生命早期使用抗菌藥物長期影響及其可能應(yīng)對(duì)策略

1、生命早期使用抗菌藥物長期影響及其可能應(yīng)對(duì)策略內(nèi)容抗菌藥物破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式生命早期使用抗菌藥物對(duì)機(jī)體的長遠(yuǎn)影響尤其突出生命早期使用抗菌藥物增加以后一些疾病的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)抗抗菌藥物長遠(yuǎn)影響的干預(yù)對(duì)策抗菌藥物是一把雙刃劍針對(duì)細(xì)菌殺菌,抑菌去除病菌針對(duì)宿主治療效果 耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生菌群紊亂二重感染毒副作用長遠(yuǎn)影響抗菌藥物抗菌藥物對(duì)機(jī)體的不利作用短期影響 - 抗生素相關(guān)性腹瀉AAD - 耐藥菌株篩選及傳播 - 毒副作用長期影響 - 破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式 - 潛在增加一些疾病的風(fēng)險(xiǎn)抗生素破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式抗生素引起腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞：黏液減少導(dǎo)

2、致腸上皮細(xì)胞(IEC)接受微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC與共生菌的相互作用改變引起緊密聯(lián)接蛋白降低，腸壁通透性增加。Mucosal Immunology 2021;3(2):100-103抗菌藥物破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式抗生素常用于治療細(xì)菌性感染，但抗生素對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)以及對(duì)腸道免疫應(yīng)答的潛在影響，還了解的不多應(yīng)用抗生素能夠通過改變黏液分泌、細(xì)胞因子和抗微生物肽的產(chǎn)生，顯著地削弱IEC的屏障功能以上腸道固有免疫的紊亂可以引起Th17/Treg平衡的改變抗生素應(yīng)用引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)Mucosal

3、Immunology， 2021;3(2):100-103 各種抗生素通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)降低宿主免疫功能Ubeda C, Pamer EG. Trends in Immunology. 2021;33(9):459-466ILFs-孤立淋巴濾泡 (NLRP3-炎性小體) 抗菌藥物對(duì)正常菌群與宿主共生的影響Shifting the balance: antibiotic effects on hostmicrobiota mutualism.Nature Reviews Microbiology9,233-243生命早期使用抗菌藥物對(duì)機(jī)體的長遠(yuǎn)影響尤其突出生命早期出生至生后1-2歲是腸道菌群建

4、立和形成的關(guān)鍵時(shí)期時(shí)間窗嬰兒菌群脆弱，受影響因素多，特別是抗菌藥物Reinhardt C, et al. JPGN 2021;48:249-256光崗知足，1980腸道菌群的建立與出生后免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2021;12:9-23腸道菌群的建立與出生后免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2021;12:9-23外陰陰道炎沙門氏菌誘導(dǎo)結(jié)腸炎VRE腸炎難辨梭菌性腸炎(CDAD)型/型糖尿病孤獨(dú)癥哮喘濕疹自身免疫性腦炎口服抗生素上述疾病經(jīng)

5、過動(dòng)物模型研究驗(yàn)證與口服抗生素有關(guān)-Nature，2021;9:233-243 自然雜志(IF=36.10, 2021)生命早期使用抗菌藥物增加以后一些疾病的風(fēng)險(xiǎn)連續(xù)7天克林霉素對(duì)健康受試者腸道菌群的長期影響 13 Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66國際微生態(tài)學(xué)會(huì)雜志(IF=6.153, 2021)Nature集團(tuán)旗下試驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)受試對(duì)象：8位健康受試者試驗(yàn)方案：隨機(jī)分2組1-4例：連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)5-8例：正常飲食觀察指標(biāo)擬桿菌屬豐度恢復(fù)情況擬桿菌屬種株的結(jié)構(gòu)變化連續(xù)7天克林霉素顯著降低健康

6、受試者腸道擬桿菌屬豐度，產(chǎn)生的克林霉素耐藥菌株長達(dá)2年不消退 14 Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66克隆總數(shù)耐藥性克隆占比(%)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月克隆總數(shù)耐藥性克隆占比(%)克林霉素組(n=4)對(duì)照組(n=4)8例健康受試者隨機(jī)分2組，1-4位連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時(shí)間點(diǎn)取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數(shù)以及克林霉素耐藥克隆數(shù)64mg/L連續(xù)7天克林霉素的選擇性壓力導(dǎo)致腸道耐藥菌株大量產(chǎn)生，長達(dá)2年無法消褪 15 Jernbe

