第十一講免疫缺陷課件

1、第十一講免疫缺陷課件11.1.1 免疫缺陷的概念 免疫系統(tǒng)任何一個(gè)成分在發(fā)生和成熟過(guò)程中的缺失或功能不全而導(dǎo)致功能障礙所引起的疾病。11.1.2 分 類1.原發(fā)性(PIDD)和繼發(fā)性(SIDD) 繼發(fā)性發(fā)生在其他疾病基礎(chǔ)上或理化因素、營(yíng)養(yǎng)障礙所引起的免疫系統(tǒng)暫時(shí)或持久損害，導(dǎo)致免疫功能低下。 2. PIDD:體液ID、細(xì)胞ID、聯(lián)合ID、吞噬細(xì)胞ID和補(bǔ)體ID 11.2 免疫缺陷病的一般特征 11.2.1 感染 嚴(yán)重 感染是患者死亡的主要原因。 感染可表現(xiàn)為反復(fù)性和持續(xù)性。 進(jìn)行性：兩次感染之間并無(wú)明顯間隙。 11.2.2 惡性腫瘤發(fā)生率明顯增高 T細(xì)胞IDD惡性腫瘤的發(fā)病率比同齡正常人群高1

2、00300倍，以白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等居多。11.2.3 伴發(fā)自身免疫病 原發(fā)性IDD有高度伴發(fā)自身免疫病的傾向。 正常人群自身免疫病的發(fā)病率大約為0.001%0.01%，而免疫缺陷者可高達(dá)14%，以SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和惡性貧血等較多見(jiàn)。紅斑狼瘡11.2.4 多系統(tǒng)受累和癥狀的多變性可累及呼吸、消化、造血、內(nèi)分泌、骨關(guān)節(jié)、神經(jīng)和皮膚粘膜等出現(xiàn)復(fù)雜的功能障礙和癥狀。 在臨床表現(xiàn)上高度異質(zhì). 不同的免疫缺陷病由免疫系統(tǒng)不同的組分缺陷引起，因此癥狀各異，且同樣疾病不同患者表現(xiàn)也可不同。11.2.5 遺傳傾向性 原發(fā)性免疫缺陷病約1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體隱性遺傳，1

3、5歲以下患者80%以上為男性。11.2.6 發(fā)病年齡 約50%以上原發(fā)性免疫缺陷病從嬰幼兒開(kāi)始發(fā)病。 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，性聯(lián)低丙球蛋白血癥始于生后68個(gè)月。年齡越小病情越重，治療難度也越大。11.3 常見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病 特點(diǎn)遺傳性(先天性) 免疫細(xì)胞等發(fā)育缺陷分特異性和非特異性免疫缺陷兩類，特異性體液免疫缺陷為多,占50%多發(fā)于嬰幼兒 11.3.1 B細(xì)胞缺陷性疾病B細(xì)胞發(fā)育和（或）功能異常所致，約占原發(fā)性免疫缺陷病的5070。（一）性聯(lián)低丙種球蛋白血癥 免疫學(xué)特征：血循環(huán)中缺乏成熟B細(xì)胞及各類Ig； 發(fā)病機(jī)制：BtK基因（Bruton酪氨酸激酶基因）突變 臨床表現(xiàn)：男

4、嬰（6-8個(gè)月）多見(jiàn)，易患反復(fù)持久 的化膿性細(xì)菌感染。 性聯(lián)低丙種球蛋白血癥（二）選擇性免疫球蛋白缺陷選擇性IgA缺陷： 免疫學(xué)特征：IgA、SIgA含量低，余正常。 發(fā)病機(jī)制：IgA受體B細(xì)胞發(fā)育停滯。 臨床表現(xiàn)：呼吸道感染，但大多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，預(yù)后良好。 性聯(lián)HIM（高IgM綜合癥）免疫學(xué)特征：IgM，IgD或，IgG、IgA、IgE發(fā)病機(jī)制：X染色體CD40L基因突變， CD4T細(xì)胞不 表達(dá)CD40L， T-B協(xié)同受阻，使Ig類別轉(zhuǎn)換障礙。臨床表現(xiàn)：多為男性，反復(fù)胞外細(xì)菌感染和某些機(jī)會(huì) 感染。11.3.2 T細(xì)胞缺陷性疾病（一）先天性胸腺發(fā)育不良 發(fā)病機(jī)制：妊娠早期第、咽囊神經(jīng)嵴發(fā)育

5、 障礙胸腺上皮細(xì)胞發(fā)育不全 免疫學(xué)特征：T數(shù)，B數(shù)，但Ab水平可能 臨床表現(xiàn)：易發(fā)生胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌感 染；接種減毒活疫苗可致全身反應(yīng) 甚至死亡。DiGeorge綜合癥11.3.3 T和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷性疾病臨床特征表現(xiàn)為嚴(yán)重、持久的病毒及機(jī)會(huì)性感染。接種麻疹、牛痘、BCG（結(jié)核菌苗）等減毒活疫苗，可引起全身彌散性感染而致死。多在1-2歲內(nèi)死亡。 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 （severe combined immunodeficiency disease, SCID） 因干細(xì)胞分化缺陷而表現(xiàn)T、B細(xì)胞減少，體液和細(xì)胞免疫均缺陷。 出生6個(gè)月起發(fā)病，對(duì)各種類型感染均易感。11.3.4 吞噬細(xì)胞缺陷病

6、（一）慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease, CGD） 約2/3為性聯(lián)隱性遺傳，1/3為常染色體隱性遺傳。 機(jī)制：還原性輔酶氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷，殺傷超氧代謝物形成障礙。 患者中粒和單核吞噬細(xì)菌后不能殺滅攝入的真菌和細(xì)菌，反在其內(nèi)繁殖形成肉芽腫。 患者對(duì)低毒力的過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感，淋巴結(jié)、皮膚、肝、肺、骨髓等有慢性化膿性肉芽腫，肝脾腫大。（二）白細(xì)胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiency，LAD） 機(jī)制：CD18基因突變，使整合素2亞單位（CD18）表達(dá)障礙。 有細(xì)菌和真菌反復(fù)感染，傷口難愈。中性粒細(xì)胞不

7、能與內(nèi)皮細(xì)胞黏附并移行至感染部位，易致全身性化膿感染。11.3.5 補(bǔ)體缺陷病 C19任一組分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子以及補(bǔ)體受體都可以發(fā)生缺陷。C1抑制物（C1INH）缺陷最常見(jiàn)，引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫。因?yàn)镃1得不到抑制，血清中C4、C2消耗增多，C2裂解所產(chǎn)生的C2a（補(bǔ)體激肽）能使血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管通透性增高，患者皮下和粘膜下組織反復(fù)水腫。喉頭水腫可致窒息死亡。 11.4.1 繼發(fā)性免疫缺陷?。ㄒ唬┢渌膊∵^(guò)程中合并的免疫抑制1.營(yíng)養(yǎng)不良：蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì)攝入不足影響免疫細(xì)胞的成熟、降低機(jī)體對(duì)微生物的免疫應(yīng)答。2.腫瘤：腫瘤病人因細(xì)胞和體液免疫受損而易患感染。3.感染：各種類型的感

8、染特別是病毒感染可導(dǎo)致免疫抑制。 麻疹病毒和人類親淋巴細(xì)胞病毒（HTLV-1）感染CD4+T細(xì)胞。 HIV和HTLV-1使TH細(xì)胞惡變?yōu)槌墒霻細(xì)胞白血病/淋巴瘤等。 （二）因治療其它疾病而合并的免疫缺陷 因治療炎癥或預(yù)防移植排斥使用殺死或滅活淋巴細(xì)胞的免疫抑制劑，如激素和環(huán)孢菌素A等。 化療藥物對(duì)成熟的和非成熟的淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞前體均有細(xì)胞毒性，故病人伴有免疫抑制。放射治療也有同樣副作用。另外手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷和脾切除等均可引起繼發(fā)免疫缺陷。11.4.2 獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS） 很多原因都可導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷，但本節(jié)只討論由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合癥

9、（AIDS）。 分型：有包膜的反轉(zhuǎn)錄病毒，在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特別是西非已從AIDS病人中分離出幾株HIV-2，歐洲、南美和美國(guó)等也有HIV-2。 臨床表現(xiàn)：胃腸癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫缺陷?？寺『托蛄蟹治霰砻?，HIV-1和HIV-2之間的差別在55以上，抗HIV-2抗體與HIV-1的Gag和Pol蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反應(yīng)。HIV病毒分子結(jié)構(gòu)11.4.3 HIV的流行情況 自1981年發(fā)現(xiàn)首例AIDS患者以來(lái)，艾滋病現(xiàn)已在全世界廣泛流行。目前流行最嚴(yán)重的是非洲撒哈拉南部地區(qū)，其次是亞洲。我國(guó)1985年發(fā)現(xiàn)第一例，現(xiàn)正處于AIDS的高速增長(zhǎng)期。據(jù)衛(wèi)生部透露：截止到2

10、001年9月底，我國(guó)所有省、自治區(qū)、直轄市都有艾滋病病例，全國(guó)共有28133例艾滋病病毒感染者，艾滋病病人1208例，已死亡641例。如果不花大力氣控制，專家預(yù)計(jì)到2010年，我國(guó)艾滋病病毒感染者將會(huì)超過(guò)1000萬(wàn)。11.4.4 HIV的傳播方式AIDS為傳染性性病，其傳播方式主要有三，其中以性接觸最具重要性。（一）性接觸1.同性戀和（或）雙性戀：約占70病例。男同性戀者HIV感染率甚高，尤以有色人種居多。2.異性戀：約占4病例。 （二）注射途徑1.輸血：約占2.5病例。HIV感染者的血液、血漿中的游離HIV特別是病毒感染血細(xì)胞可使受血者被感染。2.血制品：約占1病例。輸注帶有或感染有HIV的

11、人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。3.靜脈毒癮者因共用污染有HIV的針頭和注射器而被感染：約占18病例。（三）母嬰垂直傳播HIV可經(jīng)胎盤和母乳傳遞給下一代。11.4.5 HIV的致病機(jī)制（一）HIV的基因及基因產(chǎn)物的主要功能所分離的大量HIV已進(jìn)行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表達(dá)產(chǎn)物已得到鑒定。（二）HIV感染的過(guò)程1急性HIV綜合癥初次感染HIV后36周50%70%病人有急性單核細(xì)胞增多癥樣綜合癥，高度病毒血癥，HIV廣泛播散。1周3月內(nèi)出現(xiàn)抗HIV體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，但HIV仍在淋巴結(jié)中持續(xù)表達(dá)（不能清除）。2潛伏期 （1）細(xì)胞潛伏期：HIV基因組以非整合狀態(tài)停留在某些

12、非活化細(xì)胞中數(shù)天但無(wú)病毒復(fù)制的現(xiàn)象，這種靜息感染與經(jīng)典的病毒潛伏不同，它是全部病毒基因組在細(xì)胞中，但表達(dá)被抑制。細(xì)胞潛伏在臨床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗體和病毒血癥均陰性。（2）臨床潛伏期：HIV感染后到臨床疾病出現(xiàn)前這段時(shí)間稱潛伏期。臨床潛伏期是指臨床無(wú)癥狀但HIV仍在宿主體內(nèi)積極復(fù)制，這段時(shí)間雖無(wú)臨床癥狀，但感染過(guò)程仍在進(jìn)行，表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的漸進(jìn)性衰退，如CD4+T細(xì)胞的減少等。潛伏期平均10年。3臨床疾病期：AIDS的發(fā)生是免疫系統(tǒng)進(jìn)行性衰退的必然結(jié)果，是初次感染HIV時(shí)就開(kāi)始的免疫抑制的終末階段。 患者有進(jìn)行性全身性淋巴結(jié)腫大，機(jī)會(huì)性感染或腫瘤。HIV或其產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接或間

13、接作用所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。進(jìn)展成AIDS后一般2年內(nèi)死亡。11.5 AIDS的治療 HIV感染所致的CD4+細(xì)胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。雖現(xiàn)已有針對(duì)HIV感染過(guò)程中不同階段的許多藥物，但遺憾的是至今尚無(wú)一個(gè)高效、低毒、安全的藥物問(wèn)世，現(xiàn)有的藥物大多處于實(shí)驗(yàn)研究或臨床試用階段。美國(guó)已批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的藥物有三個(gè)，即疊氮胸苷（3-azidothymidine，AZT）、二脫氧肌苷（2，3-dideoxyinosine，ddI）和二脫氧胞苷（2，3-dideoxyinosine，ddC），均為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。1985年AZT開(kāi)始臨床試用，對(duì)延長(zhǎng)HIV感染患者的無(wú)癥狀期有一些效果。但

14、此藥不能清除潛伏的病毒，最終也不能組織免疫抑制的進(jìn)程。 可以用可溶性CD4分子來(lái)治療AIDS患者阻止病毒的擴(kuò)散，這種方法已經(jīng)取得有限的成功。AIDS患者并發(fā)感染時(shí)，可應(yīng)用適當(dāng)?shù)目贵w和支持治療。與一般感染的個(gè)體相比，AIDS感染患者應(yīng)用更大劑量的抗體治療常常是必要的。發(fā)展一種有效的疫苗用以預(yù)防HIV，已成為世界范圍內(nèi)生物醫(yī)學(xué)研究的熱門課題。由于病毒抗原多樣性的遺傳潛能，使這一課題變得更為復(fù)雜。盡管我們已知道很多病毒基因產(chǎn)物可以引起體液免疫應(yīng)答，但這些應(yīng)答并不能阻止疾病的發(fā)展。制備疫苗需要首先鑒定能夠刺激有效細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的病毒表位。目前已經(jīng)發(fā)展了能有效組織猴免疫缺陷病毒（SIV）的疫苗，對(duì)獼猴感染的效果令人鼓舞，因?yàn)镾IV在分子結(jié)構(gòu)上接近HIV并能在獼猴身上引起類似AIDS的疾病?？紤]到現(xiàn)已獲得的大量關(guān)于HIV的知識(shí)，盡管在10年前對(duì)此尚一無(wú)所知，我們?nèi)陨钚旁诓痪玫膶?lái)HIV流行一定會(huì)被控制。HIV逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)制11.6 AIDS的預(yù)防 AIDS尚無(wú)法治療，但是可以預(yù)防。最強(qiáng)大的預(yù)防武器是宣傳教育。能預(yù)防HIV感染的疫苗稱預(yù)防性疫苗，而能阻止感染后進(jìn)展成AIDS的疫苗稱治療性疫苗。至今尚無(wú)有明確應(yīng)用前景的HIV疫苗可供廣泛使用。疫苗研制中的主要困難在于對(duì)HIV