藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥

1、DM diabetes mellitus2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥引言發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢(shì)，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。到2009年調(diào)查顯示我國(guó)20歲以上成年人患病率達(dá)9.7%約9200多萬(wàn)人。到目前糖尿病藥物以控制血糖為治療手段，無(wú)法阻止B細(xì)胞的進(jìn)一步損壞。糖尿病有二個(gè)類型: 1型 (IDDM) ，細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏; 2型(NIDDM)則是由于細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗(Insulin resistance，INR)。占患者總數(shù)的95%以上。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥第一節(jié) 胰島素及口服降血糖藥胰島素( I

2、nsulin) Sir Frederick Grant Banting2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥1965年9月17日，首次在中國(guó)人工合成胰島素。這也是世界上第一個(gè)蛋白質(zhì)的全合成。這一成果促進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展，開(kāi)辟了人工合成蛋白質(zhì)的時(shí)代 2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥來(lái)源1.豬、牛胰腺提取2.人基因在大腸桿菌表達(dá)，其純化產(chǎn)品與人Insulin無(wú)區(qū)別，也稱為人 Insulin3.用蘇氨酸取代豬 Insulin第30位的丙氨酸獲得人 Insulin豬、牛 Insu1in化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，僅個(gè)別氨基酸不同，豬Insulin與人的 Insulin較接近，過(guò)敏性較少2022/7

3、/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)：1.po無(wú)效，須注射給藥2.主要在肝腎被水解滅活3.有中、長(zhǎng)效制劑(均為混懸液)，不能iv(作用時(shí)間見(jiàn)表)2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥 藥理作用1.對(duì)代謝的影響 （1）降低血糖: 加速葡萄糖的氧化和酵解；促進(jìn)糖原的合成和貯存；抑制糖原分解和異生。（2）能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解： 減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加。（3）增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥 2.其他 可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。 在伴發(fā)相應(yīng)疾病時(shí)應(yīng)予充分注意。2022/7/15

4、藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥 臨床應(yīng)用 治療I型糖尿病的最重要藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥主要用于: I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥不良反應(yīng) 1.過(guò)敏反應(yīng) 可用其它種屬動(dòng)物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。2.低血糖癥 為胰島素過(guò)量所致，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。

5、3.胰島素抵抗 可分兩型: (1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等所致應(yīng)激狀態(tài)時(shí)血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多 (2)慢性型: 臨床指每日需用Ins 2OOu以上，且無(wú)并發(fā)癥的糖尿病人。 4.脂肪萎縮 見(jiàn)于注射部位，女性多于男性。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥第二節(jié) 口服降糖藥包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。發(fā)展歷史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。 1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個(gè)磺酰脲類。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥一、

6、磺酰脲類作用1、對(duì)胰島直接作用(1)促進(jìn)胰島細(xì)胞釋放Insulin： 細(xì)胞顆粒、胰島Insulin、胰島細(xì)胞增生血漿Insulin (2) 胰島細(xì)胞對(duì) Glucose的敏感度 血漿Glucose越高釋放Insulin越多2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥磺酰脲類促進(jìn)胰島素釋放機(jī)制2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥 2.外周組織中 Insulin受體的作用(1)外周組織Insulin受體數(shù)目，并使其敏感性抑制 Insulin 所引起的受體數(shù)目3.Glucose轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 + Glucose進(jìn)入胞內(nèi)被代謝2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥應(yīng)用有一定胰島功能的非Insul

7、in依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者對(duì)Insulin耐受者近年來(lái)已試用與Insulin聯(lián)合治療而加強(qiáng)療效2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥不良反應(yīng) 發(fā)生率：第一代藥(36%) 第二代藥(24%)1、低血糖：較Insulin少見(jiàn)，氯磺丙脲與格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、腎功能不全者易發(fā)生2、胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，發(fā)生率達(dá)30%3、大劑量氯磺丙脲可引起精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、郁積性黃疸及肝臟損害4、皮疹、對(duì)光過(guò)敏5、粒細(xì)胞、血小板、溶血性貧血等2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥藥物相互作用 1SU與血漿蛋白結(jié)合量保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香

8、豆素等 2SU在肝臟的代謝磺胺類、保泰松、雙香豆素、氯霉素2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥藥物相互作用： 3SU從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類4、拮抗SU降糖作用：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥二、雙胍類甲福明（Metformine）與苯乙福明（Phenformine，苯乙雙胍）2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥機(jī)制對(duì)正常人無(wú)降血糖作用，對(duì)糖尿病人有降血糖作用： 1Insulin的作用，（Insulin與其受體結(jié)合能力等） 2Glucose從腸胃道的吸收 3周?chē)M織對(duì)Glu

9、cose的攝取 4糖原異生 5血漿高血糖素2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥應(yīng)用：輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無(wú)效者不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)：食欲、惡心、嘔吐、腹瀉等苯乙福明易引起乳酸性酸中毒，尤其在肝功能不良者。很多國(guó)家已停用，國(guó)內(nèi)用量較少，發(fā)生乳酸性酸中毒報(bào)導(dǎo)不多2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥三、-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖是從放線菌（Actinoplanes utahensis）培養(yǎng)液中分離得到 對(duì)人體小腸中糖苷酶強(qiáng)烈的抑制作用糖苷酶是位于小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶） 2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥所以能抑制餐后的高血糖

10、，并抑制伴隨的胰島素分泌，改善過(guò)度的胰島素反應(yīng)，使血糖控制在良好狀態(tài)。 應(yīng)用：在以單獨(dú)飲食治療控制不佳的患者中，阿卡波糖可作為第一線治療藥物。 不良反應(yīng)以胃腸癥狀為主2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥四、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones） 一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。 臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥噻唑烷二酮類 ：羅格列酮（文迪雅）【藥理作用】 1改善胰島素抵抗、降低高血糖。2改善脂肪代謝紊亂。3對(duì)2型糖尿病血

11、管并發(fā)癥的防治作用。4改善胰島B細(xì)胞功能。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥選擇性激活過(guò)氧化物酶體增殖活動(dòng)受體（PPAR）,增加多種蛋白質(zhì)如葡萄糖轉(zhuǎn)動(dòng)子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成 ,它們?cè)诩?xì)胞對(duì)胰島素產(chǎn)生生物反應(yīng)時(shí)參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用以及脂代謝過(guò)程。 主要用于NIDDM。直接對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行治療，可能有助于延緩疾病的進(jìn)展和細(xì)胞功能衰竭 2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥【不良反應(yīng)】 有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。2022/7/15藥理學(xué)32胰島素及降血糖藥五、其它瑞格列奈（repaglinide ，諾和龍 ）瑞格列奈是第一個(gè)用于治療糖尿病的苯甲酸衍生物，它通過(guò)與胰島細(xì)胞膜上一種種蛋白質(zhì)結(jié)合， 關(guān)閉ATP敏感性鉀通道抑制鉀離子外流，造成細(xì)胞膜去極化， 導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子通過(guò)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，刺激胰島素分泌。2022/7/15藥理學(xué)32胰