藥物化學(xué)第三章-藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性（沐風(fēng)書屋）

1、藥物化學(xué)第三章 藥物的結(jié)構(gòu)和生物活性 Structure- Activity Relationships of Drugs1凌云書屋本章主要內(nèi)容第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系影響藥物到達(dá)作用部位的因素藥物-受體的相互作用對(duì)藥效的影響第二節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系第三節(jié) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADD2凌云書屋藥物作用的三個(gè)重要相 給藥劑量劑型崩解藥物溶出 可被吸收的藥物藥物利用度吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排 泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相 藥效相 3凌云書屋 1. 藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 Structure- Activity Relationships of Drugs

2、4凌云書屋結(jié)構(gòu)非特異性藥物:活性取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)藥物作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不密切藥物結(jié)構(gòu)有所改變，活性并無大的變化結(jié)構(gòu)特異性藥物:靶點(diǎn)是不同的受體(蛋白、酶)，所以生物活性主要與藥物結(jié)構(gòu)與受體間的相互作用有關(guān)活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，藥物分子與受體的相互作用和相互匹配也發(fā)生變化，從而影響藥效學(xué)性質(zhì)。大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物，是藥物研究的重點(diǎn)。一、影響藥物活性的主要因素5凌云書屋決定藥物發(fā)揮藥效的兩個(gè)決定因素：藥物在作用部位 達(dá)到有效濃度藥物與受體的 作用強(qiáng)度（親和力）影響藥物到達(dá)作用部位的因素(理化性質(zhì))藥物-受體間相互作用的影響藥效團(tuán)早期：在相同作用類型的藥物

3、中可發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分-藥效團(tuán)廣義：指藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有相同的疏水性、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象6凌云書屋二、藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響藥物分布到作用部位并且在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄)會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)由藥物理化性質(zhì)決定。藥物理化性質(zhì)主要有溶解度分配系數(shù)解離度氧化還原勢(shì)熱力學(xué)性質(zhì)光譜性質(zhì)7凌云書屋1.溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響脂水分配系數(shù)P即藥物在有機(jī)相和水相中分配達(dá)到平衡時(shí)的物質(zhì)的量濃度Corg和Cw之比，常用其對(duì)數(shù)lgP表示。評(píng)價(jià)藥物親脂性或親水性大小的標(biāo)準(zhǔn)分

4、配系數(shù)大，藥物的脂溶性高，容易進(jìn)入通過組織和器官的膜進(jìn)入到作用部位。分配系數(shù)小，水溶性高，容易被輸運(yùn)，藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。8凌云書屋1.溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響親水性基團(tuán)：氫鍵接受體、氫鍵給體(羥基、羧基、氨基等)親脂性基團(tuán)：烷基、鹵素和芳環(huán)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物需要需要穿過血腦屏障，適當(dāng)增強(qiáng)藥物親脂性，有利于吸收，增強(qiáng)活性，巴比妥藥物lgP在2.0左右。麻醉藥物活性與結(jié)構(gòu)沒有明顯關(guān)系，一般lgP值越大，麻醉作用越強(qiáng)藥物水溶性與藥物形成氫鍵的數(shù)目以及離子化程度有關(guān)。容易離子化的藥物可增加其水溶性。9凌云書屋2.酸堿性和解離度對(duì)藥物的影響很多藥物是弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿，這些藥物在體

5、液中可部分解離解離形式存在離子型，水溶性的易于轉(zhuǎn)運(yùn)非解離形式分子型，脂溶性的易于吸收解離度由化合物解離常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度藥物的解離度增加，會(huì)使藥物的離子濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收離解度過小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)預(yù)測(cè)藥物離子化程度10凌云書屋弱酸性藥物弱堿性藥物Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-Ka=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+B解離型非解離型pH=pKaBH+=BHAH+Ka+A-BH+H+Ka+B解離型非解離型pKa

6、 即弱酸性或弱堿性藥物在50% 解離時(shí)的溶液pH值。11凌云書屋弱酸性藥物在酸性的胃(pH=1)中幾乎不解離，99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類和水楊酸類）。弱堿性藥物在胃中幾乎100%呈離子型，無法吸收，易在腸道(pH=7-8)中吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿）堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。強(qiáng)堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物在胃腸道均不易吸收，更不會(huì)進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。2.酸堿性和解離度對(duì)藥物的影響12凌云書屋解離度對(duì)藥物活性的影響513凌云書屋三、藥物和受體間的相互作用對(duì)藥效的影響受體：位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別相應(yīng)化學(xué)信使并與之結(jié)合，產(chǎn)生某些生物學(xué)效應(yīng)

