《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》人衛(wèi)第9版教材

1、三、決定抗原特異性的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：抗原表位抗原表位的概念T、B細(xì)胞通過其表面的特異性抗原受體（TCR/BCR）對抗原的識別呈現(xiàn)高度特異性;被抗 原活化的T細(xì)胞和活化B細(xì)胞效應(yīng)產(chǎn)物抗體與抗原的結(jié)合也呈高度特異性。上 述兩種特異性的分子基礎(chǔ)取決于抗原 分子所含的抗原表位（epitope），又稱抗原決定基（antigenic determinant） o表位是抗原分子中決定免疫應(yīng)答特異性的 特殊化學(xué)基團(tuán)，是抗原與T/B細(xì)胞抗原受體（TCR/BCR）或抗體特異性結(jié)合的最小結(jié)構(gòu)與功能單位。表位通常由5 15個氨基酸殘基組成，也可由多糖殘基或核昔酸組成。1個抗原分子中能與抗體結(jié)合的抗原表位總數(shù)稱為抗原結(jié)合

2、價（antigenic valence） o天然蛋白大分子通常為多價抗原， 含多種、多個抗原表位，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生含有多種特特異性結(jié)合的最小結(jié)構(gòu)與功能單位。蛋白抗原常含有多種不同表位。由連續(xù)線性排列的氨基酸殘基短肽所構(gòu)成的表位為順序（線性）表位（如E1和E3）；有些氨基酸在序列上不連續(xù)排 列，但在空間上彼此接近形成特定構(gòu)象，稱構(gòu)象 表位（如E2）異性抗體的多克隆抗體。一個半抗原相當(dāng)于一個抗原表 位，僅能與TCR/BCR或抗體分子的一個結(jié)合部位結(jié)合?？乖砦坏念悇e根據(jù)抗原表位中氨基酸的空間結(jié) 構(gòu)特點(diǎn)，可將其分為順序表位（sequential epitope）和構(gòu)象 表位（conformationa

3、l epitope）（圖 3 - 1）。順序表位由 連續(xù)線性排列的氨基酸構(gòu)成，又稱線性表位（linear epitope）;而構(gòu)象表位由不連續(xù)排列、但在空間上彼此接近 形成特定構(gòu)象的若干氨基酸組成。根據(jù)T、B細(xì)胞所識別的抗原表位的不同，表位可分 為T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位。T細(xì)胞僅識別由APC加工后 與MHC分子結(jié)合為復(fù)合物并提呈于APC表面 的線性表 位，此類表位稱T細(xì)胞表位。T細(xì)胞表位又可分兩 種:CD8+T細(xì)胞識別的表位，含810個氨基 酸,其中第 2、9位氨基酸為錨定氨基酸（anchor residue）細(xì)胞識別的表位，較長，含1317個 氨基酸。BCR或抗體識別的B細(xì)胞表位，無需APC

4、加工和提呈，含515個氨基酸，多為構(gòu) 象表位，少數(shù)為線性表位，位于抗原分子表面（動畫3.1 天然蛋白分子中的T/B細(xì)胞表位”）。表3.1是T細(xì) 胞 表位和B細(xì)胞表位特性的比較。表3-1 T細(xì)胞表位與B細(xì)胞表位特性的比較T細(xì)胞表位B細(xì)胞表位識別表位受體TCRBCRMHC分子參與必需無需表位性質(zhì)蛋白多肽蛋白多肽、多糖、脂多糖、核酸等表位大小8 - 10個氨基酸（C D8+T細(xì)胞表位）515個氨基酸1317個氨基酸（CD4+T細(xì)胞表位）表位類型線性表位構(gòu)象表位或線性表位表位位置抗原分子任意部位通常位于抗原分子表面四、半抗原-載體效應(yīng)天然蛋白抗原同時存在T和B細(xì)胞表位，可分別激活T細(xì)胞和B細(xì)胞，其中B

5、細(xì)胞激活有賴于T細(xì)胞輔助。某些人工合成的簡單有機(jī)化學(xué)分子屬半抗原，免疫原性很低須與蛋白質(zhì)載體偶聯(lián)才可誘導(dǎo)抗半抗原 的抗體產(chǎn)生。其機(jī)制為:B細(xì)胞特異性識別半抗原；蛋白載體含CD4+T細(xì)胞表位，被B細(xì) 胞或其他APC提呈并 活化CD4+T細(xì)胞。由此,T.B細(xì)胞通過載體而相聯(lián)系,Th細(xì)胞借此相互作用輔助激活B細(xì)胞。(動畫3-2“半抗原. 載體交聯(lián)物誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答”)五、共同抗原表位與交叉反應(yīng)某些抗原分子中含多個抗原表位，而不同抗原間可能含相同或相似的抗原表位，稱為共同抗原表位(common epitope) o因此，某些抗原誘生的特異性抗體或活化淋巴細(xì)胞，不僅可與自身抗原表位特異性結(jié)合，還可與其他抗

