華北制藥演示文稿

1、溫度驗(yàn)證工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)溫度驗(yàn)證工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié) 華北制藥股份有限公司華北制藥股份有限公司質(zhì)檢處質(zhì)檢處 尚昊宇尚昊宇GMP對驗(yàn)證的原則要求對驗(yàn)證的原則要求v-對關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證。v-采用任何新的工藝規(guī)程或制備方法時(shí)，應(yīng)證明它們對常規(guī)生產(chǎn)的適用性，即利用確定的物料、設(shè)備及所制定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。v-對生產(chǎn)工藝的重大改變，包括影響產(chǎn)品質(zhì)量和或生產(chǎn)重現(xiàn)性的任何設(shè)備或物料方面的改變，都應(yīng)驗(yàn)證。制藥企業(yè)實(shí)施制藥企業(yè)實(shí)施GMP遵循六部循環(huán)遵循六部循環(huán) 設(shè)計(jì)立標(biāo)、驗(yàn)證、定標(biāo)、生產(chǎn)、監(jiān)控、 再驗(yàn)證 驗(yàn)證的過程也是一個發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)的過程，即用試驗(yàn)來證實(shí)設(shè)計(jì)的過程。驗(yàn)證在

2、這個循環(huán)中的作用是將設(shè)計(jì)的理想變成現(xiàn)實(shí)。熱力滅菌設(shè)備質(zhì)量管理方法熱力滅菌設(shè)備質(zhì)量管理方法-驗(yàn)證依據(jù)驗(yàn)證依據(jù)v藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南v中國藥典v企業(yè)單位設(shè)立的驗(yàn)證控制程序熱力滅菌方法定義熱力滅菌方法定義1.濕熱滅菌法-物質(zhì)在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué)滅菌手段殺滅細(xì)菌. 滅菌能力強(qiáng)，是熱力學(xué)滅菌中最有效和用途最廣的方法。主要用于藥品，藥品的溶液,玻璃器械，培養(yǎng)基,無菌衣,敷料等-高溫和濕熱條件下不發(fā)生變化或損壞物質(zhì)，均可使用.2. 干熱滅菌法:物質(zhì)在干燥空氣中加熱達(dá)到殺滅細(xì)菌的方法.v 驗(yàn)證的內(nèi)容：試運(yùn)行合格測試、性能合格測驗(yàn)證的內(nèi)容：試運(yùn)行合格測試、性能合格測試。試。v 對傳感器檢定的要求：用于

3、驗(yàn)證和日常控制、對傳感器檢定的要求：用于驗(yàn)證和日?？刂啤⒅甘?、記錄的儀器都要被檢定。指示、記錄的儀器都要被檢定。性能合格測試技術(shù)要求和方法性能合格測試技術(shù)要求和方法v1) 測試應(yīng)該對新的、改進(jìn)的產(chǎn)品、包裝、裝載類型、測試應(yīng)該對新的、改進(jìn)的產(chǎn)品、包裝、裝載類型、 維護(hù)后的設(shè)備、調(diào)整的過程參數(shù)進(jìn)行，除非有等效維護(hù)后的設(shè)備、調(diào)整的過程參數(shù)進(jìn)行，除非有等效或已有參考裝載的驗(yàn)證證明?；蛞延袇⒖佳b載的驗(yàn)證證明。v2) 空載熱分布，溫度傳感器數(shù)量，空載熱分布，溫度傳感器數(shù)量，建議建議12支支/立方立方米米v3）每個裝載類型的包裝或參考測試包都做熱穿透）每個裝載類型的包裝或參考測試包都做熱穿透測試，溫度傳感器

4、放置在測試包中心，測試包要放測試，溫度傳感器放置在測試包中心，測試包要放置在柜中最冷的地方，溫度傳感器的數(shù)量不少于空置在柜中最冷的地方，溫度傳感器的數(shù)量不少于空載熱分布測試，其中至少有一個傳感器放置在設(shè)備載熱分布測試，其中至少有一個傳感器放置在設(shè)備控制、指示、記錄溫度計(jì)附近。至少三次測試以檢控制、指示、記錄溫度計(jì)附近。至少三次測試以檢查重復(fù)性。查重復(fù)性。典型滅菌曲線溫度分布圖典型滅菌曲線溫度分布圖滅菌所需飽和蒸汽滅菌所需飽和蒸汽v飽和蒸汽的穿透性比于熱空氣及過熱蒸汽的穿透性要強(qiáng).蒸汽冷凝時(shí)放出的潛熱傳遞給滅菌器，使之升溫并使被滅菌物品所攜帶的微生物尤其是表面微生物發(fā)生水合作用，從而加速殺菌效果

