例數(shù)還很有限。經(jīng)臨床觀察初步顯示，催產(chǎn)素拮抗劑是副作用少、安全有效的保胎藥，但還需要嚴(yán)格按照隨機(jī)、大樣本、雙盲法和安慰劑對(duì)照的研究來(lái)證實(shí)其效果和安全性。作者(zuzh)單位：350001 福州，福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科(劉超斌，王梅英)；內(nèi)蒙古自治區(qū)赤峰市人民(rnmn)醫(yī)院婦產(chǎn)科(李東舫)參考文獻(xiàn)1Theobald GW,Robards MF, Suster PEN. Changes in myometrial sensitivity to oxytocin in man during

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