7、的一類物質(zhì)。影響藥物與受體相互作用的因素有很多藥物受體的結(jié)合方式藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)藥物分子的電荷分布藥物分子的構(gòu)型、構(gòu)象等立體因素受體學(xué)說14凌云書屋藥物與受體的結(jié)合方式主要分為可逆和不可逆兩種。不可逆結(jié)合：共價(jià)鍵可逆結(jié)合：非共價(jià)鍵離子鍵氫鍵離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵(定向力)范德華力(色散力)疏水鍵 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物金屬離子絡(luò)合物 1.藥物和受體之間主要的相互鍵合作用15凌云書屋1.藥物和受體之間主要的相互鍵合作用16凌云書屋離子鍵指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負(fù)電的負(fù)離子之間，因靜電引力而產(chǎn)生的電性作用(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic in

8、teraction)17凌云書屋偶極-偶極作用當(dāng)藥物分子中存在電負(fù)性的、O、S等原子時(shí)，由于這些原子的誘導(dǎo)。是分子中的電荷分布不均勻，形成偶極。該偶極和另一個(gè)偶極產(chǎn)生相互靜電作用，則稱為偶極-偶極鍵。(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction) 18凌云書屋范德華力指一個(gè)原子的原子核對(duì)另一個(gè)原子的外圍電子的吸引作用，非極性分子中電子運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的暫時(shí)偶極間的極弱引力，也稱為色散力。(Van der Waals force, VDW)19凌云書屋疏水鍵當(dāng)藥物非極性部分不溶于水，水分子在藥物非極性分子結(jié)構(gòu)的外周有序的排列當(dāng)藥物和受體的非

9、極性基團(tuán)(親脂部分)相互接近，在兩個(gè)非極性區(qū)之間的水分子有秩序狀態(tài)減少，導(dǎo)致系統(tǒng)的能量降低，使兩個(gè)非極性部分的結(jié)合更穩(wěn)定，這種結(jié)合成為疏水鍵或疏水作用.(Hydrophobic bond)20凌云書屋氫鍵(Hydrogen bond)藥物與水形成氫鍵，可增加藥物的水溶解度。當(dāng)藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵時(shí)，則在水中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增加。21凌云書屋電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：又稱電荷遷移復(fù)合物，是電子相對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子間通過電荷轉(zhuǎn)移而形成的復(fù)合物。形成復(fù)合物的鍵既不同于離子鍵，也不同于共價(jià)鍵，鍵能較低。金屬離子絡(luò)合物：是由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配體組成。鉑金

10、屬絡(luò)合物抗腫瘤藥物體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N絡(luò)合，破壞了核苷酸鏈上的堿基配對(duì)，使腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制停止。22凌云書屋藥物與受體往往是以多種鍵合方式結(jié)合，一般作用部位越多，作用力越強(qiáng)而藥物活性較好。23凌云書屋2.藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響 當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中不同的官能團(tuán)的改變可使整個(gè)分子的理化性質(zhì)、電荷密度等發(fā)生變化，進(jìn)而改變或影響藥物與受體的結(jié)合，影響藥物在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，最終影響藥物的藥效，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生毒副作用。 24凌云書屋1.烴基 ： 引入烴基，可增加藥物與受體的疏水結(jié)合，增加脂水分配系數(shù)(一個(gè)CH2-lgP增加0.5)，還可增加位阻，從而增加藥物代謝穩(wěn)定性。 2.鹵素 鹵索是很

11、強(qiáng)的吸電子基，可影響分子間的電荷分布，從而增強(qiáng)與受體的電性結(jié)合作用。 3.羥基和巰基 引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。 4.醚和硫醚 醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物易于通過生物膜。 25凌云書屋5.磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入對(duì)活性影響不大，增加藥物的親水性和溶解度。 羧酸的水溶性和解離度均比磺酸基小，成鹽可增加水溶性。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。酯類藥物常為延長作用時(shí)間而設(shè)計(jì)前藥。 6.氨基和酰胺： 在構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此含氨基和酰胺的藥物易與生物大分子形成氫鍵

