膽汁淤積性肝病

1、膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略Pathogenesis, Diagnosis and Management of Cholestasis上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科上海市消化疾病研究所上海市消化疾病研究所陸倫根陸倫根膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略n概述n發(fā)病機(jī)制n病因n診斷n治療n繼發(fā)癥狀的治療膽汁淤積定義膽汁淤積定義n原因：原因：膽汁分泌或排泄障礙膽汁分泌或排泄障礙n臨床：臨床：黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤n實(shí)驗(yàn)室：實(shí)驗(yàn)室：膽紅素、膽紅素、ALP、GGT升高，升

2、高，ALT和和AST 升高提示有肝細(xì)胞損傷升高提示有肝細(xì)胞損傷n膽道影像學(xué)膽道影像學(xué):有助于提示有否膽道梗阻或未閉有助于提示有否膽道梗阻或未閉n組織學(xué)：組織學(xué)：匯管區(qū)內(nèi)可觀察到膽汁，肝細(xì)胞可見淤匯管區(qū)內(nèi)可觀察到膽汁，肝細(xì)胞可見淤 膽，發(fā)生肝外梗阻時(shí)小葉內(nèi)膽管和肝膽，發(fā)生肝外梗阻時(shí)小葉內(nèi)膽管和肝 組織內(nèi)可見膽汁呈組織內(nèi)可見膽汁呈“膽汁湖膽汁湖”或或“膽膽汁汁 塊塊”樣分布樣分布膽汁分泌的解剖生理學(xué)基礎(chǔ)膽汁分泌的解剖生理學(xué)基礎(chǔ)膽汁分泌的解剖學(xué)基礎(chǔ)膽汁分泌的解剖學(xué)基礎(chǔ)肝細(xì)胞肝細(xì)胞膽管細(xì)胞毛細(xì)膽管毛細(xì)膽管Hering管細(xì)膽管葉間小膽管間隔膽管區(qū)域膽管節(jié)段膽管右肝管左肝管總肝管膽囊毛細(xì)膽管毛細(xì)膽管毛細(xì)膽

3、管毛細(xì)膽管毛細(xì)膽管毛細(xì)膽管肝血竇Herring管和膽管細(xì)胞管和膽管細(xì)胞膽汁酸代謝膽汁酸代謝n結(jié)構(gòu)分為結(jié)構(gòu)分為n游離膽汁酸：游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸n結(jié)合膽汁酸：結(jié)合膽汁酸：甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸 ?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸n來(lái)源分為來(lái)源分為n初級(jí)膽汁酸：初級(jí)膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和牛磺酸結(jié) 合產(chǎn)物（肝細(xì)胞合成）合產(chǎn)物（肝細(xì)胞合成）n次級(jí)膽汁酸：次級(jí)膽汁酸：脫氧膽酸、石膽酸（腸菌作用）脫氧膽酸、石膽酸（腸菌作用）n功能功能n促進(jìn)脂類的消化和吸

4、收促進(jìn)脂類的消化和吸收n抑制膽汁中膽固醇析出抑制膽汁中膽固醇析出衰老紅細(xì)胞破壞衰老紅細(xì)胞破壞血紅蛋白血紅蛋白200250mg“旁路性旁路性”膽紅素膽紅素非衰老紅細(xì)胞來(lái)源非衰老紅細(xì)胞來(lái)源15-30 mg15-30 mg非酯型膽紅素非酯型膽紅素與血漿白 蛋白結(jié)合肝竇肝竇與白蛋白分離與白蛋白分離小膽管總膽管腸道腸道原膽元原膽元小部分尿膽原（約1020%）體循環(huán)體循環(huán)尿膽素尿膽素糞膽素糞膽素Z蛋白Y蛋白高爾基氏體微粒體內(nèi)多種酶UDGT毛細(xì)膽管酯化膽紅素酯化膽紅素腎臟腎臟尿膽元尿膽元尿膽元尿膽元光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常膽紅素代謝肝細(xì)胞膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略n概述n發(fā)病機(jī)制n病因n診斷

5、n治療n繼發(fā)癥狀的治療膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理Impairment ofBile Secretion Obstruction of Bile Flow BileAcids BileAcids ApoptosisNecrosis - inborn: PFIC 1- 3,cystic fibrosis- inborn: PFIC 3, cystic fibrosis- acquired: Inflammation,toxins, drugs,hormones- acquired:PBC, PSCPaumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525

