抗組胺藥的機(jī)制與應(yīng)用PPT通用通用課件

1、抗組胺藥的機(jī)制與應(yīng)用陳志強(qiáng)老師 張怡萱2016.07.25組胺由中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、胃黏膜壁細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞等細(xì)胞的組氨酸脫羧酶從L-組氨酸合成而來(lái), 通過(guò)其4 種組胺受體(H1 、H2 、H3 和H4)產(chǎn)生效應(yīng)，主要儲(chǔ)存于肥大細(xì)胞中。Q:想一想那幾個(gè)部位的組胺濃度最高？組胺是經(jīng)典的致癢介質(zhì)，皮內(nèi)注射組胺引起瘙癢并伴有充血、風(fēng)團(tuán)、紅斑三聯(lián)反應(yīng)，即蕁麻疹癥狀。用抗組胺藥通常能減輕瘙癢。 現(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展組胺相關(guān)研究歷史回顧 Modified from Simons FER. Antihistamine

2、s, Chapter 51, in Middletons Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 20031910首次發(fā)現(xiàn)組胺1937合成第一個(gè)抗組胺藥1942抗組胺藥首次用于臨床1943抗組胺藥中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)首次報(bào)道1955闡明抗組胺藥的抗變態(tài)反應(yīng)作用1981第二代抗組胺藥問(wèn)世1986報(bào)道抗組胺藥物的心血管不良反應(yīng)1991H2受體克隆成功1993H1受體克隆成功1998H1 受體多態(tài)性闡述1999 H3 受體克隆成功2000 H4 受體克隆成功組胺(HA)、組胺生化結(jié)構(gòu)、組胺的藥理作用、組胺受體類(lèi)型 、組胺生化結(jié)構(gòu)1、化學(xué)

3、結(jié)構(gòu)為乙胺基咪唑，分子量為111Dalton；2、廣泛存在于人體組織（皮膚、肺、胃粘膜、肝、 肌肉、 結(jié)締組織 的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）；3、體內(nèi)HA是由L-組胺酸經(jīng)L-組胺酸脫羧酶的脫羧作用而得；4、新合成得HA主要與蛋白質(zhì)結(jié)合，以無(wú)活性復(fù)合物形式儲(chǔ)存于肥大細(xì)胞和堿性粒細(xì)胞中。、組胺的藥理作用1、心血管系統(tǒng)（1）心臟 激動(dòng)心臟H1受體，減慢房室傳導(dǎo)，增強(qiáng)心房肌收縮力；激動(dòng)心臟H2受體，使心率加快，心室肌收縮力增強(qiáng)。（2）血管 激動(dòng)血管的H1和H2受體均可引起血管擴(kuò)張。血壓下降，血管通透性增加。（3）血小板 血小板膜上存在H1和H2受體。激動(dòng)H1受體，可激活磷脂酶A2,介導(dǎo)花生四烯酸釋放，調(diào)

4、節(jié)血小板內(nèi)Ca+水平，促進(jìn)血小板聚集。激動(dòng)H2受體，可增加血小板內(nèi)cAMP濃度，抑制血小板聚集。最終效應(yīng)取決于二者功能平衡變化結(jié)果。、組胺的藥理作用2、外分泌腺 胃酸、胃蛋白酶分泌亢進(jìn)，唾液等其他外分泌增加；3、平滑肌 刺激H1受體引起收縮，但各種平滑肌的敏感性不同。健康人支氣管平滑肌對(duì)組胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者對(duì)組胺的敏感性可增強(qiáng)1001000倍，引起支氣管收縮甚至痙攣，小劑量即可引起呼吸困難；胃腸平滑肌收縮，大劑量可引起腹瀉；人子宮平滑肌對(duì)組胺不敏感，但孕婦發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時(shí)，可引起流產(chǎn)或早產(chǎn)。 H2受體引起舒張。、組胺的藥理作用4、神經(jīng)系統(tǒng) 刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢H1受體發(fā)生瘙癢或疼痛

