腎素血管緊張素系統(tǒng)藥

1、 作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物（RAAS）Tel :腎素血管緊張素系統(tǒng)藥 血管緊張素原 激肽原 腎素 激肽釋放酶 血管緊張素 緩激肽(血管舒張外周阻力) ACE 血管緊張素心血管重構(gòu) 無活性物 （一） 血管平滑肌 腎上腺皮質(zhì) （分泌醛固酮） 增殖 收縮 水鈉潴留 外周阻力 血壓 腎素血管緊張素系統(tǒng)藥 腎素：蛋白水解酶，由腎入球小動(dòng)脈旁細(xì)胞合成、儲(chǔ)存、釋放。調(diào)控途徑：遠(yuǎn)曲小管致密斑：NaCl腎素腎內(nèi)壓力感受器：腎內(nèi)壓力腎素球旁細(xì)胞1受體：交感神經(jīng)興奮，激動(dòng)1受體腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)藥血管緊張素原：球狀糖蛋白，452個(gè)氨基酸，肝內(nèi)合成，在腎素作用下，血管緊張素原的氨基端水解生成10肽

2、化合物血管緊張素（Ang ）。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)：激肽酶，非特異性酶,分布廣泛，含1277個(gè)氨基酸,ACE在Ang 的羧基端處切去兩個(gè)氨基酸（組氨酸-亮氨酸），使Ang 轉(zhuǎn)化為8肽化合物Ang 。ACE還能降解緩激肽腎素血管緊張素系統(tǒng)藥血管緊張素肽：Ang 、 Ang Ang 轉(zhuǎn)化為 Ang 有兩個(gè)途徑：ACE、食糜酶血管緊張受體：AT1、 AT2腎素血管緊張素系統(tǒng)藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)的功能 RAS 的功能主要通過Ang 實(shí)現(xiàn) Ang 對(duì)多種器官組織功能有重要影響腎素血管緊張素系統(tǒng)藥改變外周阻力 改變外 周阻力改變腎功能改變心血管結(jié)構(gòu)直接收縮血管，增加外周阻力，升

3、高血壓。對(duì)心臟發(fā)揮正性肌力和正性頻率作用. 促進(jìn)醛固酮的釋放，增加水鈉潴留，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化促生長(zhǎng)因子：A增加原癌基因的表達(dá)，如c-fos , c-junB增加生長(zhǎng)因子的表達(dá)和釋放， 如 VEGF，bFGFC增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，如膠原，纖連蛋白等 Ang II 的主要作用及其機(jī)制 快速升壓反應(yīng) 慢升壓反應(yīng)心血管肥厚與重構(gòu)腎素血管緊張素系統(tǒng)藥 血管緊張素原 激肽原 腎素 激肽釋放酶 血管緊張素 緩激肽(血管舒張外周阻力) ACE 血管緊張素心血管重構(gòu) 無活性物 （一） 血管平滑肌 腎上腺皮質(zhì) （分泌醛固酮） 增殖 收縮 水鈉潴留 外周阻力 血壓 腎素血管緊張素系統(tǒng)藥腎素血管緊張素系統(tǒng)藥作

4、用于RAS的藥物1 ACE 抑制藥AT1受體阻斷藥腎素血管緊張素系統(tǒng)藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥腎素血管緊張素系統(tǒng)藥Captopril是第一個(gè)口服有效，用于臨床的ACE 抑制藥。目前臨床應(yīng)用的有17種，在研的有80余種，自81年用于臨床以來，ACE抑制藥已成為臨床治療高血壓、慢性心功能不全等心血管疾病的重要藥物和基礎(chǔ)用藥。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類 三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：離子鍵、氫鍵、 Zn2+腎素血管緊張素系統(tǒng)藥一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類與Zn2+結(jié)合的是巰基（SH）：卡托普利與Zn2+結(jié)合的是羧基（COO-）：依那普利、雷米普利與Zn2+結(jié)合的是次磷酸基（POO-）：福辛普利含羧基及次磷酸基的AC

5、E抑制藥與Zn結(jié)合牢固，作用強(qiáng)、持久腎素血管緊張素系統(tǒng)藥 二、藥理作用與作用機(jī)制1.抑制ACE酶：阻止Ang的生成及其作用：取消Ang收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高血壓的作用外周阻力、醛固酮。2.抑制ACE酶：逆轉(zhuǎn)和阻止心血管病理性重構(gòu)。3.抑制ACE酶：保存緩激肽的活性：緩激肽能激活B2受體激活磷脂酶IP3激活NO合酶NO。IP3、NO可舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。4.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放： 卡托普利能使Ang的生成減少，可減弱Ang對(duì)交感神經(jīng)沖動(dòng)的易化作用。（減少外周去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的釋放） 腎素血管緊張素系統(tǒng)藥5.保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈

6、粥樣硬化作用： ACE抑制藥通過減少氧自由基產(chǎn)生與抑制緩激肽降解，促進(jìn)NO及PGI2生成，恢復(fù)依賴內(nèi)皮的血管擴(kuò)張功能。 Ang加速動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)程。ACE抑制藥能延緩其動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程。作用可能與其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移、抑制巨噬細(xì)胞功能等作用有關(guān) 腎素血管緊張素系統(tǒng)藥6. 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)， 可能與激肽B2受體有關(guān)。7. 對(duì)胰島素敏感性的影響： 此作用與Ang無關(guān)，推測(cè)可能與緩激肽，因氯沙坦無此作用。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥三、臨床應(yīng)用1.高血壓： 可單用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓。（基礎(chǔ)用藥） 多數(shù)ACE抑制藥的作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，一