6、膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理NaK+-ATP酶泵活性抑制和肝內(nèi)膽汁淤積膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能轉(zhuǎn)運(yùn)功能遺傳缺陷遺傳缺陷活性表現(xiàn)活性表現(xiàn)肝竇基側(cè)膜肝竇基側(cè)膜 NTCP膽鹽膽鹽不明不明明顯降低明顯降低 OATP2有機(jī)陰離子有機(jī)陰離子中度降低中度降低毛細(xì)膽管膜毛細(xì)膽管膜 BSEP膽鹽膽鹽PFIC2中度降低中度降低 MDR1多種特異性有機(jī)溶質(zhì)多種特異性有機(jī)溶質(zhì)無(wú)變化無(wú)變化 MDR3磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿PFIC3無(wú)變化無(wú)變化 MRP1有機(jī)陰離子有機(jī)陰離子

7、增加增加 MRP2有機(jī)陰離子，葡萄糖醛有機(jī)陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素酸膽紅素Dubin-Johnson綜綜合征合征降低降低 MRP3有機(jī)陰離子，膽鹽有機(jī)陰離子，膽鹽增加增加 CFTR氯離子氯離子囊性纖維化囊性纖維化 FIC1氨基磷脂氨基磷脂PFIC1無(wú)變化無(wú)變化膽汁淤積時(shí)肝細(xì)胞分子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的變化膽汁淤積時(shí)肝細(xì)胞分子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的變化 膽汁淤積時(shí)肝細(xì)胞受累部位基側(cè)膜基側(cè)膜 肝細(xì)胞內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)膽管膜毛細(xì)膽管膜病毒性肝內(nèi)膽汁淤積癥病毒性肝內(nèi)膽汁淤積癥藥物性肝內(nèi)膽汁淤積癥藥物性肝內(nèi)膽汁淤積癥新生兒黃疸新生兒黃疸Byler病病感染致肝內(nèi)膽汁淤積癥感染致肝內(nèi)膽汁淤積癥全腸道外營(yíng)養(yǎng)致膽汁淤積癥全腸道外營(yíng)養(yǎng)致膽汁

8、淤積癥手術(shù)致膽汁淤積癥手術(shù)致膽汁淤積癥膽管阻塞膽管阻塞Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；10:462-467 膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略n概述n發(fā)病機(jī)制n病因n診斷n治療n繼發(fā)癥狀的治療成人膽汁淤積成人膽汁淤積阻塞性膽汁淤積阻塞性膽汁淤積膽結(jié)石膽結(jié)石惡性腫瘤惡性腫瘤胰腺癌，膽管腺癌胰腺癌，膽管腺癌總膽管狹窄總膽管狹窄膽管病變膽管病變?cè)l(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎移植物抗宿主病移植物抗宿主病急性，慢性急性，慢性移植排斥移植排斥急性，慢性急性，慢性移植移植繼發(fā)于肝動(dòng)脈阻塞致膽管梗死繼

9、發(fā)于肝動(dòng)脈阻塞致膽管梗死膽管消失綜合征膽管消失綜合征布洛芬，氯丙嗪布洛芬，氯丙嗪成人膽汁淤積成人膽汁淤積非阻塞性膽汁淤積非阻塞性膽汁淤積感染感染病毒性肝炎病毒性肝炎，內(nèi)毒素血癥，膿毒血癥，內(nèi)毒素血癥，膿毒血癥毒性物質(zhì)毒性物質(zhì)藥物藥物，全腸外營(yíng)養(yǎng)，全腸外營(yíng)養(yǎng),酒精酒精副瘤綜合征副瘤綜合征Hodgkin病病遺傳性疾病遺傳性疾病Wilson病，家族性膽汁淤積綜合征病，家族性膽汁淤積綜合征妊娠妊娠妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積浸潤(rùn)性疾病浸潤(rùn)性疾病淀粉樣變，轉(zhuǎn)移性腫瘤淀粉樣變，轉(zhuǎn)移性腫瘤肝硬化肝硬化任何原因任何原因先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷Gilbert綜合征，綜合征