7、rg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66克林霉素組(n=4)對(duì)照組(n=4)8例健康受試者隨機(jī)分2組，1-4位連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時(shí)間點(diǎn)取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數(shù)以及克林霉素耐藥克隆數(shù)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月擬桿菌屬下菌株數(shù)擬桿菌屬下菌株數(shù)克林霉素耐藥株(MIC8mg/L)研究證實(shí)各種抗生素對(duì)產(chǎn)生耐藥菌株的選擇性壓力Jernberg C, et al. Mirobiology. 2021;156:3216-3223Sullivan A, et

8、 al. Lancet Infect Dis 2001;1:101-114不同抗生素對(duì)結(jié)腸腸道菌群結(jié)構(gòu)和耐藥菌株的影響(按培養(yǎng)和MIC值)：顯著抑制；：中度抑制；：數(shù)量增加；：不同試驗(yàn)結(jié)果不一致；NC：未檢出變化；+：檢出耐藥菌株國際多中心回憶性研究ISAAC：國際兒童哮喘和過敏癥研究協(xié)作組Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol，2021;124:982-989研究目的：6-7歲兒童過敏癥患病率與出生早期抗生素應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性研究方法：國際多中心橫切面問卷調(diào)研；29國家的71研究中心，N=193,412研究結(jié)果：0-1歲應(yīng)用抗生素與兒童期各種過敏癥發(fā)生率

9、的增加高度相關(guān)1、哮喘：OR=1.70, 95%CI 1.601.802、過敏性鼻炎結(jié)膜炎：OR=1.56, 95%CI 1.461.663、濕疹：OR=1.58，95%CI 1.331.510-1歲抗生素與兒童各種過敏癥發(fā)生率高度相關(guān)Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol 2021;124:982-989ISAAC完成的全球29個(gè)國家的77個(gè)研究中心對(duì)6-7歲兒童進(jìn)行橫切面問卷式流行病學(xué)調(diào)研，N=193,4120-1歲抗生素應(yīng)用與6-7歲兒童哮喘、過敏鼻炎、濕疹患病率相關(guān)性(全變量多因素回歸分析)95% CI1.601.8095% CI1.671.

10、9895% CI1.832.0695% CI1.461.6695% CI1.331.51前瞻性隊(duì)列研究：早期抗生素提高兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2021;123:1003-1010研究目的：0-1歲抗生素應(yīng)用對(duì)兒童哮喘發(fā)生的作用研究方法：前瞻性隊(duì)列研究；1997-2003年出生兒童，記錄出生后12個(gè)月內(nèi)抗生素； N=251,817研究結(jié)果：1、嬰兒期抗生素提高兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn) (調(diào)整后HR = 1.12, 95%CI 1.081.16，P4次 HR = 1.30, 95%CI 1.201.41 ，P0.0001) 3、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素風(fēng)險(xiǎn)最高

11、(調(diào)整后 HR = 1.11, 95%CI 1.061.17 ，P0.0001)嬰兒期抗生素顯著提高兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)，呈劑量依賴性Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2021;123:1003-1010新生兒在0-12月內(nèi)抗生素暴露情況 0-1歲抗生素治療次數(shù)與兒童哮喘相關(guān)性校正后危險(xiǎn)系數(shù)(HR)95%CI 1.07-1.15P0.0001 95%CI 1.09-1.22P0.0001 95%CI 1.20-1.41P0.0001 95%CI 1.08-1.16P4次 vs 0次12次 vs 0次34次 vs 0次權(quán)重值調(diào)整前OR調(diào)整后OR森林圖OR值及95%CIX

12、2異質(zhì)性I2異質(zhì)性前瞻性隊(duì)列研究：抗生素應(yīng)用與兒童IBDHviid A., et al. Gut；2021;60:49-54研究目的：兒童IBD與早期抗生素應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性研究方法：前瞻性隊(duì)列研究；調(diào)查丹麥全國1995-2003年出生兒童，隨訪至 2005年，IBD患兒診斷117例(50例CD和67例UC) ，分析抗生素對(duì)IBD發(fā)生的奉獻(xiàn)； N=577,627(3,173,117人年)研究結(jié)果：抗生素顯著提高兒童罹患IBD風(fēng)險(xiǎn)1、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)=1.84, 95%CI 1.083.152、每次抗生素可使IBD風(fēng)險(xiǎn)增加12%3、抗生素對(duì)CD的歸因奉獻(xiàn)率為55%(95%CI 24%68%)4、3個(gè)