6、原中相同或相似的表位反應(yīng)，此為交叉反應(yīng)(cross-reaction) 含共同抗原表位的不同抗 原稱為交叉抗原(cross antigen)(動畫3-3“洪同抗原與交叉反應(yīng)”)。機(jī)體感染鏈球菌導(dǎo)致 風(fēng)濕性心臟病的主要原 因是鏈球菌中含有與心肌抗原的交叉抗原，其誘導(dǎo)的抗體與T細(xì)胞可交叉攻擊心肌。第二節(jié)影響抗原免疫原性的因素抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答的類型及強(qiáng)度受多種因素影響，但主要取決于抗原物質(zhì)本身的異物 性、理化特性、結(jié)構(gòu)與構(gòu)象性質(zhì)以及進(jìn)入機(jī)體的方式與頻率，也受機(jī)體遺傳因素的影響。一、抗原分子的理化與結(jié)構(gòu)性質(zhì)異物性除自身抗原外，抗原通常為非己物質(zhì)?？乖c機(jī)體之間的親緣關(guān)系越遠(yuǎn)，組織結(jié)構(gòu)差

7、異越大，異 物性越強(qiáng)，其免疫原性就越強(qiáng)。不同種屬之間的異物性很強(qiáng)如各種病原體、動物蛋白制劑等對人是異物，為強(qiáng)抗 原;雞卵蛋白對鴨是弱抗原，對哺乳動物則是強(qiáng)抗原；靈長類組織成分對人是弱抗原，而對嚙齒類動物則為強(qiáng)抗 原。即使為同一種屬，不同個體之間仍存在異物性,如不同人體之間的器官移植物(同種異體移植物)具有很強(qiáng)的 免疫原性(由MHC介導(dǎo))；自身成分如發(fā)生改變，可被 機(jī)體視為異物成為自身抗原;未發(fā)生改變的自身成分，如 在胚胎期未與淋巴細(xì)胞接觸誘導(dǎo)建立特異性免疫耐受，也具有免疫原性，如眼晶狀體蛋白等在正常情況下被屏 障隔離于免疫系統(tǒng)之外，如因外傷溢出接觸淋巴細(xì)胞，可誘導(dǎo)強(qiáng)免疫應(yīng)答導(dǎo)致交叉性眼炎等疾病

8、。化學(xué)屬性抗原本身的化學(xué)屬性也決定了其免疫原性，天然抗原多為大分子有機(jī)物和蛋白質(zhì)，免疫原性較 強(qiáng)。多糖、脂多糖也有免疫原性。脂類和哺乳動物的細(xì)胞核成分如DNA、組蛋白等通常無免疫原性，但腫瘤細(xì) 胞、免疫細(xì)胞因過度活化發(fā)生凋亡后，其釋放的核酸和組蛋白可能發(fā)生化學(xué)修飾或構(gòu)象變化從而具備免疫原性， 成為自身抗原，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。分子量一般而言，抗原的分子量越大，含有抗原表位越多，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，則免疫原性越強(qiáng)。分子量大 于100kD的抗原為強(qiáng)抗原，小于10kD的抗原通常免疫原性較弱。分子結(jié)構(gòu)分子量大小并非決定免疫原性的絕對因素分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性同樣重要。明膠分子量為lOOkD, 但因其由直鏈氨基酸

9、組成,缺乏含苯環(huán)的氨基酸，穩(wěn)定性差，免疫原性很弱。明膠分子偶聯(lián)2%的酪氨酸后免疫 原性顯著增強(qiáng)。胰島素分子量僅5.7kD，但其結(jié)構(gòu)中含復(fù)雜的芳香族氨基酸,則免疫原性仍較強(qiáng)。分子構(gòu)象(conformation)抗原表位的空間構(gòu)象很大程度上影響了抗原的免疫原性。某些抗原分子在天然 狀態(tài)下可誘生特異性抗體，但一經(jīng)變性，由于所含構(gòu)象表位的改變，可失去誘生抗 體的能力。抗原大分子中所含 抗原表位的性質(zhì)、數(shù)目、位置和空間構(gòu)象均可影響抗原的免疫原性或免疫反應(yīng)性。例如，氨苯磺酸、氨苯碑酸和 氨苯甲酸在結(jié)構(gòu)上相似，僅一個有機(jī)酸基團(tuán)有差異，均可誘生特異性抗體;但抗氨苯磺酸抗體僅與氨苯磺酸高度 結(jié)合，對相似的氨苯碑

