臨床藥理學(xué)原則在心臟疾病藥物治療中的運(yùn)用(1)

1、臨床藥理學(xué)原則在心臟疾病藥物治療中的運(yùn)用1 高效、準(zhǔn)確、快速人體內(nèi)藥物或代謝物的測定技術(shù)已廣泛用于生物樣本分析。如果某種藥物的有效治療濃度位于較窄的治療范圍內(nèi)，高于上限則發(fā)生中毒，而低于下限則可能產(chǎn)生無效治療，且標(biāo)準(zhǔn)劑量方案血藥濃度變異較大，其臨床價值則非常重要。2 當(dāng)然，其前提為血藥濃度與藥物治療效應(yīng)或毒性效應(yīng)相關(guān)，或穩(wěn)態(tài)時血濃度與組織濃度相關(guān)。對于心臟疾病藥物，則與心肌內(nèi)藥物濃度相關(guān)。如果藥物通過中樞作用改善心肌功能，則與腦內(nèi)藥物濃度相關(guān)。人們首先闡明地高辛血濃度與心肌濃度，普魯卡因酰胺、胺碘酮血濃度與心率失常的相關(guān)性，從而為心臟疾病藥物血濃度監(jiān)測提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。3許多因素可影響

2、心臟藥物的血濃度，從而影響藥物的藥理作用，使標(biāo)準(zhǔn)劑量的某種藥物可能因血濃度增加產(chǎn)生毒性治療，或因血濃度降低產(chǎn)生無效治療。因此，確定影響心臟疾病藥物血濃度升高或降低的可能因素，對預(yù)測治療效應(yīng)和毒性效應(yīng)，對某些疾病的預(yù)防和治療有十分重要的臨床意義。4A1、藥物因素J1.1 劑型因素 藥物活性成分可能僅占口服固體制劑的很少部分，而其中大部分為賦形劑等載體成分，如片劑及膠囊劑中的賦形劑、粘合劑等。注射劑則以溶劑及懸浮液為載體。5 理論上講，輔料應(yīng)為“惰性”物質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定不與主藥發(fā)生反應(yīng)，無生理活性。但實(shí)際上，藥物制劑中的其他成分并非“惰性”物質(zhì)，一定程度上可能阻礙或促進(jìn)藥物的吸收。正確選擇或合理配比有

3、助于得到良好的釋藥系統(tǒng)，依據(jù)人們的愿望延緩或加速藥物于胃腸道的吸收。6 稀釋劑 如乳糖（lactose）或硫酸鈣，主要用于增大體積，便于藥物成分分散均勻，并制成一定的劑型。稀釋劑不同，藥物的生物利用度不同。60年代后期，澳大利亞曾發(fā)生苯妥英鈉中毒事件，原因就是生產(chǎn)廠家將苯妥英鈉片劑稀釋劑由硫酸鈣改為乳糖，影響苯妥英鈉的吸收速率和速度，使其生物利用度發(fā)生改變，引起中毒。7制粒劑和粘合劑 如西黃蓍膠(tragacanth)、糖漿、羥甲基纖維素、聚維酮、糊精，主要用于制粒壓片。膨潤土（Bentonife）對利福平有強(qiáng)吸附作用，如選作制粒劑和粘合劑，可明顯降低利福平的吸收。崩解劑 可使片劑于胃腸內(nèi)迅速

4、崩解。如淀粉潤濕后可迅速膨脹，硫酸鈉及酒石酸混合物潤濕后有泡騰效果。后者可通過藥物所處環(huán)境的pH值影響弱酸或弱堿的溶解或吸收。8包衣材料 如糖，可阻止片劑在到達(dá)胃或小腸前的裂解，以防胃液破壞，減少藥物對胃的刺激，便于腸內(nèi)吸收或保持較長時間。制膠囊的明膠外殼，不需制粒劑。一種常見的錯誤觀點(diǎn)認(rèn)為膠囊較片劑釋藥更迅速，但事實(shí)恰恰相反，氫氯噻嗪及氨苯喋啶等片劑較膠囊劑釋放吸收更迅速。9 復(fù)雜制劑工藝制備的特殊劑型有助于控制其崩解及溶出速率，從而控制藥物的吸收率。普魯卡因胺標(biāo)準(zhǔn)劑型需46小時服藥一次，以提供并維持足以產(chǎn)生療效的血濃度，而緩釋劑型只需8小時服藥一次。由于非藥物因素的影響，不同制劑工藝制備的

5、同一藥物活性可能不同，地高辛吸收受顆粒大小影響，兩種不同類型拉諾(lanoxin)生物利用度不同。10J1.2 藥物相互作用 藥物相互作用是療效變異的主要來源。由于多數(shù)患者同時服用幾種藥物，且一種藥物有可能改變另一種藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程。不管相互作用發(fā)生于輸液器、注射器還是發(fā)生于胃腸內(nèi)，如果某種藥物與蛋白質(zhì)高度結(jié)合，另一藥物則可能減弱這種結(jié)合，或發(fā)生置換作用，導(dǎo)致其游離濃度的增加，藥理活性增強(qiáng)。11 此時，應(yīng)測定游離藥物濃度而非藥物總濃度。但也有有利的相互作用，如普萘洛爾和奎尼丁，小劑量聯(lián)合應(yīng)用可治療或預(yù)防心律失常，而單獨(dú)應(yīng)用兩藥需較大劑量，易發(fā)生不期望效應(yīng)。普萘洛爾和地高辛聯(lián)合應(yīng)

