心力衰竭診治進展1

1、心力衰竭治療進展1前言心衰（CHF）是極為常見而嚴重的臨床綜合癥，是各種病因、心血管病的嚴重階段，患病率高，死亡率大。美國每年新增40萬，死亡4萬，170萬住院，是老年住院常見原因。我國多家醫(yī)院調(diào)查，心力衰竭住院率占心血管病的20%，死亡率卻占40%，提示預(yù)后嚴重。5年存活率與惡性腫瘤相仿2心衰三個階段無癥狀性 心力衰竭： EF50%，持續(xù)一年到數(shù)年，近年日 益受到重視充血性心力衰竭： 典型癥狀和體征難治性心力衰竭： 一般常規(guī)治療無效3心力衰竭類型收縮功能不全心腔大，收縮末容積增大，EF舒張功能不全心室主動松弛的能力受損和心室的僵硬度增加，以致心室在舒張末的充盈受損，末期壓增高，臨床特點是心肌

2、肥厚，EF正常，占1/34歷史回顧1948-1968年洋地黃和利尿劑應(yīng)用時代：增加心肌收縮力、消腫1968-1978年血管擴張劑應(yīng)用時代：心衰時交感神經(jīng)活性增加，腎素-醛固酮激活，外周阻力增加，水鈉儲留。血管擴張劑打斷惡性循環(huán)5歷史回顧1978-1988年非洋地黃類正性肌力作藥物：多巴胺、多巴酚丁胺，氨力農(nóng)、米力農(nóng)1988-？血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，受體阻滯劑，醛固酮拮抗劑21世紀輕重度心衰一線藥物6心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是由一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。包括心肌細胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白質(zhì)的再表達，心肌細胞外基質(zhì)量和組成的變化臨床表現(xiàn)為：心肌質(zhì)量

3、、心室容量的增加和心室形狀的改變7病理生理概念重大改變近年來認為CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌常有過度激活：兒茶酚胺，腎素，血管緊張素（Ang ），醛固酮，甲狀腺素，其它如內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子，從而加劇心室重塑和心衰惡化治療上，任何治療措施不應(yīng)僅僅限于糾正血液動力學(xué)紊亂，還應(yīng)有干預(yù)內(nèi)分泌激素的作用，阻斷心肌重塑，從而減輕心肌損害，延緩心衰進展，提高存活率8心力衰竭的治療藥物治療血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素受體拮抗劑（Ang）醛固酮拮抗劑受體阻滯劑非藥物治療全人工心臟、心臟移植、心室輔助裝置、左心室減容術(shù)、背闊肌心肌成型術(shù)、心室同步化治療、細胞移植9ACEI AngACE抑制劑不僅抑制循環(huán)的

4、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），而且抑制組織中的RAS，臨床應(yīng)用慢性心衰（輕、中、重）的長期應(yīng)用雙側(cè)腎動脈狹窄、血肌酐水平顯著增高225.2umol/L、高血鉀癥、低血壓SB90mmHg慎用10應(yīng)用方法起始劑量和遞增方法小劑量 目標劑量目標劑量 大劑量較之小劑量對血流動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、癥狀和預(yù)后產(chǎn)生更大作用維持應(yīng)用 良好反應(yīng)通常要到1-2月或更長時間才反應(yīng)出來，即使癥狀改善并不明顯，仍應(yīng)長期維持治療，減少死亡和住院的危險性11常用ACEI的參考劑量藥物 起始劑量 目標劑量卡托普利 6.25mg 25-50mg依那普利 2.5mg 10mg賴若普利 2.5mg 5-20mg西拉普利 （一平蘇）

5、 0.5mg 1-2mg福辛普利 （蒙諾） 10mg 20-40mg苯那普利 （洛丁欣） 2.5mg 5-10mg培哚普利 （雅石達） 2mg 4mg12不良反應(yīng)低血壓、腎功能惡化、高血鉀、咳嗽、血管性水腫ACEI是治療慢性心力衰竭的基石13ANG受體阻滯劑（ARB）效果是否相當于或優(yōu)于ACEI無定論不宜取代ACEI廣泛用于心力衰竭治療能引起低血壓高血鉀及腎功能惡化14醛固酮拮抗劑安體舒通醛固酮的病理意義鈉水潴留、低鉀低鎂激活交感神經(jīng)誘導(dǎo)纖維化、促進膠原合成誘導(dǎo)室性心律失常QT離散度異常15安體舒通對CHF的治療作用保鉀排鈉利尿：通過醛固酮對腎小管的作用，而且抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性有加強AC