7、般只需一日服藥一次。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)資料表明，多數(shù)ACE抑制藥能平穩(wěn)降壓。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥 降壓時(shí)的特點(diǎn) 1.在降壓時(shí)不引起反射性心率增快; 2.直立性低血壓也少見; 3.不出現(xiàn)水鈉潴留現(xiàn)象； 4.不易產(chǎn)生耐藥性; 5.逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護(hù)靶細(xì)胞； 盡管不同的ACE抑制藥，作用強(qiáng)度、降壓作用出現(xiàn)的快慢、作用維持時(shí)間可不同，但多數(shù)ACE抑制藥的作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，能平穩(wěn)降壓。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥【臨床應(yīng)用】2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治療藥物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。（基礎(chǔ)用藥）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥SAVE（1992）即生存與心室擴(kuò)大試驗(yàn)。無癥狀而

8、射血分?jǐn)?shù)40%的CHF患者，在心肌梗死316天后隨機(jī)分為給卡托普利組（1115例）和對(duì)照組(1116例)，隨訪42個(gè)月。結(jié)果：對(duì)照組病死率25%，卡托普利組為20%，降低約19%?？ㄍ衅绽M的再住院率減少22%。能達(dá)到降低病死率這一治療的最終目標(biāo)。能逆轉(zhuǎn)左室肥厚、抑制心血管的“重構(gòu)”，改善心功能，增加心輸出量。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的藥效學(xué)觀察長(zhǎng)期用藥能抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，減輕左室重量，改善心肌硬度及心臟的收縮和舒張功能，增加冠狀動(dòng)脈血流量；降低動(dòng)脈壁中層的厚度，從而增加動(dòng)脈的順應(yīng)性和改善組織的血流動(dòng)力學(xué)。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥腎素血管緊張素系統(tǒng)藥ACE抑制藥 治療CHF的臨

9、床應(yīng)用與評(píng)價(jià)ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率。故現(xiàn)已廣泛用于CHF 的治療，常與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF 的基礎(chǔ)藥物。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥【臨床應(yīng)用】3.心肌梗死：卡托普利對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，能減輕缺血-再灌注損傷和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期應(yīng)用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥【臨床應(yīng)用】4.治療糖尿病性腎病和其他腎病：其保護(hù)腎臟的作用與降壓作用無關(guān)，而是它舒張腎出球小動(dòng)脈的結(jié)果。此作用也與緩激肽有關(guān)。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥四、不良反應(yīng)1.首劑低血壓：以卡托普利為例

10、，3.3%的病人首次服用5mg后動(dòng)脈壓降低30%以上。2.咳嗽：5-20%干咳，女性多見，與劑量無關(guān) 與緩激肽在肺內(nèi)堆積有關(guān)。3.高血鉀：4.低血糖：與增強(qiáng)胰島素的敏感性有關(guān)。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥【不良反應(yīng)】5.腎功能損傷：ACEI可舒張腎出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低，停藥后可消失。6.妊娠：妊娠中、后期致畸等7.血管神經(jīng)性水腫：0.1%-0.2%，與緩激肽有關(guān)。8.含-SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEI的不良反應(yīng)：卡托普利可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥卡托普利：吸收受胃腸道中食物的影響較為顯著，餐前1h服用，t1/22-3h依那普利：口服4-6h達(dá)高峰，作

11、用維持24h以上 目前應(yīng)用的ACE抑制藥除卡托普利和賴諾普利外，其余均為前體物質(zhì)（起效慢）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的體內(nèi)過程腎素血管緊張素系統(tǒng)藥血管緊張素 II受體（AT 1 R）拮抗藥腎素血管緊張素系統(tǒng)藥氯沙坦（洛沙坦，Losartan） 腎素血管緊張素系統(tǒng)藥腎素血管緊張素系統(tǒng)藥循環(huán)和局部組織中的ACEAng IAng II血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留促進(jìn)食糜酶(chymases)AT1促進(jìn)Ang IAng IIAT1拮抗藥治療心衰的作用機(jī)制拮抗藥腎素血管緊張素系統(tǒng)藥AT1受體阻斷藥與ACE抑制藥比較相同點(diǎn)：藥理作用相同，都是阻斷RAS系統(tǒng)。不同點(diǎn)：1.作用范圍更廣更強(qiáng)：對(duì)所有途徑的Ang都有阻斷作用。 因?yàn)锳ng生成途徑除ACE途徑外，還存在非ACE途徑，ACE抑制藥對(duì)非ACE途徑（如食糜酶）無作用 。但無ACEI的緩激肽NO途徑的心血管保護(hù)作用以及胰島素增敏作用。2.不良反應(yīng)更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制藥使體內(nèi)緩激肽積聚，緩激肽在肺部積聚是引起干咳的重要因素。腎素血管緊張素系統(tǒng)藥。 AT1受體阻斷藥 ACE抑制藥AT1受體 與Ang II競(jìng)爭(zhēng)與