10、，Dubin-Johnson綜合征綜合征新生兒和兒童膽汁淤積新生兒和兒童膽汁淤積阻塞性膽汁淤積阻塞性膽汁淤積 膽道閉鎖膽道閉鎖肝外肝外膽道閉鎖，膽道閉鎖，“早期嚴(yán)重早期嚴(yán)重”膽道閉鎖膽道閉鎖總膽管阻塞總膽管阻塞膽汁淤渣，膽結(jié)石膽汁淤渣，膽結(jié)石膽汁淤渣伴膽總管囊腫膽汁淤渣伴膽總管囊腫濃縮的膽汁濃縮的膽汁/粘液栓塞粘液栓塞非阻塞性膽汁淤積非阻塞性膽汁淤積細(xì)菌感染細(xì)菌感染革蘭氏陰性腸道菌血癥，梅毒，李斯特菌，革蘭氏陰性腸道菌血癥，梅毒，李斯特菌，弓形體弓形體病毒感染病毒感染巨細(xì)胞病毒，單純皰疹病毒，帶狀皰疹病巨細(xì)胞病毒，單純皰疹病毒，帶狀皰疹病毒，毒，B19細(xì)小病毒，腺病毒，風(fēng)疹病毒，呼細(xì)小病毒，腺

11、病毒，風(fēng)疹病毒，呼吸道腸道病毒，腸病毒，吸道腸道病毒，腸病毒，HBV和和HCV 毒性物質(zhì)毒性物質(zhì)藥物，全腸外營(yíng)養(yǎng)藥物，全腸外營(yíng)養(yǎng)新生兒和兒童膽汁淤積新生兒和兒童膽汁淤積代謝性疾病代謝性疾病膽管損害性疾病膽管損害性疾病-抗胰蛋白酶貯積病，囊性纖維化抗胰蛋白酶貯積病，囊性纖維化無(wú)膽管損害性疾病無(wú)膽管損害性疾病半乳糖血癥，酪氨酸血癥，脂肪酸氧化缺陷，半乳糖血癥，酪氨酸血癥，脂肪酸氧化缺陷，脂質(zhì)貯積病，糖原貯積病，過氧化物酶體病脂質(zhì)貯積病，糖原貯積病，過氧化物酶體病膽管功能特異性缺陷膽管功能特異性缺陷膽汁酸生物合成缺陷，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽膽汁酸生物合成缺陷，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（汁淤積（PFIC）

12、，和型），和型膽管缺失膽管缺失Alagille綜合征，各種原因所致的膽管缺失綜綜合征，各種原因所致的膽管缺失綜合征合征休克休克/血流灌注不足血流灌注不足組織細(xì)胞增多癥組織細(xì)胞增多癥新生兒自發(fā)性肝炎新生兒自發(fā)性肝炎肝硬化肝硬化先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷病先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷病Rotor綜合征，綜合征，Crigler-Najjar綜合征，綜合征，Lucey-Driscoll綜合征綜合征膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略n概述n發(fā)病機(jī)制n病因n診斷n治療n繼發(fā)癥狀的治療診斷和鑒別診斷：病史和臨床癥狀n 病史病史n 年齡年齡n 性別性別 n 飲食和營(yíng)養(yǎng)飲食和營(yíng)養(yǎng)n 職業(yè)與環(huán)

13、境職業(yè)與環(huán)境 n 家族史家族史n 用藥史用藥史 n 輸血及手術(shù)史輸血及手術(shù)史n 臨床癥狀臨床癥狀n 發(fā)熱與寒戰(zhàn)發(fā)熱與寒戰(zhàn)n 消化道癥狀消化道癥狀 n 腹痛腹痛n 皮膚瘙癢皮膚瘙癢 診斷和鑒別診斷：體征n 體格檢查體格檢查 - 黃疸：色調(diào)、持續(xù)時(shí)間、深度黃疸：色調(diào)、持續(xù)時(shí)間、深度 - 肝臟肝臟 - 膽囊腫大膽囊腫大 - 脾腫大脾腫大n 灰色或白色糞便灰色或白色糞便 n 尿液顏色尿液顏色n 皮膚黃色瘤皮膚黃色瘤 n 淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大 n 腹水腹水n 腹壁靜脈曲張、蜘蛛痣、男子乳房發(fā)育腹壁靜脈曲張、蜘蛛痣、男子乳房發(fā)育診斷和鑒別診斷：輔助檢查n 血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素n

14、 血清轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇血清轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇n 凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR)n 血清病毒標(biāo)志物血清病毒標(biāo)志物n 免疫球蛋白和自身抗體免疫球蛋白和自身抗體n 影像學(xué)檢查（影像學(xué)檢查（B超、超、CT、MRI和和MRCP)n 肝活檢病理檢查肝活檢病理檢查n 內(nèi)窺鏡（內(nèi)窺鏡（ERCP)n 腹腔鏡檢查腹腔鏡檢查n 剖腹探查剖腹探查n 其他：銅蘭蛋白、血清鐵和鐵蛋白等檢查其他：銅蘭蛋白、血清鐵和鐵蛋白等檢查超聲檢查超聲檢查膽管擴(kuò)張膽管擴(kuò)張膽管不擴(kuò)張膽管不擴(kuò)張CT、MRCP、ERCP、PTC根據(jù)臨床資料根據(jù)臨床資料？膽管疾??？膽管疾??？肝內(nèi)淤膽？肝內(nèi)淤膽MRCP/ERCP肝