6、EI的作用減慢心率、增加心率變異性的作用：清晨6-10時可增加副交感神經(jīng)的活性，減少交感神經(jīng)的活性，減少心臟事件的晨峰效應(yīng)抗心肌纖維化：血漿原膠原氨基肽（PNP）的水平是反映心肌纖維化有用指標，安體舒通可降低其水平16臨床應(yīng)用常規(guī)用ACEI、利尿劑、地高辛外聯(lián)合應(yīng)用安體舒通治療，不必達到靶劑量小劑量應(yīng)用較少發(fā)生高鉀血癥高鉀血癥和腎功能不全禁用17存在的問題是否用于舒張功能不全無研究證實使用持續(xù)多長時間非特異性地阻斷鹽皮質(zhì)激素受體而有明顯的副作用18受體阻滯劑歷史1973年Waagstein將受體阻滯劑用于第一例擴張型心肌病患者，存活24年1975年小規(guī)模治療心力衰竭，遭到多數(shù)人反對1980年以

7、來從分子細胞生物學(xué)和藥物學(xué)的基礎(chǔ)研究到一系列臨床研究都證實受體阻滯劑用于心衰治療的益處，確立了其在慢性心衰治療中的地位19目前觀點神經(jīng)激素細胞因子系統(tǒng)的長期慢性激活促使心室重塑是造成心功能惡化的重要原因治療心力衰竭的關(guān)鍵是阻滯神經(jīng)激素，阻斷心室重塑的惡性循環(huán)受體阻滯劑的應(yīng)用是極其重要的20作用機制阻斷受體使Ca-ATP酶活性阻止胞質(zhì)內(nèi)Ca的超負荷，減輕心肌損傷，同時減少兒茶酚胺代謝產(chǎn)物所形成的自由基，從而阻止對心肌的毒性作用受體的數(shù)量和功能上調(diào)，恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的反應(yīng)性，恢復(fù)心肌的正性肌力反應(yīng)抗氧化作用，清除氧自由基，抑制平滑肌細胞的增生，延緩動脈硬化的發(fā)生，減緩心力衰竭中血管的重構(gòu)21作用

8、機制減慢心率，降低心肌的耗氧量，延長心臟舒張期充盈，延長冠狀動脈舒張期灌注時間，增加心肌的有效血流量，改善心室的收縮和舒張功能減少心臟猝死、室性及室上性心律失常的發(fā)生、抑制心力衰竭與心律失常之間的惡性循環(huán)直接或間接抑制RAS的激活并減少垂體分泌加壓素，從而減輕血管收縮和鈉水潴留，降低心臟前后負荷，抑制心室重構(gòu)，改善CHF22方法與注意事項沒有受體阻滯劑的禁忌證常規(guī)治療基礎(chǔ)上使心衰臨床癥狀保持穩(wěn)定后使用小劑量開始每2-4周調(diào)一次劑量，加倍直到目標劑量停止服用超過72小時，而患者仍有使用該藥的指征，開始服用的劑量為前次劑量的50%23方法與注意事項長期服用治療過程中心力衰竭加重的患者，應(yīng)分析原因，

9、祛除誘發(fā)因素的同時，堅持服用受體阻滯劑不變常常是最佳方案越早越好，心功能輕度下降就開始應(yīng)用，心功能中度不全應(yīng)用，需較長時間的恢復(fù)，但恢復(fù)不到正常水平臨床療效多在3個月以后表現(xiàn)出來24受體阻滯劑的劑量藥物 開始劑量 目標劑量 75kg 75kg美托洛爾 6.25mg 50mg 50-75mg比索洛爾 1.25mg 5.0mg 10.0mg卡維地洛 3.125mg 25mg 50mg25尚待研究的問題持續(xù)用多長時間，是否可以停止服用無癥狀的心功能不全是否作為適應(yīng)癥和胺碘酮的聯(lián)合應(yīng)用 引起心動過緩及降低阻滯劑的最大耐受劑量，應(yīng)使胺碘酮控制在最小有效劑量26其它藥物的應(yīng)用合并心律失常的治療無癥狀非持續(xù)

10、性室性及室上性心律失常不主張積極抗心律失常藥物治療，不主張積極將房顫糾正為竇律房顫，降低心室率仍首選洋地黃抗凝抗血小板治療房顫有血栓史必須長期抗凝治療，常規(guī)口服華法林27心力衰竭非藥物治療全人工心臟指能夠支持肺循環(huán)和體循環(huán)的人工心臟裝置氣動式全人工心臟15年研究，1982年應(yīng)用，植入后112天死亡，目前絕大多數(shù)應(yīng)用于過度性治療措施，嚴重心力衰竭患者決定接受心臟移植。最長存活者為620天。電動式全人工心臟液壓驅(qū)動裝置以電為能源，心排量可達10L/min。進入臨床試驗階段28心力衰竭非藥物治療心臟移植1967年在南非完成人類第一例同種異體原位心臟移植術(shù)，18天后死于肺感染1968年60多個醫(yī)學(xué)中心