10、酸和氨苯甲酸只起中等和弱反應(yīng)（表3.2），表明化學(xué)基團(tuán)性質(zhì)可影響抗原表位的免疫反應(yīng)性（動畫3.4化學(xué)基團(tuán)的性質(zhì)對抗原免疫反應(yīng)性的 影響”）。即使均為氨苯磺酸，但抗間位氨苯磺酸抗體只對間位氨苯磺酸產(chǎn)生強(qiáng)反應(yīng)，對鄰位氨苯磺酸和對位氨 苯磺酸僅呈弱或無反應(yīng)，提示化學(xué)基團(tuán)的位置也影響抗原表位的免疫原性與免疫反應(yīng)性（表3.3）?？褂倚?、抗 左旋和抗消旋酒石酸的抗體僅對相應(yīng)旋光性的酒石酸起反應(yīng)，即空間構(gòu)象也顯著影響抗原表位的免疫原性與免疫反應(yīng)性。半抗原氨苯磺酸半抗原I間位氨苯磺酸 氨苯神酸對位氨苯磺酸氨苯甲酸與針對氨苯磺酸的血清抗體的反應(yīng)強(qiáng)度+鄰位氨苯磺酸表3-3化學(xué)基團(tuán)的位置對抗原表位免疫反應(yīng)性的影響

11、與針對間位氨苯磺酸的血清抗體的反應(yīng)強(qiáng)度+/+/-表3 2化學(xué)基團(tuán)的性質(zhì)對抗原表位免疫反應(yīng)性的影響易接近性（accessibility）指抗原表位在空間上被BCR所接近的程度?？乖肿又斜砦话被釟埢?側(cè)鏈位置的不同可影響抗原與BCR的空間結(jié)合，從而影響抗原的免疫原性與免疫反應(yīng)性。如圖3.2所示，氨基 酸殘基在側(cè)鏈的位置不同（A與B相比），其免疫原性也不同;而氨基酸殘基因側(cè)鏈間距不同（B與C相比）， 使BCR可接近性不同，故免疫原性也不同。物理性狀一般聚合狀態(tài)的蛋白質(zhì)較單體有更強(qiáng)的免疫原性;顆粒性抗原的免疫原性較強(qiáng)，可溶性抗原 免疫原性較弱。將免疫原性弱的物質(zhì)吸附在顆粒物質(zhì)表面或組裝為顆粒性

12、物質(zhì)，可顯著增強(qiáng)其免疫原性。二、宿主的特性遺傳因素機(jī)體對抗原的應(yīng)答能力受多種遺傳基因特別是主要組織相容性復(fù)合體（MHC）基OOQ OO0H |808+08+0808|+歹+歹+|08免疫原性=多聚賴氨酸之多聚丙氨酸酪氨酸谷氨酸圖3-2抗原表位的易接近性影響抗原的免疫原性抗原氨基酸殘基的位置和間距決定了該抗原的免疫原性。以多聚賴氨酸為骨架、以多聚丙氨酸加酪氨酸和谷氨酸為側(cè)鏈，組成抗原分子。當(dāng) 酪氨酸和谷氨酸殘 基位于側(cè)鏈的最外側(cè)時，最容易被BCR所接近因此該抗原結(jié)構(gòu)具有很強(qiáng)的免疫原性(A)； 而當(dāng)酪氨酸和谷氨酸位于側(cè)鏈內(nèi)側(cè)時，其免疫原性喪失或很弱(B)；而當(dāng)側(cè)鏈的間距增 大，位于內(nèi)側(cè)的酪氨酸和谷

13、氨酸殘基的可接近性增大，其免疫原性又變強(qiáng)(C)因的控制。MHC分子通過結(jié)合抗原表位提呈給TCR,輔助T細(xì)胞對抗原表位的識別而發(fā)揮重要免疫 調(diào)控功能。 不同遺傳背景的小鼠以及人群中的不同個體，由于MHC基因呈現(xiàn)高度多態(tài)性，導(dǎo)致對抗 原分子中抗原表位的 結(jié)合各異，進(jìn)而導(dǎo)致T/B細(xì)胞免疫應(yīng)答的差異，顯示對同一抗原的應(yīng)答能力不同。對某一抗原呈高反應(yīng)的小鼠 品系或人對其他抗原可能呈低反應(yīng)性。MHC基因多態(tài)性及其他免疫調(diào)控基因差異，從遺傳上決定個體對同一抗 原的免疫應(yīng)答與否及應(yīng)答程度不同。年齡、性別與健康狀態(tài) 青壯年個體通常比幼年和老年個體對抗原的免疫應(yīng)答強(qiáng);新生動物 或嬰兒對 多糖類抗原不應(yīng)答，故易引起