15、活檢膽汁淤積的診斷步驟膽汁淤積的診斷步驟結(jié)石胰腺或壺腹胰腺或壺腹部腫瘤部腫瘤膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略n概述n發(fā)病機(jī)制n病因n診斷n治療n繼發(fā)癥狀的治療治療策略治療策略n病因治療病因治療n基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療n藥物治療藥物治療n繼發(fā)癥狀的治療繼發(fā)癥狀的治療ApoptosisNecrosis Stimulation of biliary secretionProtection of Cholangiocytes治療原理治療原理 BileAcids BileAcids Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.

16、Inhibition of apoptosis病因治療病因治療n停止使用引起膽汁淤積的藥物停止使用引起膽汁淤積的藥物n戒酒戒酒n治療自身免疫性肝炎治療自身免疫性肝炎n病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療n細(xì)菌感染者抗菌治療細(xì)菌感染者抗菌治療n針對(duì)病因進(jìn)行手術(shù)治療，包括內(nèi)鏡介入治針對(duì)病因進(jìn)行手術(shù)治療，包括內(nèi)鏡介入治療和外科手術(shù)治療如肝移植等療和外科手術(shù)治療如肝移植等基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療n注意補(bǔ)充脂肪注意補(bǔ)充脂肪 n限制膽固醇的攝入限制膽固醇的攝入 n補(bǔ)充足夠的熱量補(bǔ)充足夠的熱量 n注意蛋白質(zhì)的補(bǔ)充注意蛋白質(zhì)的補(bǔ)充藥物治療藥物治療n熊去氧膽酸nS腺苷蛋氨酸n激素和免疫抑制劑n中

17、藥熊去氧膽酸熊去氧膽酸(UDCA)n親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸n熊膽汁成分之一熊膽汁成分之一nUDCA在人體膽汁中的含量非常低，約在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%n1981年，年，Leuschner等首先成功地應(yīng)用等首先成功地應(yīng)用UDCA使膽石癥伴使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結(jié)石得以溶解慢性肝炎患者的膽結(jié)石得以溶解n原發(fā)性膽汁性肝硬化（原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）有療效）有療效n慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效病和肝移植等有效抑制膽固醇的

18、合抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化泌和轉(zhuǎn)化促進(jìn)膽酸排泌促進(jìn)膽酸排泌并抑制其重并抑制其重吸收吸收拮抗疏水性膽酸拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒，保細(xì)胞毒，保護(hù)肝細(xì)胞護(hù)肝細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)炎癥抑制炎癥抑制清除自由基抗氧化清除自由基抗氧化UDCAUDCA作用機(jī)制作用機(jī)制YearsBilirubin(mol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al., N Engl J Med, 1991012UDCAUDCA能改善能改善PBCPBC病人的病人的膽汁分泌膽汁分泌12108642000.250.500.751.00YearsCorpechot et

19、al., Hepatology 2000 95% C.I.UDCAPlaceboUDCA能夠抑制早期能夠抑制早期PBCPBC病人的肝臟纖維化進(jìn)程病人的肝臟纖維化進(jìn)程 (n=103)(n=103)無(wú)嚴(yán)重肝纖維化無(wú)嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化或肝硬化l 硫氨基酸衍生物，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用硫氨基酸衍生物，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用l 膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)流動(dòng)性和膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)流動(dòng)性和Na-K -ATP酶活性酶活性l 促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，具有解毒和細(xì)胞保護(hù)作用促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，具有解毒和細(xì)胞保護(hù)作用l 肝病時(shí)內(nèi)源性肝病時(shí)內(nèi)源性SAMe合成減少，導(dǎo)致谷胱甘肽減少合成減少，導(dǎo)致谷胱甘肽減少 或