6、用于心絞痛，也為合理的聯(lián)合用藥。12 藥物相互作用也可在腎小管發(fā)生。但只有活性強(qiáng)且經(jīng)腎排泄的藥物才有臨床意義。 有些藥物的相互作用可通過某種已知臨床效應(yīng)得知，但多數(shù)相互作用需通過測定穩(wěn)態(tài)游離藥物濃度預(yù)測?？赡苡捎谀承┧幬锏谋馄絼┝啃?yīng)曲線，盡管事實(shí)上許多病人同時服用幾種藥物，不良相互作用卻并不常見。13A2、患者因素J2.1 吸收口服藥物主要于小腸內(nèi)吸收。因此，改變胃排空率的藥物可改變其他同服藥物的吸收。三環(huán)類抗郁抑藥可增加血清中地高辛的吸收，滅吐靈則能降低地高辛的吸收。東莨菪堿可延緩普萘洛爾吸收。14 由于藥物的可溶性、吸收部位、胃內(nèi)pH值、腸蠕動性等因素的存在，胃空速率的增加或降低是增加還

7、是減少 某種同服藥物的吸收便難以預(yù)測。 由粘膜性疾病或腸運(yùn)動過強(qiáng)引起的吸收功能障礙可降低地高辛穩(wěn)態(tài)血濃度。15J2.2 肝清除率 肝病患者服用經(jīng)肝臟代謝的心臟藥物時需改變劑量。晚期酒精性肝病患者利多卡因血濃度增加，肝病患者或由于藥物引起肝血流量降低時，硝苯地平的代謝率明顯降低，使其血濃度增加，藥理活性增加，產(chǎn)生毒性的可能性增加。16 肝酶誘導(dǎo)劑巴比妥酸鹽和苯妥英可增加某些心臟藥物的肝臟代謝?？剐穆墒СＫ幈酵子⑷绻褂?014天以上，在誘導(dǎo) 自身代謝的同時，也誘導(dǎo)其他主要經(jīng)肝代謝的心臟藥物。如地高辛與苯巴比妥同時服用，其血漿濃度將降低50%。 某些藥物的肝清除率很高，如維拉帕米。可生成有藥理活性

8、的2-去甲維拉帕米，從而導(dǎo)致維拉帕米口服與靜注時原型藥活性和血漿濃度的不同。17J2.3 腎排泄 腎功能損害可引起主要經(jīng)腎排泄藥物潴留。因此，腎病時應(yīng)降低常規(guī)用藥劑量。腎衰指數(shù)可預(yù)測給藥劑量。水溶性藥物，如-受體阻斷劑心得寧、普魯卡因胺和地高辛等易受腎功能影響，腎功能不良患者應(yīng)降低劑量。利多卡因、苯妥英鈉、普萘洛爾及奎尼丁等消除較少受腎病影響，可能與主要經(jīng)肝消除而不是經(jīng)腎排泄有關(guān)。18 嚴(yán)重腎衰者藥物表觀分布容積發(fā)生變化。如地高辛，建議減少用藥劑量。腎衰時血漿及組織蛋白含量改變，藥物蛋白結(jié)合率降低，游離藥物增加。血樣收集方法也可能改變蛋白質(zhì)與藥物的結(jié)合率。 弱酸或弱堿性藥物的清除率與尿液pH值

9、有關(guān)。當(dāng)尿液pH保持5時美西律血漿半衰期為2.8小時，而當(dāng)pH為8時半衰期為8.6小時。有趣的是，正常人尿液pH24小時內(nèi)變化范圍為4.46.8。19J2.4 年齡 老年人更常服用心臟藥物。但醫(yī)生所獲得的關(guān)于年齡影響老年人藥物吸收、分布、代謝、排泄的信息資料卻十分有限，藥動學(xué)數(shù)據(jù)主要來源于年輕的病人或志愿者。因此，老年人用藥更應(yīng)注意因年齡不同引起的差異性。20 隨著年齡的增長，肝臟代謝功能以及腎排泄功能降低，機(jī)體清除藥物的能力降低，從而導(dǎo)致藥物的蓄積。如主要經(jīng)腎排泄的地高辛。老年人口服較小劑量的普萘洛爾體內(nèi)血漿原形藥物濃度明顯高于青年人，與老年人肝首過效應(yīng)降低有關(guān)。許多因素可影響老年人藥物動力

10、學(xué)。因此，測定血藥濃度有助于臨床合理用藥或使劑量方案個體化。洋地黃毒甙或地高辛血濃度可作為洋地黃化是否完全、洋地黃在嬰兒體內(nèi)的毒性如何的重要標(biāo)志。21J2.5 遺傳因素 由遺傳因素決定的肝酶活性的差異在相當(dāng)程度上決定藥物作用的不同。在心臟藥物中，已知普魯卡因胺的乙?；x受遺傳因素控制，人群可分為快和慢乙?；x表型。狼瘡樣過敏性反應(yīng)多見于快乙?；x個體，提示與N-乙酰普魯卡因胺有關(guān)。愛斯基摩人、日本人、中國人快代謝者占多數(shù)，而白種人慢代謝者占多數(shù)，血濃度測定有助于發(fā)現(xiàn)與鑒別異常代謝，減少遺傳因素引起的不良反應(yīng)和無效治療。22J2.6 患者依從性 患者未按醫(yī)囑服藥是治療失敗的重要原因。在一項(xiàng)

11、以測定地高辛血濃度為指標(biāo)評價患者依從性的研究中發(fā)現(xiàn)，同時服用另一種藥物，如利尿劑，患者依從性從82%下降到60%。依從性好的病人按醫(yī)囑用藥的患者地高辛血濃為1.2+0.8ng/ml(+SD)，而依從性差的患者為0.7+0.7ng/ml。因此，當(dāng)藥物治療無效時，測定血藥濃度及尿藥濃度可評價病人依順性。事實(shí)上，測定普萘洛爾穩(wěn)態(tài)血濃度有助于提高院外病人依順性。23J2.7 疾病狀態(tài) 心衰患者利多卡因動力學(xué)與正常個體相比有顯著不同，與藥物的表觀分布容積變化或肝腎的血液動力學(xué)變化有關(guān)。已知急性心肌梗塞患者茚丙胺和利多卡因代謝發(fā)生改變，心衰患者奎尼丁的藥物動力學(xué)發(fā)生改變。24 胃腸道疾病可影響藥物的吸收。

12、由于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)及患者病理特點(diǎn)不同，水溶性-受體阻斷劑心得寧吸收延遲，而普萘洛爾血濃度高于志愿者。 甲狀腺機(jī)能的改變影響藥物的代謝及排泄。甲亢患者血漿地高辛濃度明顯低于甲低患者，與甲狀腺功能低下患者清除率低于甲亢患者有關(guān)。眾所周知，甲亢患者代謝率高于正常人，甲低者則相反。因此，清除率受肝代謝影響的藥物應(yīng)改變劑量。藥物測定有助于醫(yī)生確定甲狀腺功能改變患者的最佳劑量及給藥頻率。25A3、心臟藥物血藥濃度測定的指征J3.1 測定同一藥物不同劑型的生物利用度 某種劑型可供機(jī)體利用的藥物量與許多因素有關(guān)，包括藥物的理化性質(zhì)和賦形劑等其它組分的種類。如果已知所用藥物生物利用度數(shù)據(jù)，則有利于洋地黃糖甙

13、樣的難溶性藥物劑量方案的制定。26J3.2 確定下列情形時獲得的治療濃度 （1）治療窗較窄的藥物，產(chǎn)生有效治療的劑量接近產(chǎn)生毒性的劑量。測定血濃度可保證藥物在有效濃度范圍之內(nèi)，最大范圍內(nèi)減少與劑量有關(guān)的毒性。洋地黃糖甙、利多卡因及奎尼丁等屬此類。27（2）藥物動力學(xué)不規(guī)則，用藥劑量及用藥頻率難以確定。如普魯卡因胺（其較短排泄半衰期，乙酰化個體多態(tài)性），利多卡因(心衰患者體內(nèi)表觀分布容積發(fā)生改變)。（3）患者體內(nèi)藥物處置過程發(fā)生改變，如嬰幼兒、老年人、孕婦、哺乳期婦女以及酶誘導(dǎo)劑或酶抑制劑的存在等，使人體藥物代謝發(fā)生變化，體內(nèi)處置受到影響，血濃度增加或降低。臨床效應(yīng)難以確定，測定血濃度有助于避免

14、無效治療和毒性治療。28J3.3 治療譜模糊，治療劑量與毒性劑量難以確定，毒性反應(yīng)與疾病本身相似 如洋地黃類藥物引起的惡心、嘔吐、心律失常，嚴(yán)重心功能不全及心律失常者與過高或過低的洋地黃劑量關(guān)系難以確定，僅憑經(jīng)驗(yàn)難以判斷用藥是否得當(dāng)，測定血濃度有助于做出判斷。29J3.4 此外，口服劑量與血濃度相關(guān)性差，可能由于胃腸道吸收不規(guī)則，藥物的一級動力學(xué)或首過效應(yīng)引起 如心得安；急性超量服用，測定而血中濃度與預(yù)后有關(guān)時，血濃度有助于預(yù)后。評價患者依從性，尤其對院外病人或多種藥物聯(lián)合治療情形。未按醫(yī)囑服藥，或簡單地忘記服藥，或盲目地增加劑量，監(jiān)測血濃度可通過血濃變化判斷患者依從性。30 總之，體液中藥物濃度測定可為醫(yī)生提供獲得最佳治療的信息，可作為確定治療終點(diǎn)的依據(jù)，有助于設(shè)計、制