14、細(xì)菌感染。雌性比雄性動物誘導(dǎo)抗體的能力強(qiáng)，但懷孕個體的應(yīng)答能力受到顯著 抑制，同時發(fā)生由自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病的概率也增高。感染或免疫抑制劑 都能干擾和抑制機(jī)體對抗原的 應(yīng)答。三、抗原進(jìn)入機(jī)體的方式抗原進(jìn)入機(jī)體的量、途徑、次數(shù)、頻率及免疫佐劑的應(yīng)用和佐劑類型等均可顯著影響機(jī)體對抗原的免疫應(yīng) 答強(qiáng)度和類型。適中的抗原劑量可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，而過低和過高抗原量可誘導(dǎo)免疫耐受。皮內(nèi)注射和皮下免疫 途徑容易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，肌內(nèi)注射次之而靜脈注射效果較差，口服免疫則易誘導(dǎo)耐受。適當(dāng)間隔(如1 2周) 免疫可誘導(dǎo)較好免疫應(yīng)答，頻繁注射抗原則可能誘導(dǎo)耐受。不同類型的免疫佐劑可顯著改變免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和 類型，弗氏

15、佐劑主要誘導(dǎo)IgG類抗體產(chǎn)生，明磯佐劑則易誘導(dǎo)IgE類抗體產(chǎn)生?？乖姆N類抗原的種類繁多，根據(jù)不同分類原則可將抗原分為不同種類。一、根據(jù)誘生抗體時是否需要Th細(xì)胞參與分類 胸腺依賴性抗原(thymus dependent antigen, TD-Ag )絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原如病原微 生物、大分子化合 物、血清蛋白等刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時，必須依賴T細(xì)胞的輔助，稱TD-Ag，又稱T細(xì)胞依賴性抗原。先天性胸 腺缺陷和后天性T細(xì)胞功能缺陷的個體,TD-Ag誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體的能力明顯低下。非胸腺依賴性抗原(thymus independent antigen, Tl-Ag)某些抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體 時無需

16、T細(xì)胞的輔助， 為TI-Ag,又稱非T細(xì)胞依賴性抗原。TLAg可分為TI-1 Ag和TL2 Ag0 TL1 Ag如細(xì)菌脂多糖(LPS)等,既含抗原 表位，又具絲裂原性質(zhì)，可特異性或非特異性激活多克隆B細(xì)胞；TL 2 Ag含多個重復(fù)B細(xì)胞表位，如肺炎球菌 莢膜多糖、聚合鞭毛素等，通過交聯(lián)BCR刺激成熟B細(xì)胞應(yīng)答。嬰兒和新生動物B細(xì)胞發(fā)育不成熟，故對TI.2 Ag不應(yīng)答或低應(yīng)答。TD-Ag與TI-Ag的區(qū)別如表3-4o表 3-4結(jié)構(gòu)特點(diǎn)TD-Ag復(fù)雜，含多種表位Tl-Ag含單一表位表位組成B細(xì)胞和T細(xì)胞表位重復(fù)B細(xì)胞表位T細(xì)胞輔助必需無需MHC限制性有無激活的B細(xì)胞B2B1免疫應(yīng)答類型體液免疫和細(xì)

17、胞免疫體液免疫抗體類型IgMJgGJgA 等IgM免疫記憶有無二、根據(jù)抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系分類異嗜性抗原(heterophilic antigen)指存在于人、動物及微生物等不同種屬之間的共同抗原。最初由Forssman發(fā)現(xiàn)，又名Forssman抗原。例如，溶血性鏈球菌的表面成分與人腎小球基底膜及心肌組織存在共同抗 原，故鏈球菌感染機(jī)體產(chǎn)生的抗體可與具有共同抗原的心、腎組織發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球腎炎或心肌炎；014 血清型大腸桿菌的某一熱穩(wěn)定抗原與人結(jié)腸黏膜有共同抗原，導(dǎo)致異常增高的IgG抗體，并參與潰瘍性結(jié)腸炎 的發(fā)生。異種抗原(xenogenic antigen)指來自于另一物種的抗原，