5、，這是蕁麻疹和昆蟲(chóng)叮咬反應(yīng)的主要原因；刺激自主神經(jīng)節(jié)后纖維H1受體釋放兒茶酚胺等介質(zhì)，使血管收縮；刺激交感神經(jīng)節(jié)后纖維H2受體可發(fā)生急性促炎效應(yīng)。、組胺受體類(lèi)型 1、H1受體（H1R） 主要分布于平滑肌和毛細(xì)血管壁，參與調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張、血管通透性、睡眠、記憶、血壓、頭痛、心動(dòng)過(guò)速等。 ； 2、H2受體（H2R） 主要分布于消化道分泌腺，與消化性潰瘍發(fā)生有關(guān)； 3、H3受體（H3R）主要分布于組胺能神經(jīng)元表面, 參與調(diào)節(jié)組胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放, 以及減輕皮膚瘙癢, 防止氣道過(guò)度收縮等。 4、H4受體（H4R）主要分布于骨髓和外周造血細(xì)胞，主要是參與粒細(xì)胞的分化, 可能介導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜酸性粒

6、細(xì)胞的趨化。 現(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展 組胺受體的功能N Engl J Med 2004;351:2203-17.H1H2H3H4分布廣泛，如神經(jīng)細(xì)胞、氣道和血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、DCs、和B、肝細(xì)胞、軟骨細(xì)胞廣泛，同前。如胃腸道、平滑肌、心臟等主要分布于組胺性神經(jīng)元；嗜酸細(xì)胞、單核細(xì)胞、DCs主要分布在于骨髓和外周造血細(xì)胞；中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、DCs、組胺受體在變態(tài)反應(yīng)和炎癥調(diào)節(jié)中的作用（瘙癢、疼痛；血管擴(kuò)張、血管壁通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多等）；增加

7、組胺和其他介質(zhì)的釋放、增加細(xì)胞粘附分子表達(dá)；增加嗜酸性、嗜中性粒細(xì)胞趨化作用，增加抗原遞呈細(xì)胞功能及B細(xì)胞活性；阻斷體液免疫和IgE產(chǎn)生；誘導(dǎo)細(xì)胞免疫（Th1）；增加IFN-分泌及自身免疫抑制Th2細(xì)胞功能及其細(xì)胞因子釋放，抑制嗜酸性、嗜中性粒細(xì)胞趨化；抑制樹(shù)突細(xì)胞白介素12產(chǎn)生；誘導(dǎo)體液免疫、抑制細(xì)胞免疫；增加10分泌及誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2或誘導(dǎo)的耐受 ；自身免疫、惡性腫瘤及器官移植反應(yīng)中具有重要作用可能通過(guò)局部神經(jīng)元-肥大細(xì)胞反饋環(huán)作用參與神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的控制；促炎癥反應(yīng)作用及增加抗原遞呈細(xì)胞功能增加嗜酸性粒細(xì)胞胞質(zhì)中鈣濃度；促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用；促進(jìn)白介素16產(chǎn)生組胺受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)

8、的作用睡眠覺(jué)醒周期、飲食攝入、體溫調(diào)節(jié)、情緒和攻擊性行為、定位、記憶、學(xué)習(xí)功能神經(jīng)內(nèi)分泌突觸前異受體；減少組胺、多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿分泌尚未確定抗組胺藥、概念與發(fā)展史、抗組胺藥作用機(jī)制、理想的抗組胺藥物標(biāo)準(zhǔn)、抗組胺藥分類(lèi)、抗組胺藥概念指能通過(guò)與組胺之間競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合組胺受體，從而在組織內(nèi)拮抗組胺作用的一類(lèi)藥物。根據(jù)結(jié)合受體不同分為H1R拮抗劑、H2R拮抗劑和H3R拮抗劑。臨床上常用H1R拮抗劑治療過(guò)敏性疾病，被廣泛用于治療過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)性疾病。1910-1911: 組胺的發(fā)現(xiàn)Henry Dale and Patrick Laidlaw 首次發(fā)現(xiàn)組胺抗組胺藥的研發(fā)

9、歷程1937:第一個(gè)抗組胺藥問(wèn)世Etienne Fourneau 合成第一個(gè)抗組胺藥(thymo-ethyl-diethylamine); 但因抗組胺活性弱、毒性反應(yīng)強(qiáng)而未用于臨床.1942: 抗組胺藥首次用于臨床Bernard N. Halpern 將首個(gè)抗組胺藥物-苯海拉明(Antergan)用于臨床. H1抗組胺藥的發(fā)展史第二代第一代苯海拉明撲爾敏特非那定1979氯雷他定1987西替利嗪1987依巴斯汀1990非索非那定1995地氯雷他定2002左西替利嗪2002依巴斯汀速溶片19701980s1990s2000+2005目前有40多種H1抗組胺藥應(yīng)用于臨床阻斷H1受體 抑制嗜酸性粒細(xì)胞

10、的功能活動(dòng) 抑制中性白細(xì)胞產(chǎn)生LTB4 抑制過(guò)敏反應(yīng)的速發(fā)相 抑制過(guò)敏反應(yīng)的遲發(fā)相 作用機(jī)理雙相抑制 抗敏抗炎 新一代抗組胺藥 、抗組胺藥作用機(jī)制抗組胺作用經(jīng)典機(jī)制激動(dòng)劑與反激動(dòng)劑理論非特異的抗炎作用抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放遞質(zhì)對(duì)炎癥細(xì)胞游走和激活的抑制影響內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)等 、抗組胺藥作用機(jī)制抗組胺作用經(jīng)典機(jī)制通過(guò)拮抗組胺與受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用激動(dòng)劑與反激動(dòng)劑理論Hl受體存在兩種不同的活化狀態(tài)即激活和非激活狀態(tài)正常情況下兩者處于動(dòng)態(tài)平衡，可以相互轉(zhuǎn)化組胺可以使活化型受體穩(wěn)定，而抗組胺藥使非活化型受體穩(wěn)定抗組胺藥是反激動(dòng)劑，可以在組胺缺乏的情況下實(shí)施對(duì)組胺受體活性的抑制組胺受體激

11、動(dòng)劑組胺受體激動(dòng)藥 是一類(lèi)通過(guò)激動(dòng)組胺受體而產(chǎn)生生物活性的藥物倍他司汀主要激動(dòng)H1受體，引起血管擴(kuò)張，對(duì)毛細(xì)血管的擴(kuò)張作用比組胺持久，但不增加毛細(xì)血管的通透性。擴(kuò)張心腦血管，尤其對(duì)椎動(dòng)脈系統(tǒng)有明顯的擴(kuò)張作用，能顯著增加心腦及周?chē)h(huán)流血量，改善血液循環(huán)能松弛內(nèi)耳毛細(xì)血管前括約肌，增加內(nèi)耳血流量，減輕內(nèi)耳淋巴性水腫，消除內(nèi)耳性眩暈和耳鳴。還有對(duì)抗兒茶酚胺的縮血管作用和抑制血小板聚集作用主要用于治療內(nèi)耳眩暈癥、耳鳴、血管性頭痛及腦動(dòng)脈硬化。也可用于急性性缺血性腦血管疾病、如腦栓塞、一過(guò)性腦供血不足等。有口干 胃部不適 惡心 頭痛 心悸 皮膚瘙癢等，可加重消化性潰瘍，小兒禁用;消化性潰瘍 支氣管哮喘

12、、嗜鉻細(xì)胞瘤患者及孕婦慎用。H1抗組胺藥物是反向激動(dòng)劑(inverse agonists)而非拮抗劑(antagonists)N Engl J Med 2004;351:2203-17. 、抗組胺藥作用機(jī)制抗炎作用機(jī)制非H1受體依賴(lài)性，即通過(guò)藥物與膜離子相互作用，抑制跨膜鈣流出道活性和cAMP產(chǎn)生穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞膜，從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放HI受體依賴(lài)性，即通過(guò)抗組胺藥與H1受體結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)一系列G蛋白偶聯(lián)反應(yīng)影響NFKB活性從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生。 、抗組胺藥作用機(jī)制有研究比較發(fā)現(xiàn)，抗組胺藥物治療無(wú)效的病例，其組織中以多形核細(xì)胞浸潤(rùn)為主，血中除存在組胺外，還表現(xiàn)有白三烯

13、、前列腺素、細(xì)胞因子等多種炎癥介質(zhì)不同程度的升高抗組胺藥物要提高療效，與抗組胺藥物的更廣泛的抗炎癥作用緊密相關(guān)增加抗組胺藥物的劑量。就是提高抗組胺藥在拮抗組胺受體的同時(shí)，發(fā)揮更廣泛的抗炎癥作 、抗組胺藥作用機(jī)制西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷他定在治療劑量下有抗炎癥作用咪唑斯汀有明確的抗5脂氧合酶作用，通過(guò)拮抗白三烯代謝而兼有獨(dú)特的抗炎作用 、理想的抗組胺藥物標(biāo)準(zhǔn)療效可靠 安全性高 副作用小 無(wú)嗜睡副作用 起效迅速 服用方便價(jià)格合理 、抗組胺藥分類(lèi)1、按照藥理作用 2、按照藥物結(jié)構(gòu)1、按照藥理作用 抗組胺藥根據(jù)其和組胺競(jìng)爭(zhēng)的靶細(xì)胞受體不同分為H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑兩大類(lèi)（1983年

14、發(fā)現(xiàn)第三個(gè)組胺受體H3）。常用的H1受體拮抗劑20世紀(jì)80年代以前為第一代，80年代以后為第二代，第二代H1受體拮抗劑的活性代謝產(chǎn)物制成的藥物稱(chēng)為第三代H1受體拮抗劑。1、按照藥理作用第一代 苯海拉明(苯那君) 氯苯那敏（撲爾敏） 曲普利啶（克敏） 鹽酸羥嗪（安泰樂(lè)） 鹽酸異丙嗪（非那根）第二代 咪唑斯汀 西替利嗪（仙特敏） 阿司咪唑（息斯敏） 氯雷他啶 （克敏能、開(kāi)瑞坦） 特非那?。舻希┑塞}酸苯海拉明性質(zhì)：1.溶液呈弱酸性2.苯海拉明純品對(duì)光穩(wěn)定3.在堿性溶液中穩(wěn)定，堿性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和-二甲胺基乙醇。4.被過(guò)氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，甲苯酸及酚類(lèi)物質(zhì)。5.

15、被過(guò)氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)，生成2，3，5，6-四氯對(duì)苯醌，在水解得到2，5-二氯-3，5-二羥基對(duì)苯醌-共軛，紫外線(xiàn)吸收。6.叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)。用途：苯海拉明為氨基酚類(lèi)H1受體拮抗劑，用作抗過(guò)敏藥，也用做暈動(dòng)病的治療，與8-氯氨茶堿成鹽，得到茶苯海明。馬來(lái)酸氯苯那敏（撲爾敏）性質(zhì)： 1.味苦，和其他酸成鹽可改善味覺(jué) 2.急性毒作用低 3.吸收迅速，排泄緩慢，作用持久 4.代謝：N-去甲基用途：撲爾敏為丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑，用做抗過(guò)敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴，多尿等。第一代抗組胺藥 它們能抑制組胺H1受體, 減輕過(guò)敏反應(yīng), 主要用于蕁麻疹、過(guò)敏性皮炎的皮疹、過(guò)敏性鼻炎的

16、流清鼻涕和打噴嚏等, 具有良好的止癢、抗過(guò)敏效果, 改善癥狀明顯, 療效確切;但由于其代謝與清除較快, 必須多次給藥, 用藥劑量較大, 且與組胺H1受體的結(jié)合缺乏選擇性, 對(duì)中樞神經(jīng)的組胺H1 受體同樣產(chǎn)生抑制作用, 致使其產(chǎn)生一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。此外, 它們還能與其他受體如膽堿能受體等結(jié)合產(chǎn)生口干、心動(dòng)過(guò)速、胃腸道障礙等不良反應(yīng)?，F(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展 阿司咪唑（息斯敏）特點(diǎn)：1.強(qiáng)力和長(zhǎng)效H1受體拮抗劑，與組織中釋放的組胺胺競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)細(xì)胞上的H1受體，從而制止過(guò)敏作用。2.口服后吸收快，給藥后14小時(shí)血

17、藥濃度達(dá)峰值，但作用慢，34日后方顯效。作用時(shí)間長(zhǎng)，停藥后可維持作用達(dá)數(shù)周，在肝內(nèi)代謝，通過(guò)膽汁隨糞便排出體外。用途：用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、皮膚劃痕癥及其他過(guò)敏性癥狀。不通過(guò)血腦屏障，因而無(wú)困倦及嗜睡等中樞作用。西替利嗪性質(zhì)：1.本品為選擇性組胺H1受體拮抗劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本品無(wú)明顯抗膽堿和抗5-羥色胺作用，不易通過(guò)血-腦脊液屏障而作用于中樞H1受體，中樞抑制作用較輕。2. 口服后由胃腸道吸收健康成人一次口服10mg西替利嗪，血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間(tmax)為3060分鐘，血藥峰濃度為300ng/ml。西替利嗪與血漿蛋白結(jié)合率高。血漿半衰期約10小時(shí)，約70%以原形藥物隨尿液

18、排泄，少量從糞便排泄。用途：不良反應(yīng)輕微且為一過(guò)性，西替利嗪主要適用于由過(guò)敏引起的蕁麻疹及皮膚瘙癢。治療遲發(fā)性壓力性蕁麻疹可替代糖皮質(zhì)激素作為常規(guī)治療方法，但用量較大。氯雷他定性質(zhì)：哌啶類(lèi)抗組胺藥，為阿扎他定的衍生物，具有選擇性地拮抗外周組胺H1受體的作用。其抗組胺作用起效快、效強(qiáng)、持久。其作用比阿司咪唑及特非那定均強(qiáng)。鎮(zhèn)靜作用小，無(wú)抗毒蕈堿樣膽堿作用，口服后吸收迅速。血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間tmax為1.5小時(shí)。與血漿蛋白結(jié)合率為98%。大部分在肝中被代謝，代謝產(chǎn)物去羧乙氧基氯雷他定仍具有抗組胺活性。本品及其代謝物均自尿和糞便排出，t1/2約為20小時(shí)。 本品及其代謝物均不易通過(guò)血腦屏障，但可出現(xiàn)

19、于乳汁中。用途：用于過(guò)敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹、過(guò)敏性結(jié)膜炎、花粉癥及其他過(guò)敏性皮膚病。第二代抗組胺藥它們除了組胺H1 受體選擇性高外, 還具有其他的抗過(guò)敏作用, 如拮抗細(xì)胞間黏附分子(ICAM)。用于各種過(guò)敏性疾病的治療或預(yù)防, 如過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、過(guò)敏性角膜炎等, 療效肯定。與第一代抗組胺藥相比, 第二代具有鎮(zhèn)靜作用小, 幾無(wú)抗膽堿作用的優(yōu)點(diǎn), 而且作用時(shí)間長(zhǎng), 減少了服藥次數(shù), 用藥劑量相對(duì)要少, 提高了患者的順應(yīng)性, 得到了廣大醫(yī)生和患者的歡迎, 故在臨床上得到了廣泛使用。但它們也有不足之處, 心臟毒性就是其不容忽視的重要不良反應(yīng)之一。現(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2

20、010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展心臟毒性示意圖過(guò)量服用，肝功能不良，藥物相互作用血藥濃度升高阻滯心臟鉀離子通道心室負(fù)極延緩QT時(shí)間延長(zhǎng)尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TDP）致死性室性心律失常死亡新型第二代抗組胺藥 它們來(lái)自第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學(xué)異構(gòu)體,其療效確切,不良反應(yīng)小, 前景廣闊, 甚至被稱(chēng)為第三代抗組胺藥。 地氯雷他定(Deslo ratadine)就是來(lái)自氯雷他定的活性代謝物,不易通過(guò)血腦屏障,幾無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用,與人體除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的大部分組織中H1 受體均有較強(qiáng)的親和力,比氯雷他定的作用強(qiáng)15 倍左右,比特非那定強(qiáng)1020 倍。其不良反應(yīng)明顯低于氯雷他定,具

21、有良好的抗組胺和抗過(guò)敏作用,能有效緩解蕁麻疹癥狀和過(guò)敏性鼻炎患者包括鼻塞在內(nèi)的鼻部和非鼻部癥狀,安全有效?，F(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展新型第二代抗組胺藥 左旋西替利嗪(Levo ceti rizine)是西替利嗪的光學(xué)異構(gòu)體之一(左旋體), 對(duì)H1 受體的親和力是西替利嗪的2 倍, 吸收更為迅速, 每日劑量?jī)H為西替利嗪的一半, 療效卻相當(dāng), 有效治療蕁麻疹,改善常年性與季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的癥狀, 且作用時(shí)間長(zhǎng), 不良反應(yīng)小。 非索非那定(Fexofenadine)是特非那定在肝臟的活性代謝物, 它起效迅速, 作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

22、, 可減輕藥物對(duì)肝臟的損傷, 適用于肝功能衰竭患者。非索非那定引起嚴(yán)重嗜睡者罕見(jiàn),心臟毒性作用小。飛行員推薦藥品?，F(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展抗組胺藥聯(lián)合應(yīng)用第一代抗組胺藥物老藥新用更廣泛的藥理作用：抗腎上腺素能、抗5-羥色胺、抗嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒針對(duì)H4受體的作用(H4受體與瘙癢等關(guān)系密切)聯(lián)合治療的優(yōu)先選擇抗組胺藥聯(lián)合應(yīng)用Hl和H2受體拮抗劑聯(lián)合治療單獨(dú)應(yīng)用H2受體拮抗劑對(duì)減輕瘙癢和改善風(fēng)團(tuán)無(wú)明確的效果兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用可能是通過(guò)相互競(jìng)爭(zhēng)性依賴(lài)肝臟藥物代謝酶CYP3A4，從而提高抗組胺藥物血中的水平，提高療效，并非完全

23、通過(guò)協(xié)同拮抗H1和H2受體而起作用不良作用 抗組胺藥的副作用主要有中樞神經(jīng)抑制、抗膽堿、心臟毒性及體重增加等4 大作用。第一代抗組胺藥的結(jié)構(gòu)為一個(gè)乙胺基母核, 分子較小, 較易通過(guò)血腦屏障, 與中樞神經(jīng)的H1 受體結(jié)合, 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制和激動(dòng)作用, 表現(xiàn)為幻覺(jué)、嗜睡、警覺(jué)性下降或者煩躁不安、緊張、失眠等。它們還能阻斷膽堿能受體和5-羥色胺活性, 如與膽堿能受體結(jié)合導(dǎo)致口干、心動(dòng)過(guò)速、胃腸道障礙等。此外, 第一代抗組胺藥較易于透過(guò)胎盤(pán)屏障, 具有潛在的致畸胎作用。因而, 近年來(lái)除少數(shù)局部應(yīng)用或復(fù)發(fā)應(yīng)用外, 大部分已退出了市場(chǎng)。現(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25

24、卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展不良作用第二代抗組胺藥的結(jié)構(gòu)與第一代完全不同,分子一般較大并通常伴有長(zhǎng)鏈, 脂溶性低, 不易透過(guò)血腦屏障, 且H1受體選擇性高, 一般不產(chǎn)生中樞神經(jīng)抑制作用（鎮(zhèn)靜、困倦和口干等副作用較少）。但在第二代抗組胺藥中如酮替芬(Ketotifen)、西替利嗪、阿伐斯汀(Acrivastine)等仍具有較輕的中樞鎮(zhèn)靜作用。而阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬則可刺激食欲增加而導(dǎo)致體重增加。 但最為嚴(yán)重的卻是心臟毒性, 普遍存在誘發(fā)心臟疾患的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這其中以特非那定、阿司咪唑誘發(fā)的心臟毒性相對(duì)較多, 其次是氯雷他定、酮替酚和西替利嗪等。盡管相比之下這種不良反應(yīng)發(fā)生率很低,

25、但后果卻較為嚴(yán)重。由于第二代抗組胺藥物的心臟毒副作用, 美國(guó)FDA 于1992 年通知各生產(chǎn)廠家, 在特非那丁等藥物的說(shuō)明書(shū)中必須注明心血管方面的不良反應(yīng)。阿司咪唑也已禁止在美國(guó)市場(chǎng)上使用?，F(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展不良作用新型抗組胺藥不良反應(yīng)較少或輕微, 目前還未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。唯有阿司咪唑的代謝物替卡咪唑(Tecastemizole), 雖然與H1 受體結(jié)合是其母體阿司咪唑的13 倍, 療效與不良反應(yīng)均較阿司咪唑有較大改善 , 但由于該藥的大鼠實(shí)驗(yàn)顯示磷脂血癥和心肌病的增加, 以及其有增加QT 間期延長(zhǎng)的可能性, 因而在其向FDA （食品藥品監(jiān)督管理局）提交上市申請(qǐng)時(shí)被否決?，F(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展現(xiàn)代藥物與臨床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第1 期 19-21 抗組胺藥研究進(jìn)展H2受體拮抗劑第一代：西米替丁（1975）第二代：雷尼替丁