20、耗竭或耗竭l 補(bǔ)充外源性補(bǔ)充外源性SAMe對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸( (SAMeSAMe) )腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基途徑轉(zhuǎn)甲基途徑腺苷蛋氨酸甲基HHH質(zhì)膜磷脂質(zhì)膜磷脂CH3轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)甲基激素神經(jīng)遞質(zhì)藥物核酸C 腺腺 苷苷 蛋蛋 氨氨 酸酸 轉(zhuǎn)硫基途徑轉(zhuǎn)硫基途徑解毒膽汁酸硫化與膽汁酸結(jié)合硫酸鹽?；撬峁入赘孰陌腚装彼岣唠装彼岚腚椎鞍彼嵯佘崭唠装彼嵯佘盏鞍彼酑H3腺苷蛋氨酸的代謝腺苷蛋氨酸的代謝蛋氨酸腺苷蛋氨酸 轉(zhuǎn)硫化通路高胱氨酸胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黃酸硫酸鹽 轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)腺苷絲氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3A m

21、eta-analysis of therapeutic trials with ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis (I)na meta-analysis of 6 controlled clinical trials with ademethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis nThe therapeutic response to ademethionine treatment, for 15 to 30 days, p

22、roved to be superior to placebo, as assessed by resolution of pruritus, normalisation or 50% improvement in serum total bilirubin, serum conjugated bilirubin, ALT, GGT and ALP nAt present, the therapeutic effect of ademethionine should be regarded as symptomatic, but long term studies on the effect

23、of drug administration on the course of the disease and survival are being performedFrezza M. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S. 高劑量高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（IIa）n18例例ICP患者隨機(jī)單盲分成三組治療患者隨機(jī)單盲分成三組治療20天天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control n治療治療10和和2

24、0天后，高劑量組轉(zhuǎn)氨酶、結(jié)合膽紅素天后，高劑量組轉(zhuǎn)氨酶、結(jié)合膽紅素和總膽汁酸較治療前明顯降低，其他兩組未見和總膽汁酸較治療前明顯降低，其他兩組未見n治療結(jié)束后高劑量組相關(guān)指標(biāo)較其他兩組低治療結(jié)束后高劑量組相關(guān)指標(biāo)較其他兩組低n瘙癢癥狀（瘙癢癥狀（0-4級(jí)）改善僅見于高劑量組級(jí)）改善僅見于高劑量組n結(jié)論：高劑量結(jié)論：高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和和SA

25、Me治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)激素：激素：常用劑量為強(qiáng)的松常用劑量為強(qiáng)的松101030mg/d,30mg/d,以后逐以后逐漸減量?；虻厝姿蓾u減量?；虻厝姿? 510mg10mg，加入葡萄糖液加入葡萄糖液中靜脈點(diǎn)滴，中靜脈點(diǎn)滴，3-53-5天后遞減天后遞減甲氨喋呤甲氨喋呤(MTX)：對(duì)于自身免疫性疾病引起的：對(duì)于自身免疫性疾病引起的肝內(nèi)膽汁淤積有一定療效。常用劑量為肝內(nèi)膽汁淤

26、積有一定療效。常用劑量為0.1mg/kg/d環(huán)孢素環(huán)孢素(CSA) ：可用于免疫反應(yīng)引起的膽汁淤：可用于免疫反應(yīng)引起的膽汁淤積性肝病積性肝病 2.5-3mg/kg/d皮質(zhì)激素和免疫抑制皮質(zhì)激素和免疫抑制中 藥l 茵梔黃茵梔黃注射液等有一定退黃作用注射液等有一定退黃作用l 復(fù)方丹參復(fù)方丹參注射液、注射液、川芎注射液川芎注射液等通過改善肝臟微等通過改善肝臟微 循環(huán)起輔助退黃作用循環(huán)起輔助退黃作用膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和診治策略n概述n發(fā)病機(jī)制n病因n診斷n治療n繼發(fā)癥狀的治療瘙癢的治療瘙癢的治療 n瘙癢是膽汁淤積患者一個(gè)非常痛苦的癥狀，嚴(yán)重瘙癢是膽汁淤積患者一個(gè)非常痛苦的癥狀，

27、嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者失眠，精神抑郁，甚至自殺時(shí)可導(dǎo)致患者失眠，精神抑郁，甚至自殺n瘙癢的發(fā)生原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚瘙癢的發(fā)生原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無(wú)明確相關(guān)膽汁酸水平高低無(wú)明確相關(guān)n近來(lái)認(rèn)為內(nèi)源性鴉片系統(tǒng)、羥色胺、膽汁酸近來(lái)認(rèn)為內(nèi)源性鴉片系統(tǒng)、羥色胺、膽汁酸和組織胺與其發(fā)生有關(guān)和組織胺與其發(fā)生有關(guān)瘙癢的治療瘙癢的治療n消膽胺消膽胺nUDCAnSAMen抗組胺藥抗組胺藥n肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑n阿片受體拮抗劑阿片受體拮抗劑n5-HT受體拮抗劑受體拮抗劑n一種陰離子交換樹脂，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，對(duì)控制瘙癢有良好療效n消膽胺的結(jié)合能力是非特