18、如病原微生物及其產(chǎn)物、植物 蛋白、治療用動 物抗血清(抗體)及異種器官移植物等，對人而言均為異種抗原。臨床治療用的馬血清抗毒素，既含有特異性抗 體可中和毒素，又同時為異種抗原，可刺激人體產(chǎn)生抗馬血清抗體,反復(fù)使用可導(dǎo)致超敏反應(yīng)。同種異型抗原(allogenic antigen)指同一種屬不同個體間所存在的不同抗原，亦稱同種抗原或同種異體抗 原。常見的人類同種異型抗原有血型抗原和人主要組織相容性抗原即人白細(xì)胞抗 原(HLA)0巳發(fā)現(xiàn)有40余種血 型抗原系統(tǒng)，如ABO系統(tǒng)和Rh系統(tǒng)。HLA是人群中多態(tài)性最高的同種異型抗原，成為個體區(qū)別于他人的獨(dú)特 遺傳標(biāo)志，是介導(dǎo)人體間移植排斥反應(yīng)的主要移植抗原。

19、自身抗原(autoantigen)正常情況下，機(jī)體對自身組織細(xì)胞成分不會產(chǎn)生免疫應(yīng)答，即自身耐受。但是在 感染、理化因素、某些藥物等影響下，自身組織細(xì)胞成分發(fā)生改變和修飾，或者外傷導(dǎo)致免疫隔離的自身物質(zhì) 釋放,均可使自身來源物質(zhì)成為自身抗原，誘導(dǎo)特異性自身免疫應(yīng)答。獨(dú)特型抗原(idiotypic antigen)某種抗原刺激機(jī)體B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，也可能刺激機(jī)體 內(nèi)其他B細(xì)胞產(chǎn) 生抗體，即具備免疫原性,這是由于抗體(蛆)或TCR/BCR(mIgM)的可變區(qū)內(nèi)含有具備獨(dú)特空間構(gòu)型的氨基酸順 序，稱為互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，每種特異性抗體、TCR、BCR的CDR各不相同，因此也可作為抗原誘生特異性抗

20、依抗體(Abl)中此類獨(dú)特的氨基酸序列所組成的抗原表位稱為獨(dú)特型(idiotype,Id)抗原,Id抗原所誘生的抗體(即 抗抗體，或稱Ab2)稱抗獨(dú)特型抗體(Aid)。三、根據(jù)抗原提呈細(xì)胞內(nèi)抗原的來源分類1.內(nèi)源性抗原(endogenous antigen)指在抗原提呈細(xì)胞(APC)內(nèi)新合成的抗原(如病毒 感染細(xì)胞合成的病毒 蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原等)。在胞質(zhì)內(nèi)被加工處理為抗原肽，與MHC I類分子結(jié)合成復(fù)合物，提呈于 APC表面，被CD8+T細(xì)胞的TCR所識別。2.外源性抗原(exogenous antigen)指細(xì)菌蛋白等外來抗原，其通過胞吞、胞飲和受體介導(dǎo)內(nèi)吞等作用進(jìn)入 APC,

21、在內(nèi)體溶酶體中被降解為抗原肽并與MHCH類分子結(jié)合為復(fù)合物，提呈于APC表面，被CD4+T細(xì)胞的 TCR所識別。四、其他分類此外，根據(jù)抗原產(chǎn)生方式的不同，可將抗原分為天然抗原和人工抗原；根據(jù)物理性狀不同，可分為 顆粒性抗 原和可溶性抗原;根據(jù)抗原化學(xué)性質(zhì)，可分為蛋白質(zhì)抗原、多糖抗原及核酸抗原等;根據(jù)抗原來源及其與疾病的 相關(guān)性，可分為移植抗原、腫瘤抗原、自身抗原等，能誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)(過敏反應(yīng))的抗原又稱為變應(yīng)原(allergen) 或過敏原;可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受的抗原又稱為耐受原(tolerogen)。第四節(jié)非特異性免疫刺激劑除了通過TCR/BCR特異性激活T/B細(xì)胞應(yīng)答的抗原，某些物質(zhì)可非特

22、異性激活T/B細(xì)胞應(yīng)答，稱為免疫 刺激劑。免疫刺激劑可分為超抗原、佐劑和絲裂原等。一、超抗原普通蛋白質(zhì)抗原含有若干抗原表位，一般能特異性激活機(jī)體總T細(xì)胞庫中百萬分之一至萬分之一的T細(xì)胞 克隆。然而，某些抗原物質(zhì)，只需極低濃度(110ng/ml)即可非特異性激活人體總T細(xì)胞庫中2%20%的T細(xì)胞 克隆,產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答，稱為超抗原(superantigen,SAg)，其實(shí)質(zhì)為多克隆激活劑。其主要特性如表3.5所示。表3-5超抗原與普通抗原的比較超抗原普通抗原化學(xué)性質(zhì)細(xì)菌外毒素、逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白等普通蛋白質(zhì)、多糖等MHC結(jié)合部位抗原結(jié)合槽外部抗原結(jié)合槽內(nèi)部(其氨基酸序列具高度 多態(tài)性)TCR結(jié)合部

23、位Vp鏈CDR3外側(cè)區(qū)域Va、Jot 及 VB、D、J0MHC限制性無有應(yīng)答特點(diǎn)直接激活大量T細(xì)胞APC加工后激活特異性T細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞CD4+T細(xì)胞T、B細(xì)胞T細(xì)胞庫反應(yīng)頻率1/50 1/51/106 1/104超抗原為什么能夠非特異性激活如此多量的T細(xì)胞克??？這與其激活TCR的獨(dú)特方式相關(guān)。普通蛋白質(zhì) 抗原首先必須被APC降解為抗原肽抗原肽被結(jié)合于APC的MHC分子溝槽內(nèi)，供T細(xì)胞的特異性TCR識別。 而SAg則不同，其一端直接與TCR的VIB鏈結(jié)合，另一端則與APC表面的MHC n類分子a螺旋外側(cè)結(jié)合，以 完整蛋白的形式激活T細(xì)胞，該激活不涉及抗原表位與MHC及TCR的識別，無MHC限制性

24、(圖3-3)。金黃色 葡萄球菌蛋白A( staphylococcus protein A,SPA)不僅激活T細(xì) 胞，還非特異性激活B細(xì)胞。外源性SAg如金黃 色葡萄球菌腸毒素AE( staphylococcus enterotoxin AE，SEASEE);小鼠乳腺腫瘤病毒蛋白為內(nèi)源性SAg，可作 為次要淋巴細(xì)胞刺激抗原(minor lym.m超抗原激活t細(xì)胞機(jī)制示怠匿普通抗原多肽被結(jié)合于抗原提呈細(xì)胞表面MHC 口類分子抗原結(jié)合槽內(nèi)，Th細(xì)胞膜表面的TCR 的抗原結(jié)合槽的兩端（CDR1和CDR2）結(jié)合 MHC分子的多態(tài)區(qū)域和抗原肽的兩端;TCR的 抗原結(jié)合槽中心（CDR3）結(jié)合抗原肽中的T細(xì)

25、胞表位，從而激活特異性T細(xì)胞克隆;TCR對抗 原表位肽的識別具有高度特異性和MHC限制 性。而超抗原（SAg）與TCR和MHC的結(jié)合與 之顯著 不同:SIgA的一端直接與TCR的V鏈 CDR3外側(cè)區(qū)域結(jié)合，另一端交聯(lián)MHC D類分 子抗原結(jié)合槽外側(cè)，多克隆活化T細(xì)胞phocyte stimulating antigen,MLS），刺激 T 細(xì)胞增殖。SAg誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)并非針對超抗原本身，而是通過非 特異性激活免疫細(xì)胞，分泌大量炎癥性細(xì)胞因子，導(dǎo)致中毒 性休克、器官衰竭等嚴(yán)重的病理變化。如金黃色葡萄球菌在 特應(yīng)性皮炎、濕疹患者的皮損局部定植顯著增加，其分泌的 SPA、SEA、SEB等通過激活患

26、者T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌大 量炎癥細(xì)胞因子顯著加劇過敏性炎癥。而使用內(nèi)置衛(wèi)生棉條 的生理期婦女，易 發(fā)生噬菌體I群29/52型金葡菌誘導(dǎo)的中 毒性休克，患者突發(fā)高熱、畏寒、肌痛、疲乏、吐瀉、出現(xiàn)彌 漫性皮疹伴多器官衰竭。其機(jī)制為金葡菌產(chǎn)生中毒性休克綜 合征毒素-1 （ toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1）和 SEA, 這兩種SAg激活大量T細(xì)胞產(chǎn)生IL.2、TNF、IFN. 7等細(xì)胞 因子，使細(xì)菌內(nèi)毒素的致死效應(yīng)增強(qiáng)10、倍。二、佐劑佐劑（adjuvant）指預(yù)先或與抗原同時注入體內(nèi)，可增 強(qiáng)機(jī)體對抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的非特異性免 疫增強(qiáng)性物質(zhì)。

27、佐劑可分為:生物性佐劑，如卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（CP）、脂多糖（LPS）和細(xì)胞因 子（如GM.CSF）等;無機(jī)化合物 如氫氧化鋁A1（OH）3； 人工合成物，如模擬雙鏈RNA的雙鏈多聚肌昔酸-胞昔酸 （poly I: C）和模擬細(xì)菌來源的低甲 基化CpG寡核昔酸 等;有機(jī)物，如礦物油等;脂質(zhì)體，如免疫刺激復(fù)合物（ISCOMs）等。不同佐劑的作用效果和機(jī)制各異，例如：弗氏完全佐劑（Freund complete adjuvant, FCA）和弗 氏不完全佐劑（Freund incomplete adjuvant,FIA ）是目前動物試驗(yàn)中最常用的佐劑;FCA含有滅活結(jié)核分枝桿菌 和礦

28、物油,可刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答;FIA僅含礦物油,僅可協(xié)助抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生 抗體應(yīng) 答。CpG寡核昔酸模擬細(xì)菌來源的低甲基化CpG,可刺激模式識別受體TLR9而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞等分泌炎癥細(xì)胞因 子，是有效的Thl型佐劑；ISCOM等脂質(zhì)體可與抗原形成油水復(fù)合物，促使抗原緩釋而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。佐劑的作用機(jī)制為:改變抗原物理性狀延緩抗原降解，延長抗原在體內(nèi)潴留時間;刺激抗原提呈細(xì)胞 增強(qiáng)其對抗原的加工和提呈;刺激淋巴細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)和擴(kuò)大免疫應(yīng)答。佐劑作為非特異性免疫增強(qiáng)劑，巳被廣泛應(yīng)用于預(yù)防接種疫苗的成分配制;還可用于抗腫瘤與抗感染的輔 助免疫治療添加劑。目前巳被批準(zhǔn)應(yīng)用于人類疫苗

29、的佐劑包括6種:鋁鹽（Alum） .MF59（水包油型乳劑）、MPL （糖脂）、病毒樣顆粒（viral like particle,VLP）、免疫增強(qiáng)的再造流感病毒小體 （immunopotentiating reconstituted influenza virosome ,IRIV ）和霍亂腸毒素（cholera toxin, CT ） 0在研的新 型疫苗佐劑包括皂昔及其 衍生物QS.21、固有免疫激動劑（如TLR天然及合成配體）和細(xì)菌/真菌來源的6葡聚糖等、新型細(xì)胞因子佐 劑、新型Thl/Th2佐劑和黏膜佐劑等。三、絲裂原絲裂原（mitogen ）亦稱有絲分裂原，屬于非特異性淋巴細(xì)胞多克

30、隆激活劑。絲裂原通過與淋巴細(xì)胞表面絲 裂原受體結(jié)合，刺激靜止淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞并進(jìn)行有絲分裂，從而激活某一類淋巴細(xì)胞的全部克隆。T、B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)多種絲裂原受體（表3.6），可對相應(yīng)絲裂原刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈增殖反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于體外 機(jī) 體 免 疫 細(xì) 胞 活 性 的 確 證。表3-6作用于人和小鼠T、B淋巴細(xì)胞的絲裂原人.小鼠T細(xì)胞B細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞ConA （刀豆蛋白A）+一+一PHA （植物血凝素）+_+_PWM （商陸絲裂原）+一LPS （脂多糖）_一_+SPA （葡萄球菌蛋白A）一+_唳章小濟(jì)抗原（Ag）是指能與T、B淋巴細(xì)胞表面特異性抗原受體（TCR或BCR）結(jié)合，激活T/B細(xì)

31、胞增殖、 分 化、產(chǎn)生效應(yīng)淋巴細(xì)胞或抗體，并與之特異性結(jié)合，從而發(fā)揮免疫效應(yīng)的物質(zhì)?？乖膬蓚€基本特性是免疫原 性和免疫反應(yīng)性，抗原因此可分為完全抗原和半抗原，半抗原無免疫原性而只有免疫反應(yīng)性。抗原的最小結(jié)構(gòu) 與功能單位是抗原表位（epitope），有順序表位和構(gòu)象表位及T細(xì)胞表位和B細(xì) 胞表位之分?？乖€可分為胸 腺依賴性抗原（TD.Ag）和非胸腺依賴性抗原（TLAg）o非特異性免疫刺激劑（如超抗原、絲裂原和佐劑）則 以非特異性、MHC非限制性的方式激活大量淋巴細(xì)胞克隆。試述抗原的基本特性。試述抗原表位的分類與特性。試比較TD.Ag和TLAg的特點(diǎn)。簡述影響抗原免疫原性的主要因素。簡述超抗原

32、與佐劑的作用機(jī)制及應(yīng)用。（熊思東）CDH2圖4-1抗體分子的二級結(jié)構(gòu)Ab二級結(jié)構(gòu)是由幾股多肽鏈折疊而成的兩個反向平行的p片層，圖中 輕 鏈的J兩個p片層分別為4股和3股,VL為5股和4股。兩個。片 層通過 鏈內(nèi)二硫鍵垂直連接形成“三明治”狀的桶狀”結(jié)構(gòu)第四章抗體抗體（antibody,Ab）是介導(dǎo)體液免疫的重要效應(yīng)分子，是免疫系統(tǒng)在抗原刺激下，由B細(xì)胞或記 憶B細(xì)胞增殖分化成 的漿細(xì)胞所產(chǎn)生的、可與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig），主要分布在血清中，也分布于組織 液、外分泌液及某些細(xì)胞膜表面。免疫球蛋白是血清中一類主要的蛋白，由al、a2、B和7球蛋白等

33、組成。1968年和1972年世界 衛(wèi)生組織和國際免疫學(xué) 會聯(lián)合會的專業(yè)委員會先后決定，將具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白統(tǒng)一命名為免疫球蛋白。第一節(jié)抗體的結(jié)構(gòu)一、抗體的基本結(jié)構(gòu)盡管抗體與抗原的特異性結(jié)合導(dǎo)致聚集、沉淀或中和反應(yīng)等現(xiàn)象為人們熟知，但是直到20世紀(jì)50年代末才由Gerald M Edelman與Rodney R Porter共同闡明抗體的結(jié)構(gòu)特征?？贵w的基本結(jié)構(gòu)是由兩條完全相同的重鏈和兩條完全相同的輕鏈通過 二硫鍵連接的呈Y形的單體。每條肽鏈分別由25個約含110個氨基酸，序列相似但功能不同的結(jié)構(gòu)域（又稱功能區(qū)）組 成。結(jié)構(gòu)域的二級結(jié)構(gòu)是由幾股多肽鏈折疊形成的兩個反向平行的

34、P片層經(jīng)一個鏈內(nèi)二硫鍵連接穩(wěn)定的“。桶狀”結(jié)構(gòu)（圖（一）重鏈和輕鏈1.重鏈 重鏈（heavy chain,H）分子量約為5075kD,由 450550個氨基酸殘基組成。根據(jù)H鏈恒定區(qū)抗原性的差 異可將其分為5類（class）:巧鏈罰鏈、a鏈、8鏈和8鏈，不同的重鏈與輕鏈組成完整的抗體分子，分別被稱為 IgMJgGJgAJgD和IgE。不同類的抗體分子具有不同的特征，如鏈內(nèi)二硫鍵的數(shù)目和位置、連接寡糖的數(shù)量、結(jié)構(gòu)域的數(shù)目以及餃鏈區(qū)的長度等均不完全相同。即使是同一類抗體，鏈區(qū)氨基酸組成和重鏈二硫鍵的數(shù)目、位置也不同，據(jù)此可將其分為不同的亞類(sub. class) 0如人IgG可分為IgGl Ig

35、G4； IgA可分為IgAl和IgA2o IgMJgD和IgE尚未發(fā)現(xiàn)有亞類。2.輕鏈 輕鏈(light chain,L)分子量約為25kD，由約214個氨基酸殘基構(gòu)成。輕鏈分為K鏈和X鏈，據(jù)此可將 Ab分為兩型(type)，即K型和入型。一個天然Ab分子上兩條輕鏈的型別總是相同 的，但同一個體內(nèi)可存在分 別帶有K或X鏈的抗體分子。五類Ab中每類Ab的輕鏈都可以有K鏈或X鏈，兩型輕鏈的功能無差異。不同種 屬生物體內(nèi)兩型輕鏈的比例不同，正常人血清免疫球蛋白K： X約為2 : 1,而在小鼠則為20： lo K： X比例的異 ?？赡芊从趁庖呦到y(tǒng)的異常，例如人類免疫球蛋白X鏈過多，提示可能有產(chǎn)生入鏈的B細(xì)胞腫瘤。根據(jù)X鏈恒 定區(qū)個別氨基酸的差異，又可分為XI、X2、X3和X4四個亞型(subtype)。可變區(qū)和恒定區(qū)圖4-2抗體分子V區(qū)和C區(qū)結(jié)構(gòu)示意圖 抗體分子重 鏈和輕鏈折疊形成的環(huán)