12、，易與受體結(jié)合。伯胺活性較高，仲胺次之，叔胺最低。 季銨類化合物由于極性大，不易通過細(xì)胞膜和血腦屏障，引入季銨基可降低中樞神經(jīng)副作用。26凌云書屋3.藥物分子的電荷分布對(duì)藥效的影響 受體是大分子蛋白結(jié)構(gòu)，其電荷分布不均，藥物分子亦之。藥物的電性性質(zhì)使其與受體可產(chǎn)生電性結(jié)合，藥物的電荷密度分布正好與特定受體相匹配，會(huì)使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性。抗菌藥環(huán)丙沙星斯帕沙星(活性增加16倍)427凌云書屋4、立體因素對(duì)藥效的影響藥物的立體因素對(duì)藥效有較大影響 主要包括:藥物分子中官能團(tuán)的距離對(duì)活性的影響由于藥物構(gòu)型和構(gòu)象不同而形成的幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)對(duì)

13、藥物活性的影響28凌云書屋(1)藥物分子中官能團(tuán)的距離對(duì)活性的影響藥物與受體作用時(shí)，一些藥效團(tuán)的特征原子需要與受體的相關(guān)位置相匹配，這些原子間的距離對(duì)它們之間的作用會(huì)產(chǎn)生距離上的互補(bǔ)性。29凌云書屋（2）幾何異構(gòu)對(duì)藥效的影響產(chǎn)生：由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制 幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異 順式異構(gòu)體抗精神病作用比反式強(qiáng)5-10倍順式異構(gòu)體的構(gòu)象與多巴胺受體的底物多巴胺優(yōu)勢(shì)構(gòu)象接近30凌云書屋一個(gè)有活性，一個(gè)沒有活性(氯霉素)（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響31凌云書屋具有相同的類型的活性，但活性強(qiáng)度有顯著差別（ 異丙腎上腺素）（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響R-腎

14、上腺素的活性是其異構(gòu)體S-腎上腺素的45倍32凌云書屋不同對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生不同類型的生物活性（氯胺酮）（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響S-氯胺酮具有麻醉作用R-異構(gòu)體產(chǎn)生噩夢(mèng)的幻覺副作用兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生相同和相等的生物活性和強(qiáng)度（氯喹）33凌云書屋兩種對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生相反的作用（多巴酚丁胺）（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響多巴酚丁胺的左旋體可以激動(dòng)1受體，產(chǎn)生血管收縮副作用其右旋體卻拮抗1受體34凌云書屋（4）構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)活性的影響藥物的能量最低構(gòu)象稱為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象受體和酶的作用部位有高度立體專一性，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，受體只能與藥物多種構(gòu)象中的一種結(jié)合，此時(shí)的藥物構(gòu)象成為藥效

15、構(gòu)象，只有能為受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象。構(gòu)型、構(gòu)象有何區(qū)別？優(yōu)勢(shì)構(gòu)象=藥效構(gòu)象？35凌云書屋相同一種結(jié)構(gòu)，因具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性。36凌云書屋只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才能產(chǎn)生最大活性：構(gòu)象不同，產(chǎn)生生物活性的的強(qiáng)弱不同。倍他羅定的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象與嗎啡的構(gòu)象相同，其鎮(zhèn)痛作用是阿法羅定的6倍。37凌云書屋等效構(gòu)象：又稱構(gòu)象的等效性，指藥物沒有相同的骨架，但有相同的藥效團(tuán)，并有相同的藥理作用和最廣義的相似構(gòu)象。根據(jù)全反式維甲酸的分子形狀、長度和功能基的空間配置，設(shè)計(jì)了芳維酸、丁羥胺酸。比較丁羥胺酸和維甲酸的分子長度，形狀和空間走向，發(fā)現(xiàn)二者具有相似的藥效構(gòu)象，故產(chǎn)生相似的藥

16、理作用，這種構(gòu)象稱為等效構(gòu)象。38凌云書屋 2. 二維定量構(gòu)效關(guān)系 2D-Quantitative Structure-Activity Relationships 39凌云書屋定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)選擇一定的數(shù)學(xué)模型，應(yīng)用藥物分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)表示分子的結(jié)構(gòu)特征，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，并根據(jù)信息進(jìn)一步對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。數(shù)學(xué)函數(shù)式表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化 第二節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系 40凌云書屋定量構(gòu)效關(guān)系的建立1964年Hansch和藤田開創(chuàng)Hansch分析法以熱力學(xué)為基礎(chǔ)，