28、異性的，許多藥物也能與消膽胺結(jié)合，因此服用消膽胺后至少間隔2-4h才能服用其他藥物n消膽胺有異味，可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹，因而耐受性較差n盡管從理論上來(lái)講消膽胺對(duì)治療瘙癢有效，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中不多消膽胺UDCA和消膽胺治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積有效性和安全性和消膽胺治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積有效性和安全性（I)Kondrackiene J, et al.Gastroenterology 2005;129:894-901UDCA（14d）消膽胺（消膽胺（14d）P值值例數(shù)例數(shù)4242劑量劑量8-10 mg/kg/d8g/d瘙癢瘙癢66.619.0%P .005ALT78.5%21.4P .01AS

29、T73.8%21.4%P .01膽汁酸膽汁酸59.5%19.0%P .02Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)抗組胺藥抗組胺藥n苯海拉明和非那根苯海拉明和非那根n緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜有關(guān)，可作為夜間瘙緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜有關(guān)，可作為夜間瘙癢患者的輔助用藥癢患者的輔助用藥肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑n確切機(jī)制尚未闡明，可能是通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)酶確切機(jī)制尚未闡明，可能是通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)酶發(fā)揮作用發(fā)揮作用n利福平每日利福平每日300-450

30、mg或或10mg/kg，可在天內(nèi)，可在天內(nèi)使瘙癢緩解，使瘙癢緩解，6周內(nèi)使周內(nèi)使50%患者的瘙癢消失。使用患者的瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。也有認(rèn)為利福平有鴉片肝毒性，偶有溶血發(fā)生。也有認(rèn)為利福平有鴉片受體拮抗劑作用受體拮抗劑作用n苯巴比妥苯巴比妥(60mg,tid)可增加膽汁酸非依賴性膽汁可增加膽汁酸非依賴性膽汁流，誘導(dǎo)細(xì)胞色素流，誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450，增加膽汁酸羥化，對(duì)瘙，增加膽汁酸羥化，對(duì)瘙癢有改善作用癢有改善作用鴉片受體拮抗劑鴉片受體拮抗劑n內(nèi)源性阿片物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，阿片內(nèi)源性阿片

31、物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，阿片受體拮抗劑如納美芬、納絡(luò)酮和納曲酮對(duì)緩解受體拮抗劑如納美芬、納絡(luò)酮和納曲酮對(duì)緩解瘙癢和疲勞有效。瘙癢和疲勞有效。n一對(duì)照臨床研究顯示，用一對(duì)照臨床研究顯示，用0.4mg0.4mg納絡(luò)酮持續(xù)靜脈納絡(luò)酮持續(xù)靜脈滴注（滴注（0.2g/kg/min0.2g/kg/min）可明顯有效地緩解慢性）可明顯有效地緩解慢性膽汁淤積性肝病的瘙癢。膽汁淤積性肝病的瘙癢。n納曲酮和納美芬口服生物利用度高，對(duì)鴉片受納曲酮和納美芬口服生物利用度高，對(duì)鴉片受體拮抗作用強(qiáng)，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)膽汁淤積的瘙癢也體拮抗作用強(qiáng)，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)膽汁淤積的瘙癢也有較好療效，并具有良好的耐受性，但對(duì)膽汁有較好療效，并具有

32、良好的耐受性，但對(duì)膽汁淤積本身無(wú)作用。淤積本身無(wú)作用。5-羥色胺拮抗劑羥色胺拮抗劑n 中樞中樞5-羥色胺（羥色胺（5-HT）可能參與誘發(fā)膽汁）可能參與誘發(fā)膽汁淤積瘙癢淤積瘙癢n 昂丹司瓊為選擇性昂丹司瓊為選擇性5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑n 昂丹司瓊昂丹司瓊 48mg靜推，靜推，3060分鐘后瘙分鐘后瘙癢顯著減輕，持續(xù)時(shí)間達(dá)癢顯著減輕，持續(xù)時(shí)間達(dá)26小時(shí)小時(shí)n 口服口服8 mg Tid，一周后起效，一周后起效Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant differences between the two groups)ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol