藥品注冊不批準案例分析[1]

1、不批準案例分析內部資料藥品注冊不批準案例分析1目 錄一序言二化藥退審案例三中藥退審案例四申報注意事項前車之覆后車之鑒沉痛的教訓藥品注冊不批準案例分析1一、序 言 2006年以來，國家局那里不時傳來壞消息，公司研發(fā)部門接二連三的收到不批準件，盡管還可以申請復審，但這只不過是一種權利，僅僅是權利而已，讓國家局推翻當初的決定比蜀道還難。 申報品種頻遇退審，也讓研發(fā)人員在公司內部矮了幾分，堪稱雞肋的研發(fā)部面臨著巨大的信任危機。我絕不認為真理永遠掌握在藥審中心的專家手里，但始終認為胳膊扭不過大腿。牢騷發(fā)畢，更多要做的是在自身上尋找問題，盡最大努力和國家局藥審中心站在一起，不管真理在哪里。 藥品注冊不批準

2、案例分析1一、序 言 俗話說，失敗的教訓比成功的經(jīng)驗更寶貴、更深刻。讓我們回過頭來再看看那些出師未捷身先死的品種吧，希望從中能有所悟，有所獲，至少不會重蹈覆轍。 說實在的，數(shù)年的青春熱血，只換來廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。 從哪里跌倒從哪里爬起來藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例阿德福韋軟膠囊（1）類別：化5類結論：不批準不批準理由：工藝缺陷阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研究和控制質量研究問題與上市原劑型（片劑、膠囊）的溶出條件不一致無法分辨不同質量制劑的溶出行為的

3、差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進行比較 穩(wěn)定性研究問題僅進行了崩解時限考察，未考察溶出度反思問題太多，當引以為戒。改劑型應與原劑型進行必要的藥學研究對比，工藝和穩(wěn)定性方面的問題堪稱低級錯誤。再者，以后改劑型品種需突出劑型特點和臨床應用優(yōu)勢，立題時需引起關注。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例阿法骨化醇口服液（2）類別：化5類結論：不批準不批準理由：有關物質檢查采用HPLC法，樣品進樣量為0.05g，檢測限為0.002g（相當于進樣量的4%），無法保證雜質被有效檢出，現(xiàn)有關物質檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。劑型阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設計為口服溶液劑的合理性何在？穩(wěn)

4、定性研究未提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。反思雜質檢查方法研究不深，開發(fā)初期當考慮劑型的合理性。改劑？緩立？藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用氨曲南（3）類別：仿制結論：不批準不批準理由：有關物質檢查采用HPLC法，未針對E異構體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，同時有研究資料顯示該方法測定脫磺基氨曲南的保留時間偏長（大于100分鐘，申報資料色譜圖僅記錄至26分鐘），且檢測波長選擇不合適，不利于雜質的檢出，方法不可行。反思雜質檢查方法研究時未參考文獻報道及國外藥典收載的方法，閉門造車終釀大禍。另外以后再開發(fā)需關注聚合物的檢查法，必要時訂入標準。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審

5、案例單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（4）類別：老4類結論：不批準不批準理由：有關物質檢查采用HPLC法，液相條件與原劑型不同，且未驗證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯，而小水針等品種則對這兩個雜質進行了控制。反思說起這個品種，應該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事實上，歷史留給人們的教訓是人們從來沒有從歷史教訓中得到教訓。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例多西他賽注射液（5）類別：仿制結論：不批準不批準理由：穩(wěn)定性試驗文獻及相關資料顯示本品宜在2-8 保存，而本品在25 條件下長期放置安然無恙。另外，影響因素試驗結果無法證明有關物質檢查方法的可行性。反思毫無疑問

6、，真實性存在問題。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例法莫替丁膠囊（6）類別：仿制結論：不批準不批準理由：有關物質采用TLC法，采用10粒膠囊內容物（約1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復核時發(fā)現(xiàn)實際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無法溶解，研究資料也無法證明本品中雜質是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時，TLC法的靈敏度差，方法學研究顯示光及熱破壞均未見降解產(chǎn)物斑點，穩(wěn)定性試驗資料顯示樣品經(jīng)加速試驗6個月及長期放置9個月未見雜質斑點。反思建議改用HPLC法研究。仿品種不是仿標準藥品注冊不

7、批準案例分析1二、化藥退審案例法莫替丁口崩片（7）類別：化5類結論：不批準不批準理由：有關物質檢查法凍干技術制備，溶出行為應較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無顯著性差異，有違常理。反思科學是老老實實的學問，研究不是一場游戲一場夢正龍拍虎藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例葛根素注射液（8）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性考察有關物質檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜葛根素注射液臨床應用不良反應問題突出反思圖譜不全說明申請人對相關法規(guī)政策指導原則的悟性不夠，退了也就退了第二條理由有點多余，也太牽強，不良反應突出的品種為什么還在市場上熱賣，S

8、FDA要做的難道僅僅是通報一下不良反應而已？藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例輔酶Q10（9） 類別：仿制藥結論：不批準不批準理由起始原料工藝中只提供了兩種起始原料的來源和質量證明，未提供工藝過程。但考慮到本品合成所用兩個起始原料為常用起始原料，已提供了相應質控標準，且起始原料需經(jīng)多步反應合成終產(chǎn)品，此種情況一般情況下可不要求提供起始原料的工藝過程，但需引起注意。有關物質輔酶Q10（2Z）異構體是本品中可能存在的主要雜質之一，質量研究中未對該異構體檢查進行研究，不能全面反映藥品質量情況。反思起始原料問題不是退審的主要理由，再開發(fā)原料藥時需高度關注這一問題。一般情況下，沒有哪個供貨原料廠家

9、樂意與藥企共享工藝研究資料，但應盡力而為之，研究資料多多益善。有關物質研究不夠深入已然成為老大難問題，亟待解決。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例復方甘草酸苷分散片（10）類別：化5類結論：不批準不批準理由：立題依據(jù)本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。反思拍腦袋立項的時代基本結束，立項不能靠一時沖動，當反復論證其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，片中的藥物應是難溶性的?？杉铀稚⒑罂诜部蓪⒑诳谥兴狈蛲谭?。 藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例枸櫞酸莫沙必利口腔崩解

10、片（11）類別：化5類結論：不批準不批準理由： 工藝設計為口腔崩解片，卻采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒有對輔料的粒度等影響制劑特性的關鍵項目進行嚴格控制。處方及工藝研究工作存在嚴重缺陷。有關物質采用HPLC法（檢測波長274nm），方法學研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱（100，2h）、氧化（10mg主藥0.1%雙氧水5ml，水浴15min）破壞均未見降解產(chǎn)物，主峰面積也基本沒有變化，制劑破壞試驗得到相同的試驗結果，無法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的分離情況。現(xiàn)研究資料無法證明有關物質檢查方法的可行性。反思首先口崩片采用濕法未嘗不可，其

11、次，破壞性試驗一定要對主藥有所破壞才算成功么？化學藥物雜質研究的技術指導原則中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無必要再提高條件的劇烈程度進行重復試驗。對于性質相對穩(wěn)定的藥品，如有充分的文獻依據(jù)或試驗數(shù)據(jù)，則可以免做強制降解試驗。這又作何解釋呢？ 藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（12）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由無菌工藝采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標準也過寬，未提供過濾系統(tǒng)的具

12、體的驗證資料、無菌生產(chǎn)工藝的GMP證書，故目前的無菌操作工藝的可行性也不能保證?？梢哉J為本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無法說明采用無菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠達到無菌生產(chǎn)的要求。反思對于注射劑生產(chǎn)工藝，一定要選擇最高無菌保證水平的滅菌工藝 ，并進行充分的驗證。換言之，滅菌工藝的選擇應以其自身能達到的最高無菌保證水平為原則。 當然，如果主藥不是對熱、對水分不穩(wěn)定，則應根據(jù)主藥的性質選擇無菌保證水平高的劑型。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例甲硝唑氯己定洗劑（13）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由質量標準本品實為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定

13、，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無菌檢查法進行檢查。根據(jù)藥典對此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質控中只進行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。反思研究不到位，該退！吾生也有涯，而知也無涯藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例苦參堿氯化鈉注射液（14）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由有關物質 苦參堿原料藥國家藥品標準WS-10001-(HD0047)2002有關物質檢查采用HPLC法，氨基柱，流動相為乙睛磷酸水溶液（pH2.0）無水乙醇（80：10：8），檢測波長220nm，進樣0.5mg/ml（20ul），雜質總量2.0%。本品所用有關物質檢查色譜方法為自建方法，未針對檢測波

14、長和流動相等進行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗顯示主峰面積下降約90，而未見明顯降解產(chǎn)物峰?，F(xiàn)研究資料無法證明有關物質檢查方法的可行性。反思進行破壞性試驗時，必須關注降解前后雜質峰與主成分峰之間的關系，出現(xiàn)異常或不合理情況，應進行深入分析。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例賴氨肌醇維B12口服溶液（15）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由含量測定質量研究、穩(wěn)定性研究中均未對主要成分肌醇的含量進行測定。有關物質未進行有關物質檢查研究.反思作為復方制劑，在質量和穩(wěn)定性研究中未對主藥之一的肌醇的含量進行研究說不過去；穩(wěn)定性研究中未考察有關物質的變化情況，無法保證藥品在有效期內的穩(wěn)定性。如此研究，不退審

15、才怪呢!藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例尼扎替丁分散片（16）類別：化5類結論：不批準不批準理由立題依據(jù)尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，設計為分散片的依據(jù)欠充分。另外，資料中的體外溶出試驗結果顯示，改為分散片后溶出并未顯著加快。有關物質檢查采用HPLC法，主峰保留時間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無法排除輔料峰干擾本品有關物質檢查的可能性，總之，方法學研究資料無法證明其可行性。反思題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。圖譜中，輔料

16、或可出峰，但應提供不干擾證明。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例氫溴酸高烏甲素注射液（17）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由有關物質補充質量研究資料中，對自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進行了有關物質測定，結果如下：穩(wěn)定性試驗中有關物質基本沒有變化，單個雜質2.3-2.6%，總雜質：7.3-7.9%. 本品原料藥標準規(guī)定：單個雜質峰不得過6.25%，未規(guī)定總雜質峰限度。原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質含量較高，且未對主要雜質進行定性研究并論證其安全性。反思雜質如此高，雜質安全性研究有必要，牢記仿制藥不是仿標準。項目制劑原料上

17、市品1上市品2原料標準單個雜質2.3-2.6%2.8%3.7-3.9%7.0-7.0%6.25%總雜質7.4-7.5%6.9%9.6-10.0%10.5-10.8%藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（18）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由生物等效性試驗申報資料中倫理委員會批件顯示的會議日期（打印方式）為2006年8月25日，專家簽名日期（打印方式）為2006年8月25日。生物等效性試驗選擇18名健康受試者，隨機分為兩組，研究采用2制劑2周期的22交叉自身對照試驗設計，血樣采集時間共24小時。提供的20圖譜包括受試者C0C24、受試者E0E24、受試者H0H24和受試者

18、M0M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗時間為2008年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時間為24小時和考慮到受試者A和B的檢測應比這一時間更早，可以判定本品生物等效性試驗時間早于倫理委員會審查時間。如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。反思種種跡象表明，臨床試驗即將成為核查的重點。Ps：即便造假，也不能如此低劣。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例替硝唑注射液（19） 類別：仿制藥結論：不批準不批準理由質量研究本品實為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測定是其重要質控指標之一，但質量研究中未對氯化鈉含量測定進行

19、研究。未對滲透壓進行考察。反思千萬不要小覷仿制藥，否則不僅陷入低水平重復的泥潭，而且不能自拔。仿制非易事藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例硝酸咪康唑栓（20）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由圖譜本品采用TLC法檢測有關物質，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無法評價本品的穩(wěn)定性。反思無語。在執(zhí)行研發(fā)SOP上，曾經(jīng)三令五申，可有的項目負責人依然一意孤行。有一種堅持叫執(zhí)著藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用胸腺五肽（21）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由圖譜質量研究及穩(wěn)定性試驗圖譜信息過少，僅提供了峰面積（缺少保留時間等信息），或僅提供了保留時間（缺少峰面積等信息）有關物質采用

20、HPLC法，方法學研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時間在3min8min范圍變動，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質峰的分離。 反思小問題太多，無話可說，本可避免的錯誤，卻一次又一次重復藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例鹽酸利托君注射液（22） 類別：仿制藥結論：不批準不批準理由含量測定處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化鈉輸液一樣，當注射劑中的抗氧劑用量較大時，應對其進行質量控制。后悔藥藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例鹽酸索他洛爾注射液（23）類別：仿制藥結

21、論：不批準不批準理由工藝補充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬級潔凈區(qū)配液，萬級背景下局部100級潔凈區(qū)灌封。進行了除菌過濾系統(tǒng)驗證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，但申請人沒有提供具體研究資料，僅簡述了試驗結果如下：1、除菌過濾系統(tǒng)驗證：相容性測試、完整性測試、微生物截留測試結果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：在線灌裝3批（3000支/批），檢查均符合規(guī)定。未提供可以進行無菌生產(chǎn)的GMP證明文件。根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無法達到無菌生產(chǎn)的要求。反思再細讀一遍CDE有關無菌保證工藝的資料，深入領會其內涵。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退

22、審案例鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液（24）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由有關物質檢查法已上市同品種有關物質檢查采用兩種方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脫。本品有關物質檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對本品的降解產(chǎn)物進行研究和考察，現(xiàn)方法學研究資料無法證明方法的可行性。反思有比較才有鑒別，仿制藥，對比研究不可少。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用13種復合維生素（25）類別：化3類結論：不批準不批準理由有關物質檢查法吐溫80內控標準中未對2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進行控制，內控標準不完善，不能有效控制輔料質量。反思關于吐溫80（供注射用）標準，個人認為，應由國家局

23、藥典委組織起草，而不應由企業(yè)來制定，因為不少注射劑中都有該輔料。僅僅因為內控標準不完善便退審，是草率決定，還是雷厲風行？28號令的最大漏洞莫過于沒有說清楚：何種情況下發(fā)“補”，何種情況下說“不”？藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用阿魏酸鈉（26）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由有關物質有關物質檢查的流動相與原料藥藥典標準中的流動相不同（同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關物質檢查的主峰出峰時間提前，可能導致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效分離），各種文獻資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對光不穩(wěn)定，而本品有關物質檢查方法學研究中未進行光破壞試驗

24、，同時影響因素試驗結果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關物質僅增加0.5%，提示改變流動相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無法證明本品有關物質檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無法對藥品質量和穩(wěn)定性進行評價。反思阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，忽視光降解過程研究的直接后果用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報資料換得廢紙一張。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用達卡巴嗪（27）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由有關物質色譜條件與粉針國家藥品標準WS10001（HD0946）2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254

25、nm，流動相為冰醋酸水（6：94，用氨水調節(jié)pH為3.0）。而BP收載的有關物質檢查有兩項，一是針對已知雜質5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉）。另一項是針對其他雜質，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉），對未知雜質和雜質2-azahypoxanthine進行檢查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質限度0.5%，雜質

26、總量3.0%。本品有關物質檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實際上與BP條件差異很大，因為BP收載的色譜條件下達卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫（40）條件下顏色由類白色變紅色，而雜質仍低于0.1%，同時也未針對已知雜質對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質和降解產(chǎn)物。反思革命尚未成功，雜質仍需研究藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用磺胺二甲嘧啶鈉（28）類別：改劑結論：不批準不批準理由有關物質 采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反應并

27、經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級，既無純化工藝也未制定注射級內控標準。本品所用原料藥級別不符合要求，質量控制不完善。反思再重申一遍，制備注射劑，務必用注射級原料，如果沒有合法來源，需對口服級原料進行精制，制定內控標準，進而確保制劑的質量可控性。以身試法身敗名裂藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用甲磺酸加貝酯（29）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由有關物質原料藥標準WS1-(X-237)2004Z只規(guī)定對已知雜質“羥苯乙酯”進行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。注射劑標準WS1-(X-323)2004Z不進行有關物質檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解

28、產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯”，主峰后相對保留時間2.2-3的雜質更大，甚至可達12，且這兩個雜質在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對已知雜質“羥苯乙酯”和未知雜質進行檢查和控制。本品未對其他雜質進行研究和控制。反思CDE確認的注冊標準均規(guī)定對已知雜質“羥苯乙酯”和其他雜質進行檢查，原料藥雜質總量0.5%，注射劑已知雜質“羥苯乙酯”限度0.5%，其他雜質總量1.0%。相比國家標準已經(jīng)有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至于一退了之。沒有辦法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用鹽酸左布比卡因（30）類別：化5類結論：不批準不批準理由有關物質未對