17、應(yīng)用化合物的疏水參數(shù)、電性參數(shù)和立體參數(shù)表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析結(jié)構(gòu)與活性的構(gòu)效關(guān)系。Free-Wilson方法用數(shù)學(xué)加和模型表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析其定量構(gòu)效關(guān)系。Kier分子連接性方法根據(jù)拓?fù)鋵W(xué)原理用分子連接性指數(shù)作為化合物結(jié)構(gòu)的參數(shù)。共同特點(diǎn)：應(yīng)用一定的數(shù)學(xué)模式，以藥物分子的各種結(jié)構(gòu)參數(shù)，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系進(jìn)行定量分析。41凌云書屋定量構(gòu)效關(guān)系試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系 生物效應(yīng) = f（結(jié)構(gòu)性質(zhì)） 42凌云書屋Hansch分析法Hansch分析法結(jié)構(gòu)參數(shù)物理意義明確，便于研究構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)并預(yù)測(cè)化合物活性，應(yīng)用最廣泛。藥物

18、能呈現(xiàn)生物活性，是藥物小分子與生物大分子相互作用的結(jié)果，這種相互作用與藥物的各種熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)，而且這些熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性。疏水性參數(shù)(Lipophilicity parameters): lgP電性參數(shù)(Electronic parameters): 立體參數(shù)(Steric parameters ):Eslog（1/C）=K1（log P）2+K2 logP+K3+K4ES+K5log（1/C）=K12+K2+K3+K4ES+K5或者 log（1/C）=a2+b+c+dES +K43凌云書屋Hansch分析法的一般操作過程從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成首批化合物用可靠的定量方法測(cè)活性確定及計(jì)

19、算化合物及取代基的各種理化參數(shù)或常數(shù)用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算Hansch方程，求出一個(gè)或幾個(gè)顯著相關(guān)的方程用所得的方程，定量地設(shè)計(jì)第二批化合物，并預(yù)測(cè)活性。 Hansch方程除了定量研究構(gòu)效關(guān)系外，還能用來解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)和描述可能的受體模型，研究除活性以外的其他藥代動(dòng)力學(xué)定量關(guān)系。44凌云書屋 3. 三維定量構(gòu)效關(guān)系與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 3D-QSAR and Computer-Aided Drug Design45凌云書屋三維定量構(gòu)效關(guān)系 3D-QSAR以藥物分子和受體分子的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，分析結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADD 以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，運(yùn)用

20、計(jì)算機(jī)分析圖形模擬技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，大大加速了發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的速度。利用計(jì)算機(jī)的快速計(jì)算功能、全方位的邏輯推理功能、圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物科學(xué)、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科融匯結(jié)合，進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)46凌云書屋由經(jīng)典的定量構(gòu)效關(guān)系發(fā)展為三維定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)中浩繁的計(jì)算、數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和處理顯示、預(yù)測(cè)等，均由計(jì)算機(jī)來完成將藥物-受體作用可視化計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADD47凌云書屋CADD直接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)基于機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)MBDD基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)SBDD48凌云書屋1.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接法用于受體的蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)已知的情況下基于小分子的藥物設(shè)計(jì)則相反

21、49凌云書屋1.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接法分子對(duì)接（Docking)指藥物小分子和受體大分子通過相互匹配、相互識(shí)別而產(chǎn)生相互作用的過程。分子對(duì)接的理論基礎(chǔ)藥物分子產(chǎn)生藥效，需要與靶分子充分接近，并采取合適的取向，在必要的部位相互匹配。藥物與受體的互補(bǔ)性包括立體的互補(bǔ)、電性的互補(bǔ)和疏水性的互補(bǔ)。 大分子和小分子通過適當(dāng)?shù)臉?gòu)象調(diào)整，得到一個(gè)穩(wěn)定的復(fù)合物構(gòu)象。分子對(duì)接的過程是確定復(fù)合物中兩個(gè)分子正確的相對(duì)位置、取向和特定的構(gòu)象，作為設(shè)計(jì)新藥的基礎(chǔ)。 常用軟件：DOCK AUTODOCK FIexX 50凌云書屋例：沙奎那韋（HIV-PR抑制劑）分子對(duì)接5151凌云書屋1.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接

