組織學(xué)類型對治療策略的影響approv

1、組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療決策的影響2012.5.10組織學(xué)類型對治療策略的影響approv內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響組織學(xué)類型對治療策略的影響approv內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響組織學(xué)類型對治療策略的影響approv影響NSCLC生存的預(yù)后因子預(yù)后因子：與生存有關(guān)的疾病特征和患者特征，與采取何種治療無關(guān)PS性別年齡分期吸煙狀態(tài)種族EGFR突變組織學(xué)類型對治療策略的影響approv影響NSCLC生存的預(yù)測因子預(yù)測因子：與某項治療相關(guān)并可預(yù)測治療結(jié)

2、果的分子標(biāo)志物ERCC1EGFR突變性別組織學(xué)類型：已日益受到重視組織學(xué)類型對治療策略的影響approv主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響組織學(xué)類型對治療策略的影響approv組織學(xué)分類既往臨床關(guān)注的組織學(xué)分類小細(xì)胞肺癌(SCLC)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)目前臨床關(guān)注的組織學(xué)分類小細(xì)胞肺癌(SCLC)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鱗癌腺癌大細(xì)胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌其他組織學(xué)類型對治療策略的影響approv鱗狀細(xì)胞癌起源于支氣管上皮的變型角化和/或細(xì)胞間橋的惡性上皮腫瘤。此特征隨分化程度不同而變化，分化良好腫瘤中明顯，分化較差的腫瘤中

3、不顯著占肺癌的20-30絕大多數(shù)由吸煙引起組織學(xué)類型對治療策略的影響approv腺癌具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是肺癌發(fā)病率最高的類型 占40-50組織學(xué)類型對治療策略的影響approv腺癌的特點可單發(fā)、多發(fā)或表現(xiàn)為彌漫性發(fā)生于外周并累及胸膜為臨床最常見改變其余可發(fā)生于肺中央或支氣管部位時伴隨肺纖維化淋巴和血性轉(zhuǎn)移是主要播散途徑肺癌診斷治療學(xué)，人民衛(wèi)生出版社 2008年第一版組織學(xué)類型對治療策略的影響approv肺腺癌分子特征腺癌亞型組織學(xué)起源 外周型腺癌主要起源于終末細(xì)支氣管的Clara（克拉拉）細(xì)胞

4、和肺癌型上皮細(xì)胞，TTF-1常+。位于中央氣道的腺癌主要起源于支氣管基底細(xì)胞和黏液分泌細(xì)胞，TTF-1 -。 AAH到AIS再到浸潤腺癌進(jìn)展過程中分子變異規(guī)律：EGFR/KRAS-m常在正常上皮、AAH及AIS等早期病變中 EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷貝數(shù)擴增則在進(jìn)展至浸潤及轉(zhuǎn)移階段時出現(xiàn)。 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv肺腺癌分子特征組織學(xué)與分子特征 最典型的是浸潤性黏液型腺癌常KRAS-m，EGFR-w，TTF-1（-）。 存在多個基因變異互斥現(xiàn)象，如EGFR與KRAS、EGFR與LKB1。 EGFR-m高發(fā)于亞裔非煙的非黏液型腺癌，約30%，主要與AIS、LPA、乳頭狀

5、或微乳頭狀腺癌相關(guān)。KRAS-m常于非亞裔、煙和浸潤性黏液型腺癌，似與實性腺癌相關(guān)。BRAF V600E-m可能與乳頭狀、微乳頭狀或鱗屑樣生長型腺癌相關(guān)。 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv腺癌的組織學(xué)分類發(fā)展1967年腺癌分支氣管源性和肺泡源性；1981年出現(xiàn)腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、BAC、實性腺癌4種基本分類；1995年Noguchi發(fā)現(xiàn)肺腺癌6種預(yù)后不同分型后，BAC成研究主角之一；2004年發(fā)現(xiàn)EGFR活化突變，更使高突變率BAC腺癌混合亞型成熱詞。 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv大細(xì)胞癌未分化NSCLC，缺少SCLC的細(xì)胞學(xué)與結(jié)構(gòu)學(xué)特征，也未見腺癌或鱗癌的分化占肺癌的9%

6、組織學(xué)類型對治療策略的影響approv手術(shù)切除標(biāo)本中肺腺癌IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（ 3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（ 3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤5mm ，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） 膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級別、高級別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型Travis WD, et al. J Thor Oncol 2

7、011; 6(2):244-285.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)分類2004年WHO分類 IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌 混合性 腺泡樣 乳頭狀 實性 清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未包括在2004WHO分類中的微乳頭狀腺癌）若為單純的鱗屑樣生長注意在此小標(biāo)本中，不能排除存在浸潤成分細(xì)支氣管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細(xì)支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細(xì)胞特征透明細(xì)胞腺癌伴（描

8、述呈現(xiàn)的類型）及透明細(xì)胞特征2004WHO分類中無對應(yīng)絕大多數(shù)為實性腺癌無腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細(xì)胞癌，支持腺癌 Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv注意隨低劑量螺旋CT體檢發(fā)現(xiàn)早期癌增多，完全切除的小肺癌標(biāo)本也增多。其病理診斷一直較籠統(tǒng)。新分類入新概念，如AIS及MIA。如不能光鏡下分類，應(yīng)IHC和（或）組化染色進(jìn)一步，報告注明分類是IHC或組化染色得出。組織學(xué)類型對治療策略的影響approv小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本盡少用組織學(xué)類型不明型（NSCLC-NOS）術(shù)語。但新分類下，小活

9、檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中，1030%仍診為NSCLC-NOS大C癌、肉瘤樣癌和形態(tài)學(xué)缺乏明確鱗或腺癌特征，而IHC又很難判定時，應(yīng)診為NSCLC-NOS（not otherwise specified），譯為“NSCLC-分型困難”、“NSCLC組織型不確”或NSCLC非特指型”，不應(yīng)譯為“NSCLC非特殊類型”不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作AIS、MIA或大細(xì)胞癌診斷。 由于組織學(xué)異質(zhì)性，小標(biāo)本不能代表整個腫瘤，面臨的困難是對低分化腫瘤分類，目前光鏡下很難或不能清晰識別其分化。 標(biāo)明是否僅基于光鏡作出診斷或是否需特殊染色。這種分類方法更強調(diào)使用和整合IHC如TTF-1和p63染色、組化（如黏蛋白

10、染色）及分子學(xué)研究的多種手段。 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv概念更新1. 不再用BAC和混合型腺癌名稱，代之以原位腺癌（AIS）和微浸潤腺癌（MIA）命名。 AIS：瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤的小腺癌（3 cm）取代原單純型BAC。BAC-AIS摘掉惡腫帽子。 雖“BAC”不用，但不管是BAC還是AIS，其生長緩慢、分化良好但善變特性都不會因此改變。MIA：孤立、鱗屑樣生長為主且浸潤5mm的小腺癌（3 cm）。取代原BAC伴局灶浸潤。2者常表現(xiàn)為非黏液或極罕見黏液型亞型，LYM極低，根治術(shù)后疾病特異性O(shè)S近100% 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv概念更

11、新2. 浸潤性腺癌：新增“微乳頭狀生長方式”亞型，預(yù)后差。將WHO中透明C腺癌、印戒C腺癌歸入實性為主亞型。 浸潤性腺癌由不同亞型混合而成，應(yīng)詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式，而不再籠統(tǒng)歸為混合型 如腺癌：以實性生長方式為主，10%呈腺泡樣生長方式，5%呈乳頭狀生長方式； WHO：僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達(dá)10%時才視為一構(gòu)成成分 新分類：只要達(dá)5%就應(yīng)在診斷中描述。3. 浸潤性腺癌變異型：取消黏液性囊腺癌，認(rèn)為其這僅是膠樣型腺癌局部形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。 新增腸型亞型，形態(tài)學(xué)上要與消化道來源腺癌鑒別。 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv不同組織學(xué)類型的NSCLC所占比例12509 NSCLC回

12、顧性分析： 超50%為腺癌，且女患中達(dá)88%Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv肺癌的增長主要來自于腺癌Chen KY, et al. Cancer 2005; 103:2566-2575.年肺癌患者數(shù)腺癌鱗癌小細(xì)胞癌大細(xì)胞癌未分化癌N=2714來自中國臺灣地區(qū)的統(tǒng)計學(xué)數(shù)字組織學(xué)類型對治療策略的影響approv內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響組織學(xué)類型對治療策略的影響approv新分類的分子生物學(xué)視角腺癌領(lǐng)域近年重要

13、分子事件 EGFR突變是晚期腺癌1線TKI療效預(yù)測因子； EGFR突變腫瘤演變有惰性緩慢特征；EGFR突變和KRAS突變在同一腫瘤中互斥；EGFR和KRAS突變均陰性者，攜帶EML4-ALK融合基因可能性很大 EML4-ALK可預(yù)測ALK靶向藥療效、ERCC1/BRCA1預(yù)測鉑類療效、TS預(yù)測Pem、RNA核苷酸還原酶1（RRM1）預(yù)測Gem療效。EGFR 基因T790M突變及c-MET基因擴增是TKI繼發(fā)耐藥主要原因組織學(xué)類型對治療策略的影響approv新分類的影像學(xué)視角組織學(xué)類型對治療策略的影響approv組織學(xué)類型對治療策略的影響approv毛玻璃樣改變新分類中，強調(diào)CT 上GGN大多數(shù)

14、對應(yīng)于病理上的腫瘤伏壁式生長模式，其病理類型可以是AAH、AIS或MIA。 最大徑0.5 cm，考慮AAH； 最大徑3 cm為AIS； 病變內(nèi)有實變灶，且最大徑0.5 cm，則為MIA。 伏壁式生長模式是重要的預(yù)后因子，高分辨率CT有利于提高對GGN的鑒別能力，其分辨率已接近于標(biāo)本，故應(yīng)將其作為新發(fā)病灶的常規(guī)檢查組織學(xué)類型對治療策略的影響approv混合密度結(jié)節(jié)毛玻璃密度中實變影對應(yīng)于病理的浸潤性生長?；顧z穿刺時，應(yīng)重點獲取該部位標(biāo)本；隨訪時也應(yīng)重點觀察該部分完全實變結(jié)節(jié)，CT難區(qū)分各亞型，雖增強，尤動態(tài)增強掃描對腫瘤內(nèi)壞死和實變有一定鑒別意義，但黏液變和液化壞死有一定重疊，不易鑒別。MRI有

15、助于鑒別壞死和黏液變，黏液內(nèi)含蛋白成分，與壞死的低信號不同，T1WI表現(xiàn)為等或稍高信號。 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv新分類的外科視角AIS和MIA可能源自乳癌?；仡櫲榘⒎伟┩饪剖?，有相似處。 乳癌手術(shù)已2000多年歷史，經(jīng)歷“由小到大、再由大變小”過程。 肺癌同，短短120年經(jīng)歷“由大到小、由小到大、再由大到小” 4階段： 肺門結(jié)構(gòu)整塊結(jié)扎的全肺切徘徊于亞肺葉切和肺葉切標(biāo)準(zhǔn)解剖性肺葉切+系統(tǒng)性胸內(nèi)LD清掃 選擇性亞肺葉切和LD清掃組織學(xué)類型對治療策略的影響approv新分類的內(nèi)科視角細(xì)化臨床診斷 新分類影響早期癌TNM分期： T從測整個瘤大小調(diào)至僅測浸潤成分范圍。 所得結(jié)果須經(jīng)放

16、射學(xué)及病理學(xué)對比整個瘤大小CT上GGO、實體性成分、病理學(xué)上浸潤成分、原位或伏壁樣成分驗證 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv新分類的內(nèi)科視角治療策略組織學(xué)類型對治療策略的影響approvECOG 1594顯示三代化療藥療效不受組織學(xué)類型影響 Gem的生存期最長WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑

17、9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68組織學(xué)類型對治療策略的影響approv2007年前組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后功能Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81組織學(xué)類型對治療策略的影響approv組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后功能還不能確定研究概況：該文系統(tǒng)回顧19

18、82-2007年間，有關(guān)組織學(xué)預(yù)測、預(yù)后價值的各類文獻(xiàn)研究結(jié)果：11篇與化療有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型與臨床預(yù)后有關(guān)，7篇認(rèn)為組織學(xué)類型可預(yù)測治療結(jié)果 14篇與EGFR-TKI有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型有預(yù)后和/或預(yù)測功能研究結(jié)論：組織學(xué)類型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81組織學(xué)類型對治療策略的影響approv組織學(xué)類型對治療策略的重要性越來越受到重視多個隨機對照研究顯示組織學(xué)亞型是生存的預(yù)后因素，也能預(yù)測治療的療效與毒性H/