11、做了102例，因排斥和感染多數(shù)死亡我國1978年做了首例，109天死于排斥反應(yīng)，近幾年我國手術(shù)成功率達80%，最長達11年適應(yīng)證：終末期心衰病人；肺動脈壓力60mmHg；精神狀態(tài)穩(wěn)定；其他重要器官功能正常或可逆；家屬本人同意29心力衰竭非藥物治療原位心臟移植術(shù)：占心臟移植術(shù)99%異位心臟移植術(shù)：復(fù)雜、并發(fā)癥多評價感染相排斥反應(yīng)是死亡常見原因，心臟移植術(shù)是終末期心力衰竭患者有效的治療方法，50%可恢復(fù)工作30心力衰竭非藥物治療心室輔助裝置 由人工單心室、驅(qū)動系統(tǒng)、監(jiān)測調(diào)控系統(tǒng)組成，體積大，植于患者腹部功能分類：左心室輔助裝置和右心室輔助裝置評價：應(yīng)用達20年，93%能過度到心臟移植；70%患者從

12、治療中獲益合并癥為出血、感染和栓塞，發(fā)生率30%31心力衰竭非藥物治療左心室減容術(shù)主要切除左心室部分心肌，心室體積縮小，又一種有效的非藥物治療機理：心室重新朔形減少氧耗量，增強心肌收縮力適應(yīng)證：心功能3-4級，內(nèi)科治療無效，EF25%左心室舒張末徑70mm，評價：EF上升心功能改善2年存活率55%手術(shù)簡單合并癥為感染和出血32心力衰竭非藥物治療背闊肌心肌成型術(shù)1985年創(chuàng)立，評價：死亡率下降，最長存活達15年合并癥：疲勞現(xiàn)象，起搏器昂貴國內(nèi)做5例，存活2例33心力衰竭非藥物治療心室同步化治療始于1983年，通過左心室右心室放置起搏電極，機械活動達到同步化改善心功能，主要治療心衰伴左束支阻滯的患

13、者適應(yīng)證：心功能3-4級，QRS130ms，EF35%，左心室舒張末徑60mm評價：容易實施，療效肯定，降低住院率18.6%，降低死亡率23.7%，對心室重朔有一定逆轉(zhuǎn)作用，手術(shù)失敗率1-5%，左心室起搏閾值有慢性升高，一定比例的脫位率及膈肌刺激34心力衰竭非藥物治療細胞移植將患者的自體骨髓干細胞或骨骼肌成肌細胞經(jīng)冠狀動脈注入，開胸手術(shù)注射到心外膜或經(jīng)導(dǎo)管注射到心外膜下。移植后的細胞進一步在心臟的局部分化為心肌細胞，最終達到替代和修復(fù)壞死或病態(tài)的心肌細胞。初步臨床試驗的結(jié)果令人鼓舞35心力衰竭的基因治療心力衰竭的本質(zhì)是心肌組織細胞中某些相關(guān)基因表達異常的結(jié)果基因?qū)胍匝泳徍图m正心肌組織某些基因

14、的改變，有望改善心功能36心力衰竭的基因治療增加心肌細胞受體的表達心肌細胞腎上腺素能受體密度下調(diào)使心肌細胞的反應(yīng)性下降并影響心肌儲備，利用基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)將腎上腺素能受體基因?qū)胄募〖毎?，使心肌細胞表達腎上腺素能受體以彌補其不足，達到糾正心衰的目的37心力衰竭的基因治療增強心肌肌質(zhì)網(wǎng)Ca-ATP酶的表達 肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca的功能下降將影響心肌收縮耦聯(lián)，心肌細胞攝取Ca的功能下降與肌質(zhì)網(wǎng)Ca-ATP酶活性下降有關(guān) 將肌質(zhì)網(wǎng)Ca-ATP酶基因?qū)胄牧λソ咝募〖毎?，使心肌組織中肌質(zhì)網(wǎng)Ca-ATP酶表達量升高，改善心肌舒張功能38心力衰竭的基因治療調(diào)節(jié)心肌肥厚相關(guān)基因表達水平 從心肌代償肥大到心衰發(fā)生發(fā)展，整個過程均伴有心肌細胞多基因表達的改變 用反義核酸技術(shù)抑制早期基因的表達，阻斷心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展此種方法可能在心力衰竭的治療中具有實用價值39心力衰竭的基因治療向心肌細胞導(dǎo)入細胞凋亡抑制基因 研究發(fā)現(xiàn)心血管組織內(nèi)也存在細胞凋亡現(xiàn)象，可能與心肌重朔等心衰的發(fā)展過程有關(guān)。 如果將抑制細胞凋亡基因?qū)胄乃サ男募〖毎梢种菩募〖毎?/p>