22、法從頭設(shè)計(jì)法（全新藥物設(shè)計(jì)de novo Drug Design ）從分析受體蛋白結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析受體活性口袋周圍氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)特征，得到受體和配體結(jié)合時(shí)的作用特點(diǎn)，按照這些特點(diǎn)，從一個(gè)片段開始，生長出新的結(jié)構(gòu)。 直接藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)模板定位法原子生長法分子碎片法動(dòng)力學(xué)算法基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋對(duì)接52凌云書屋基本流程基本方法從頭設(shè)計(jì)法定義配體活性位點(diǎn)產(chǎn)生配體片段、分子配體分子打分合成，活性測(cè)定先導(dǎo)化合物 自動(dòng)模板定位法 (molecular template-directed)生長法 原子生長法(atom build) 碎片生長法(fragment build) 連接法 受體活性口袋

23、 碎片連接法(linked-fragment approach)位點(diǎn)連接法(site point connection)53凌云書屋碎片連接法碎片生長法54凌云書屋二、基于小分子的藥物設(shè)計(jì)間接法目前間接藥物設(shè)計(jì)最常用的傳統(tǒng)方法以小分子的構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，從一組小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的規(guī)律。在缺少靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的情況下，從已知有活性小分子配體結(jié)構(gòu)出發(fā)，設(shè)計(jì)新穎的化合物結(jié)構(gòu)，保持活性，提高藥效，進(jìn)而獲得專利， 這是基于小分子配體的藥物設(shè)計(jì)（Ligand-Based Drug Design）所要解決的核心問題。55凌云書屋二、基于小分子的藥物設(shè)計(jì)間接法間接藥物設(shè)計(jì)方法藥效團(tuán)

24、模型法分子形狀分析法距離幾何學(xué)方法比較分子場(chǎng)分析法 間接藥物設(shè)計(jì)3D-QSAR假想受點(diǎn)點(diǎn)陣HASL分子形狀分析MSA比較分子場(chǎng)分析CoMFA藥效基團(tuán)模型的建立活性類似物法藥效基團(tuán)模型法 基于藥效基團(tuán)模擬的三維結(jié)構(gòu)搜尋距離幾何法DG56凌云書屋藥效團(tuán)模型法研究思路是通過研究已有分子的三維結(jié)構(gòu)信息，找出與活性有關(guān)的三維結(jié)構(gòu)圖形，稱為藥效團(tuán)（Pharmacophore），以藥效團(tuán)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新的化合物?；静襟E選擇一組活性化合物，作為訓(xùn)練集構(gòu)象分析。 分析訓(xùn)練集分子多種合理的構(gòu)象，搜索最低能量構(gòu)象及合理的其他構(gòu)象。將訓(xùn)練集分子的構(gòu)象按一定規(guī)則疊合，識(shí)別出屬于同一活性級(jí)別的化合物的共同結(jié)構(gòu)模式，建立分子

25、的三維藥效團(tuán)模型，計(jì)算識(shí)別藥效團(tuán)的描述符。選擇一組活性化合物作為測(cè)試集，對(duì)藥效團(tuán)進(jìn)行必要的和合理的修正。用所得的藥效團(tuán)模型搜索數(shù)據(jù)庫，得到待選化合物，并預(yù)測(cè)新化合物的活性。 軟件：DISCO、CATALYST 57凌云書屋基于小分子的藥物設(shè)計(jì)間接法已知活性化合物三維結(jié)構(gòu)分析3D-QSAR優(yōu)化結(jié)構(gòu)優(yōu)化藥效基團(tuán)虛擬受體先導(dǎo)化合物購買或合成活性測(cè)定候選藥物優(yōu)化搜尋58凌云書屋分子形狀分析法研究思路是認(rèn)為藥物分子有多種構(gòu)象，每種構(gòu)象可視為一種形狀，藥物活性與這些形狀對(duì)受體的活性部位(空穴)的適應(yīng)能力有關(guān)?；静襟E計(jì)算各藥物分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象將分子構(gòu)象進(jìn)行疊合，一般以活性最強(qiáng)者為模板，其他分子與其合理疊合。求出分子形狀參數(shù)：重疊長度L0、重疊面積S0、重疊體積V0。分子形狀參數(shù)進(jìn)行QSAR計(jì)算，建立QSAR 模型。最后分析受體活性部位形狀，并根據(jù)這些參數(shù)設(shè)計(jì)新的化合物。 59凌云書屋距離幾何學(xué)法Cipper在1979年提出的一個(gè)3D-QSAR方法。方法認(rèn)為藥物與受體的相互作用是通過藥物的活性基團(tuán)與受體受點(diǎn)直接作用產(chǎn)生