29、已知雜質2，6二甲基苯胺（主要降解產(chǎn)物）進行研究穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構體的考察反思該品種（獨家申報）基本宣告死亡，即便重整河山二次會戰(zhàn)，結局沒有兩樣。即使當初對已知雜質進行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結果，因為還有很多不批準理由如立題依據(jù)，無菌驗證在等待。揪你的小辮子藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用XXX（31）類別：化5類結論：不批準不批準理由（1）目前該品種水針能滿足市場需求（2）水針改粉針,要重新溶解增加二次污染（3）其中用到吐溫國內沒有注射級標準,存在安全隱患反思CDE專家不僅在技術層面很專業(yè)，而且很了解市場只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次

30、污染注射用吐溫應建立國家標準再開發(fā)粉針劑，應進行充分的論證立題的科學合理性藥不在新，有效才行藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例XXX氯化鈉注射液（32）類別：化3類結論：不批準不批準理由無菌保證大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可達到10E-6，存在較大安全隱患反思退審理由很牽強，因為這是輸液的共性。欲退審，患無辭？不過確實有很多注射劑并不適合開發(fā)成大容量注射劑。請君入甕，請君輸液藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用XXX（33）類別：化5類結論：不批準不批準理由工藝專利凍干工藝可能對他人專利構成侵權。反思所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃

31、圾專利無視資料中的不侵權聲明，便做出退審決定，不符合注冊管理辦法的精神出現(xiàn)糾紛，國家局是看客，當事人自行解決一方面要多申請垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否則不再開發(fā)水針改凍干的品種保護知識產(chǎn)權，人人有責藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例XXXX注射液（34）類別：補充申請（增規(guī)）結論：不批準不批準理由規(guī)格根據(jù)已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。規(guī)格設計不符合SFDA關于加強藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定的要求無菌采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平達到10E-6，不符合要求。反思如此增規(guī)豈能不退？唯恐天下用藥不亂

32、藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某原料藥（35）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由工藝中間控制太少關鍵溶劑使用量不明確反思不嚴格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果話說回來，直接退審是否有些量刑過重，難道不能補充？君不見很多中藥國家標準中的制法，工藝參數(shù)不是不明確，而是很不明確。同樣的問題，有的人非書面補充有的人書面補充藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某品種（36）類別：非仿制藥（臨床做罷報生產(chǎn)）結論：不批準不批準理由立題立題依據(jù)不充分反思可以說，臨床造假；可以說，研究不夠；但唯獨立題不充分這一理由不能接受。立題不充分，當初緣何批準臨床？事已至此，已不在乎這個品種，但一想到投入了近百萬的臨床費

33、用，心就在滴血如果以莫須有罪名退審，絕不申請復審藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某原料藥（37）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由結構確證分子量測定原是委托檢驗的，結果超出限度范圍藥審中心發(fā)補通知，要求找出結果偏大的原因，并生產(chǎn)出三批合格樣品。發(fā)補時采用自家儀器檢測，結果符合要求，按審評中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗仍符合要求。兩種分析方法結果應該一致，而資料中體現(xiàn)的結果相差較大，第二次提供的方法依據(jù)不足。反思上報時太疏忽大意，不怨他人怨自己不要輕信委托單位的結果不知CDE發(fā)補的目的何在吃一塹長一智藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某藥（38）類別：補充申請（輔料變更）結論：不

34、批準不批準理由未提供新舊處方產(chǎn)品的質量對比研究及穩(wěn)定性對比研究資料，不足以支持本品輔料的變更經(jīng)對本申請資料進行比對，發(fā)現(xiàn)本申請藥學方面資料存在真實性問題采用的滅菌條件為“105度30分鐘”，尚無資料證明其無菌保證水平可達到10E-6，不符合要求。反思打鐵還需自身硬，練好內功做真藥，真做藥藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某滴眼液（39）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由工藝處方化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味本品中沒有加薄荷，沒有特殊氣味。反思仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由否則可能面臨臨床驗證或遇退審當初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？拍胸脯拍腦袋拍屁股藥品注冊不批準案

35、例分析1二、化藥退審案例尼可莫爾（40）類別：化3類結論：不批準不批準理由立題臨床上或有更好的品種反思吳副局長說：新藥要有新療效我想他要說是新藥須比老藥好，可惜表述不清做老百姓吃得起，吃得放心的好藥藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例注射用某藥（41）類別：化3類結論：不批準不批準理由（1）國外批準的是注射液，沒有凍干上市（2）資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu)（3）原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠（4）貴公司已經(jīng)批準了注射液反思退審的理由很好很好笑水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某降糖藥

36、（42）類別：新藥結論：不批準不批準理由藥理未進行2型糖尿病動物（轉基因動物）模型研究反思需引起注意，以前研究時未引起重視藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某結腸定位片（43）類別：化5類結論：不批準不批準理由臨床試驗臨床試驗（生物等效）方案設計不合理，結腸定位片，只做了血藥濃度檢測。反思臨床試驗方案設計不合理，無從判斷藥物的療效不要以為臨床批件到手，生產(chǎn)批件唾手可得好像羅紅霉素氨溴索也是由于臨床方案的原因而沒有獲得上市許可藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例XXX沙星注射液（44）類別：新藥結論：不批準不批準理由臨床臨床試驗設計不合理臨床試驗不規(guī)范反思臨床或成藥監(jiān)部門核查的重點臨床

37、是真藥假藥的試金石之一，如果臨床存在真實性問題，當局再縱容或大意，一些新藥便穿著皇帝的新裝從容上市。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例復方布洛芬軟膠囊（45） 類別：化5類結論：不批準不批準理由規(guī)格國內有復方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g，本品申報規(guī)格（1）布洛芬0.2g與對乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g。臨床生物等效性試驗參比制劑選擇單方布洛芬軟膠囊（200mg/粒）以及單方對乙酰氨基酚片（500mg/片），而未選擇已經(jīng)上市的片劑，導致試驗結果無法說明新劑型與原劑型是否生物等效以及臨床是否具有可替換性。反思增規(guī)多是

38、銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點的同時也增加了審批風險即使是外行人選擇參比制劑時也會選擇原劑型藥物，不知內行人怎么想的藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例更昔洛韋分散片（46）類別：化5類結論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗設計中，取血點設計為服藥前（0小時）及服藥后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小時，從試驗結果看，試驗藥和參比制劑的半衰期分別為5.832.19和7.974.91，其取血時間不足3個半衰期，從第15個小時的血藥濃度看，80的受試者血藥濃度大于Cmax的1/10，以此為基礎的等效性評價可靠性較差。反思又是臨床方案惹得禍。為什么在同一條河里淹死兩次

39、？藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例消旋卡多曲分散片（47）類別：化5類結論：不批準不批準理由臨床本品取血點設計服藥前、服藥后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法測定消旋卡多曲的體內活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。線性范圍為50ng/ml-4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。原研廠說明書顯示，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為3小時左右，本試驗結果半衰期1.62小時，而生物樣本取樣僅為6小時，且最后一點的血藥濃度除個別點外，均大于Cmax的1/10，試驗設計不合理。本品分析方法的定量下

40、限為0.05g/ml，而本品試驗藥物和參比制劑的Cmax分別為0.6110.166g/ml、0.5560.152g/ml，有4例在最后一個取樣點已無法測到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測要求。反思生物等效雖是小臨床，馬虎設計也讓人很受傷藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例枸櫞酸鉀緩釋片（48）類別：化5類結論：不批準不批準理由臨床枸櫞酸鉀為內源性物質，在生物等效性研究中應對受試者的飲食、運動等嚴格控制，而本研究中對受試者缺少相應控制，導致在給藥前的飲食控制期受試者尿中枸櫞酸根排量變異很大，此外，幾乎所有PK參數(shù)變異都非常大。無法對本品的藥代動力學特點進行評價反思也許在試驗初期

41、忽略了一些東西，但不能無視PK參數(shù)變異很大的試驗結果結果幾乎沒有深入分析就上報國家，后果可想而知藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例鹽酸伐昔洛韋泡騰片（49）類別：化5類結論：不批準不批準理由臨床試驗設計存在嚴重缺陷，未按泡騰片劑型特點服藥，導致試驗結果無法評價。反思深刻反省中.藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例復方別嘌醇分散片（50）類別：化5類結論：不批準不批準理由臨床生物等效性研究測定物為苯溴馬隆、別嘌醇的代謝產(chǎn)物氧別嘌呤醇。本試驗設計存在嚴重缺陷：本復方中所含別嘌醇，文獻報道其原型藥的半衰期約1.8小時，同品種試驗所得半衰期約為1小時，本試驗設計中僅測定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符

42、合生物等效性試驗的要求。反思光反思又有何用？花了鈔票，費了時間，耗了精力，得到了什么？屢屢犯錯，反省過后繼續(xù)重蹈覆轍。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例阿奇霉素膠囊（51）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗采用微生物法，其方法的靈敏度、專屬性不能滿足生物樣本的檢測要求，導致試驗結果不可靠。反思為什么會選擇微生物檢定法呢？難道僅僅注意到標準中是用該法測含量的而對大量用HPLC或HPLC-MS測阿奇霉素血藥濃度的文獻視而不見么？不解之謎。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例曲克蘆丁滴丸（52）類別：化5類結論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗中，穩(wěn)定性考察為單樣本，不

43、滿足要求冷凍條件考察7天，與樣品檢測時間不相關缺方法回收率結果生物樣本檢測方法學驗證不充分，分析方法的可行性無法判斷。反思研究中允許犯錯誤，但決不允許犯低級拙劣的錯誤是可忍孰不可忍藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例奧美拉唑腸溶片（53）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由臨床（生物等效性試驗）方法學驗證顯示，高濃度組日間變異已經(jīng)超過15，說明該方法的準確性較差結果顯示：試驗藥和參比制劑的Cmax(ng/ml)分別為1026.0441707.210和953.3641354.787，其SD遠大于均值，該分析方法不能滿足生物樣本檢測的要求。反思方法未通過驗證，代價有點沉重藥品注冊不批準案例分析1

44、二、化藥退審案例某口服固體制劑（54）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由臨床生物等效性試驗中，該化合物的半衰期40小時，試驗采用雙交叉設計，試驗的清洗期僅為一周，而用藥前取血點的血樣未測定，因此無法判斷清洗期是否足夠，第二周期的血藥濃度是否受到影響反思由此看來，臨床方案設計還真是個大問題今后臨床試驗開展之前，方案當進行論證藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例XXX干混懸劑（55）類別：化5類結論：不批準不批準理由沒進行溶出度研究。反思藥典附錄沒規(guī)定要做溶出度研究呀，有沒有搞錯以干混懸劑+溶出度搜索，確實也有不少文獻報道，但因此便退審，法規(guī)依據(jù)何在？28號令、藥典規(guī)定、指導原則、電子期刊還是

45、個人喜好？聽人說，藥審中心現(xiàn)在的原則是能退就退，不給補充的機會，既然如此，那索性再修訂一下28號令，刪掉有關補充資料的內容算了。藥品注冊不批準案例分析1二、化藥退審案例某藥（56）類別：新藥結論：不批準不批準理由原料藥中含有牛源性成份，要求提供相關的制控程序和公認的檢驗，因原料廠無法提供，就退審了。反思國家局退審也是為了保障人民用藥的安全，最大限度地降低使用牛源性醫(yī)藥制品傳播瘋牛病的風險都是瘋牛病惹的禍藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例XX軟膠囊（1）類別：中8類結論：不批準不批準理由含生藥粉，改劑型后服用重量或體積比改劑型前增大等。反思生粉入藥，改劑的不要新法實施后，中藥改劑型的難度不

46、亞于開發(fā)新藥若改劑，先說服自己如果連自己都說服不了藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例XX分散片（2）類別：中8類結論：不批準不批準理由含生藥，不宜制成分散片。反思懷抱幻想的人總是一次又一次的重復著歷史的錯誤異想天開藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例XX含片（3）類別：中8類結論：不批準不批準理由口服片改口含片改變給藥途徑，需進行臨床反思口含片藥物是通過舌下和口腔頰面粘膜吸收的藥理臨床研究不能免欲走捷徑，結果走了彎路藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例產(chǎn)復欣片（4）類別：中8類結論：不批準不批準理由立題孕婦適宜服用顆粒劑不適宜服用大量片劑（6片）。反思開發(fā)特殊人群用藥時，需關注患

47、者的順應性換位思考，一次服用6片會接受嗎？患者的健康是我們優(yōu)先要考慮的事藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例某藥（5）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由所含毒性成分按2005年版藥典檢驗超標。反思盡管是上市多年的老藥，但百姓的用藥安全更重要含毒性藥材的藥品，不建議仿制，除非有充分的理由是藥三分毒藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例某藥（6）類別：中8類結論：不批準不批準理由處方含罌粟殼反思情有可原2005年，國家局下發(fā)（國食藥監(jiān)安2005529號），明確規(guī)定不再受理含罌粟殼復方制劑的研制立項申請。因此，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）在受理新藥和已有國家標準藥品

48、注冊申請時，應當加強對含罌粟殼藥品的審查，對含有罌粟殼，但未提供相應研制立項批復文件的注冊申請，一律不得受理。對于部分已受理的未提供研制立項批復文件復印件的含罌粟殼中藥注冊申請，因不符合藥品注冊管理辦法規(guī)定，國家局予以退審藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例某藥（7）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由沒有明確的處方量反思在沒有處方量的情況下，很難做到與被仿藥一致，退審在意料之中處方制法不明確的品種不在少數(shù)，國局如果不強制其公開，則十年百年甚至一萬年不能仿制或改劑，這種變相保護猛于虎強制公開藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例愈傷靈膠囊（8）類別：仿制藥結論：不批準不批準理由落新婦提取物

49、提取物工藝不明確反思仿制處方中含有提取物的藥物時，如果提取物工藝不明確，也是一個大問題。撼山易，仿制難藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例骨刺消痛片（9）類別：補充申請（增規(guī)）結論：不批準不批準理由因為同品種保護（中藥保護）被退審。反思立項初期沒上中保辦網(wǎng)站看看？03年報的中保，05年才提出的增規(guī)申請，晚乎哉，晚也。不要等到退審件到手后再悔當初藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例仙靈骨葆丸（10） 類別：中8類結論：不批準不批準理由原劑型品種屬于列入國家秘密技術項目的中成藥品種，本注冊申請人非原劑型品種秘密技術持有單位，根據(jù)國家有關規(guī)定，不予批準改劑型。反思不知者不怪對于列入國家秘密技

50、術項目的中成藥品種，國家是否應當公示，以免下次再撞到了槍口上。仙靈骨葆膠囊估計又是一個百年不能仿制的品種藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例泡騰顆粒（11）類別：中8類結論：不批準不批準理由注冊分類泡騰顆粒不是獨立的劑型，不屬于改劑型反思僅僅是理解有誤、分類出錯，便退審，說什么好呢在這方面如再有疑問，請咨詢省局國家局，可得到的答案往往是含糊其辭官方觀點應具有前瞻性藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例脈絡寧軟膠囊（12）類別：中8類結論：不批準不批準理由標準來源國家新藥注冊數(shù)據(jù)檢索光盤有問題.(暫未發(fā))。處方無制成總量反思網(wǎng)上流傳的該數(shù)據(jù)光盤確實以國家局、藥審中心的名義發(fā)布的，至于有沒有

51、公開發(fā)行，不得而知脈絡寧顆粒能順利獲批，難道不存在處方量問題，該不是得到了金陵藥業(yè)的許可吧再次建議國家局強制公開部分品種的處方量和制法中的工藝參數(shù)，不要相信那些所謂的技術秘密之所以不愿公開，首先是擔心仿制，其次是逃避監(jiān)管藥品注冊不批準案例分析1三、中藥退審案例中藥注射劑（13）類別：新藥結論：不批準不批準理由不符合注射劑技術要求反思06年以來，國家局幾乎沒有批準一個中藥注射劑（天士力的益氣復脈凍干粉除外）。應按照現(xiàn)行中藥注射劑技術要求開發(fā)中藥注射劑如果和已有的西藥注射劑相比，在療效上沒有優(yōu)勢，不建議開發(fā)開發(fā)中藥注射劑者前仆后繼，誰敢說沒有巨大的利益驅動呢慎重開發(fā)中藥注射劑藥品注冊不批準案例分析1四、申報注意事項改劑有下列情形之一的，極可能不批準1、大小針互改主藥在水中穩(wěn)定，可以耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)粉針劑主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)成大容量注射劑主藥在水中不穩(wěn)定，欲開發(fā)成小水針和輸液降低無菌保證水平開發(fā)注射劑2、沒有明顯的臨床應用優(yōu)勢、患者順應性差3、沒有明確的處方量、制法不明確4、含毒性藥材（28味毒性藥材）5、生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型6、依據(jù)的標準來源不合法7、中藥保護品種、中西復方制劑、國家保密配方等8、國家規(guī)