13、月內(nèi)抗生素對(duì)CD的歸因奉獻(xiàn)率為22%(95%CI 13%45%)抗生素應(yīng)用次數(shù)與兒童IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)每次歸因貢獻(xiàn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)95%CI 0.92-2.9395%CI 1.03-4.1895%CI 1.27-5.9795%CI 1.34-6.4095%CI 1.04-1.2195%CI 1.06-1.3295%CI 2.14-24.9995%CI 1.18-7.3195%CI 1.69-15.5395%CI 1.49-18.87每次歸因貢獻(xiàn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)克隆氏病(CD)炎癥性腸病(IBD)Hviid A., et al. Gut；2021;60:49-54對(duì)抗抗菌藥物長遠(yuǎn)影響的干預(yù)對(duì)策合

14、理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態(tài)學(xué)理論，提高對(duì)感染的認(rèn)識(shí)抗菌藥物與耐藥菌株篩選？更高級(jí)別耐藥細(xì)菌新型抗菌藥物耐藥細(xì)菌抗菌藥物 耐藥菌的出現(xiàn)是人類不合理使用抗生素的直接后果，并且細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類新藥開發(fā)的速度，如不遏止，人類將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代，也即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的人們面對(duì)細(xì)菌性感染束手無策的黑暗時(shí)代。全世界在行動(dòng)-2021年世界衛(wèi)生日主題中國在行動(dòng)我國抗菌藥物使用量及使用率位于全球第一我國是世界上細(xì)菌耐藥率增長最快的國家 - 據(jù)衛(wèi)生部有關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示：我國人均年消費(fèi)抗菌藥量在138克左右，這一數(shù)字是美國的10倍，全球第一 - 我國兒童抗菌藥物食用量是歐美興旺國家兒童的2.4

15、倍 全球細(xì)菌耐藥明顯增加2021年衛(wèi)生部開展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)2021年衛(wèi)生部：關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知衛(wèi)生部?抗菌藥物臨床應(yīng)用管理方法?2021年8月1日起施行對(duì)抗抗菌藥物長遠(yuǎn)影響的干預(yù)對(duì)策合理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態(tài)學(xué)理論，指導(dǎo)對(duì)感染的診斷、治療和預(yù)防 -重新認(rèn)識(shí)感染的發(fā)生、開展 -重視菌群在防御感染中的作用 -重視菌群的免疫包括抗在感染免疫中的作用 -調(diào)整對(duì)感染性疾病的治療策略 -探索益生菌在感染性疾病中的作用 -探索益生菌在消除抗菌藥物對(duì)人體影響的作用李蘭娟 ?感染微生態(tài)學(xué)?第2版，2021，人民衛(wèi)生出版社自然界中-微生物與人類-人類與

16、微生物的戰(zhàn)斗人體針對(duì)微生物的武器抗菌藥物，是微生物產(chǎn)生的，不是人類創(chuàng)造的，人類僅僅發(fā)現(xiàn)了它們。 -Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2021;46:155-164人體中微生物菌群數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍 -絕大多數(shù)情況下，細(xì)菌是不致病的抗菌藥物和益生菌ProbioticsAntibiotics 人類最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌是有益菌1864年，法國路易巴斯德，乳酸桿菌-“微生物學(xué)之父 人類使用有益菌1917年，大腸桿菌Nissle的歷史比抗菌藥物1929年，英國弗萊明早10年 然而近100年來，我們太重視抗菌藥物antibiotics 了，忽略了益生菌probiotic

17、s 控制感染性疾病細(xì)菌首次提出糾正抗生素致菌群失調(diào)的治療策略 37 Ubeda C. Pamer EG. Trends in Immunology (IF=10.403) 2021;33(9):459-466腸道菌群攜帶的宏基因組是后天獲得的，驅(qū)動(dòng)了兒童免疫系統(tǒng)的成熟發(fā)育；抗生素廣泛應(yīng)用嚴(yán)重打亂了長期進(jìn)化形成的腸道菌群與人體穩(wěn)態(tài)的“交談模式出生早期抗生素增加個(gè)體以下疾病的易感性哮喘等過敏癥消化道炎癥性疾病益生菌制劑與抗生素聯(lián)用，可糾正抗生素對(duì)腸道菌群的破壞免疫學(xué)進(jìn)展(IF=10.403, 2021)Cell旗下免疫學(xué)分冊外源性益生菌成為治療腸道菌群失調(diào)的重要手段之一 38 Walker AW,

18、 Lawley TD. Pharmacological Research. 2021;xxx:xxx-xxx 致病菌(如, 難辨梭菌)腸桿菌益生菌(好菌)微生態(tài)選用窄譜抗生素補(bǔ)充益生菌(好菌)補(bǔ)充益生元攝入糞便菌群 39 益生菌改善抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2021;103:178-189n=9/253n=1/61抗生素對(duì)健康人大便次數(shù)和頻率的影響38例健康受試者隨機(jī)分兩組， 對(duì)照組(n=19)口服阿莫西林500mg, bid; 1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制劑

19、(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產(chǎn)物SCFA含量 ：連續(xù)2天大便次數(shù)3次/天：和同時(shí)發(fā)生-葡糖苷酶* P0.05：連續(xù)2天Bristol大便性狀評(píng)分5分：或任一發(fā)生n=6/336 40 - 削弱抗生素對(duì)腸黏膜營養(yǎng)代謝和吸收的干擾Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2021;103:178-189n=6/336n=9/253n=1/61抗生素對(duì)健康人腸道代謝營養(yǎng)功能的影響mg/60min/g糞便-葡糖苷酶短鏈脂肪酸(酪酸)mmol/g糞便38例健康受試者隨機(jī)分兩組， 對(duì)照組(n=19)口服阿莫

20、西林500mg, bid; 1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制劑(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產(chǎn)物SCFA含量 益生菌組(n=19)對(duì)照組(n=19) 41 中國實(shí)用兒科雜志有利于對(duì)照有利于益生菌合計(jì)(95%CI)RCTs研究益生菌組對(duì)照組事件合計(jì)事件合計(jì)權(quán)重相對(duì)危險(xiǎn)比RR相對(duì)危險(xiǎn)比RRM-H,固定模型,95%CIM-H,固定模型,95%CI2021年薈萃分析：益生菌降低AAD風(fēng)險(xiǎn)(64%) 7 RCTs (n=1114)RR = 0.36 (0.27-0.48)NNT =

21、6.37 (5.06-8.03)外源性益生菌促進(jìn)新生鼠腸粘膜分化成熟和腸道菌群建立 42 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)CD-1新生鼠初生第5天胃飼人腸源性益生菌(羅伊氏乳桿菌，108cfu/50l PBS/日) 胃飼1天，持續(xù)喂養(yǎng)至28天收集小鼠糞便觀察指標(biāo)：益生菌的腸道定植、絨毛膜上皮細(xì)胞移動(dòng)性、隱窩深度、糞便菌群多樣性主要研究發(fā)現(xiàn)：外源性益生菌不在腸道永久性定植，一過性發(fā)揮作用益生菌促進(jìn)腸上皮遷移、增殖分化益生菌促進(jìn)新生鼠腸道菌群的建立和菌種多樣性益生菌促進(jìn)新生鼠腸上皮細(xì)胞能動(dòng)性、增殖分化和腸道菌

22、群多樣性外源性益生菌在新生鼠腸道內(nèi)不定值，停留5-8小時(shí)后排出 43 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969未處理蘭色熒光：示小鼠絨毛膜上皮細(xì)胞核； 紅色熒光：示益生菌羅伊氏乳桿菌；CD-1新生鼠初生第8天胃飼人腸源性益生菌(羅伊氏乳桿菌，108cfu/50l PBS/日)胃飼1次，胃飼后第4小時(shí)和第24小時(shí)采用FISH技術(shù)和熒光染色法測定小鼠回腸上皮絨毛膜的羅伊氏乳桿菌；益生菌后4小時(shí)益生菌后24小時(shí)人腸原籍乳桿菌在新生鼠小腸的定植情況益生菌可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的遷移 44 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969蘭色熒光：示小鼠絨毛膜上皮細(xì)胞核； 紅色熒光：示益生菌羅伊氏乳桿菌；益生菌對(duì)新生鼠腸上皮細(xì)胞能動(dòng)性的作用對(duì)照組羅伊氏乳桿菌17938羅伊氏乳桿菌6475肌動(dòng)蛋白定量* P0.05; * P0.01;* P0.001遷移比例(%)遷移比例(%)遷移比例(%)益生菌可顯著提高新生鼠糞便菌群多樣性 45 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969益生菌胃飼1次后對(duì)新生鼠糞便菌群多樣