19、E染色無法明確組織學(xué)診斷時，應(yīng)行IHC檢驗ESMO 2010-Ellis PM, 392p組織學(xué)類型對治療策略的影響approv組織學(xué)類型對ANSCLC治療策略的影響組織學(xué)類型對治療策略的影響基于兩方面：療效：幾項大型III期臨床研究證明Peme療效（OS）與組織學(xué)類型相關(guān)安全性：貝伐單抗和索拉非尼的安全性與組織學(xué)類型相關(guān)組織學(xué)類型對治療策略的影響approvJMEI：Peme對照多西他賽二線治療ANSCLC的III期臨床研究Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv非鱗癌亞組Peme較Doc顯著延長生存期1.

20、3月NSCLC組織學(xué)分組Pem vs. DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95% CI) P值0.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95% CI)P值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328組織學(xué)類型對治療策略的影響approvJMEN：Pem/BSC對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量600例ANSCLC維持治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究Ciuleanu T

21、 et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 組織學(xué)類型對治療策略的影響approv非鱗癌亞組：Pem較對照組顯著延長生存期超5個月，降死亡風(fēng)險達(dá)30%時間 (月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風(fēng)險30%Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 力比泰安慰劑組織學(xué)類型對治療策略的影響approvPem治療非鱗癌的優(yōu)勢得到進(jìn)一步確認(rèn)Pem對非鱗癌的療效優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)治

22、療方案非鱗癌始終是Pem的療效預(yù)測因素Scagliotti G, et al.J Thorac Oncol 2010.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv組織學(xué)類型與治療的安全性化療貝伐單抗只用于非鱗癌ANSCLC隨機II期研究中，9例死于治療相關(guān)毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91組織學(xué)類型對治療策略的影響approv組織學(xué)類型

23、與治療的安全性索拉非尼用于NSCLC治療的探索研究于2008-2-18宣布提早終止中期分析無生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌者的相關(guān)死亡增加(HR 1.85)鱗癌非鱗癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842組織學(xué)類型對治療策略的影響approvNCCN推薦治療前應(yīng)首先確定組織學(xué)類型2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline新版舊版組織學(xué)類型對治療策略的影響approv肺腺癌國際多學(xué)科分類的病理學(xué)推薦病理學(xué)推薦：對

24、小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)檢查，只要有可能，就將進(jìn)一步分為更具體的組織學(xué)類型，如腺癌或鱗狀細(xì)胞癌強推薦、中級質(zhì)量證據(jù)小組織活檢及細(xì)胞學(xué)檢查中的腺癌 區(qū)分鱗癌和腺癌可決定是否適于分子學(xué)檢測（如EGFR突變）區(qū)分鱗癌和腺癌可決定是否適于特定治療（如Pem或含BV的化療）對NSCLC進(jìn)行進(jìn)一步分類 促使當(dāng)符合2004WHO分類的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)做出鱗狀細(xì)胞癌及腺癌的診斷對不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤，使用新提議的名稱及標(biāo)準(zhǔn)僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv肺腺癌國際多學(xué)科分類的臨床

25、推薦臨床推薦：對于晚期肺腺癌患者，推薦檢測EGFR突變強推薦、中級質(zhì)量證據(jù)腺癌可作為晚期者接受Pem療效的重要預(yù)測因子 把腺癌從其他NSCLC和鱗癌中進(jìn)行區(qū)分的另一重要原因在于，鱗癌者接受BV可能出現(xiàn)致命咯血 在晚期肺腺癌者一線治療中，EGFR突變可作為接受EGFR-TKI治療后PFS和緩解率的預(yù)測因子 分子標(biāo)志物可作為評估和管理肺腺癌治療的重要手段 肺腺癌的分類 影響IPASS、OPTIMAL等Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的組織學(xué)亞型分子學(xué)特征C

26、T掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路非粘液性AIS及MIATTF-1 + (100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實體性結(jié)節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1 + (100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實體性結(jié)節(jié)GGN或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激乳頭狀TTF-1 + (90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實體性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激高EGFRAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.組織學(xué)類型對治療策略的影響approv腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的組織學(xué)亞型分子學(xué)特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路腺泡樣TTF-1 + /-KRAS突變在吸煙者20%EGFR突變不吸煙者5%P53突變：40%實體性結(jié)節(jié)低EGFR