5、。v溫度低于100時(shí),滅菌率L非常低,溫度逐漸升高，L變大。當(dāng)高于121 ,滅菌率L成對數(shù)形式上升急劇增加.不同溫度獲得同樣滅菌率所需的時(shí)間是不同的。v溫度越高，滅菌時(shí)間越短。v121度-15分鐘，123度-10分鐘蒸汽滅菌參數(shù)蒸汽滅菌參數(shù)121（指南要求）121（實(shí)際操作中）15min30min12612910min10min1341343min5min干熱滅菌干熱滅菌v干熱可用于能耐受較高溫度，卻不易被蒸汽穿透，或者被濕熱破壞的物品的滅菌，同時(shí)干熱也是制藥工業(yè)中用于除熱原的方法之一。當(dāng)干熱用于除熱原，需要極高的溫度和較長的暴露時(shí)間。干熱除熱原一般在連續(xù)法中（如隧道滅菌除熱原系統(tǒng)）采用的溫度

6、常常高于或等于300，在間歇法中（如干熱滅菌柜）采用的溫度常常高于或等于220。但必須保證其暴露實(shí)際溫度和時(shí)間相當(dāng)于250超過30min，因而達(dá)到能使內(nèi)毒素濃度下降3個對數(shù)值的效應(yīng)，在這種情況下，對微生物的殺滅效果提供了極大的安全程度。因?yàn)榧词鼓蜔岬挠袡C(jī)體如枯草桿菌芽孢在除熱原的溫度下其D值僅為幾秒，其殺滅率已經(jīng)遠(yuǎn)大于12個lg，因此干熱作為滅菌、除熱原的方法時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮除熱原。干熱滅菌參數(shù)干熱滅菌參數(shù)160（指南要求）取消（實(shí)際操作中）120min17019060min60min250（除熱源）22030min150min名詞術(shù)語名詞術(shù)語vD值-微生物耐熱參數(shù) 一定溫度下將微生物殺滅90%

7、或使微生物下降一個對數(shù)單位所需的時(shí)間.vZ值-滅菌溫度系數(shù) 微生物的D值變化一個對數(shù)單位，滅菌溫度應(yīng)升高或下降的度數(shù).vFT值-滅菌時(shí)間 滅菌程序在溫度T下的等效滅菌時(shí)間vF0值-標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 被滅菌產(chǎn)品在滅菌過程中獲得參照標(biāo)準(zhǔn)條件下相同滅菌效果的曝曬時(shí)間. vL -滅菌率 在某一溫度下滅菌1min所獲得的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間(無單位)F0值公式值公式vF0=t10（T-121）/10（蒸汽滅菌）vF0=v實(shí)際操作中要增加50%。如規(guī)定F0=8則實(shí)際中要求F012培養(yǎng)基特殊-/10*/60Z（當(dāng)前溫度 滅菌溫度）記錄時(shí)間溫度與壓力的理論對應(yīng)溫度與壓力的理論對應(yīng)100（攝氏度）0.10142（絕壓兆帕）

8、1150.169181210.205041260.239461340.3042驗(yàn)證方法驗(yàn)證方法v空載試驗(yàn)v溫度,壓力準(zhǔn)確度v溫度均勻度及波動度滅菌保持時(shí)間內(nèi)：溫度測量值在滅菌溫度帶內(nèi)（滅菌溫度+3 度）溫度測量值波動度不超過1度任何兩個點(diǎn)溫度測量值之差不超過 2 度驗(yàn)證方法驗(yàn)證方法v負(fù)載熱分布試驗(yàn)v最大負(fù)載和最小負(fù)載熱分布 最小負(fù)載是否要做驗(yàn)證方法驗(yàn)證方法v熱穿透試驗(yàn)v最大負(fù)載狀態(tài)和最小負(fù)載狀態(tài)熱穿透試驗(yàn)的結(jié)果達(dá)到最冷點(diǎn)滅菌物品的暴露時(shí)間為12115min. F015.任意F0測量值與平均值之差不超過 2minvF0：121-15、122-18.88、123-23.77驗(yàn)證方案描述v1驗(yàn)證目的

9、驗(yàn)證目的v2驗(yàn)證范圍驗(yàn)證范圍v2.1驗(yàn)證適用范圍驗(yàn)證適用范圍v2.2設(shè)備設(shè)備/工藝描述工藝描述v2.2.1設(shè)備描述設(shè)備描述v2.2.2工藝描述工藝描述v2.2.3蒸汽滅菌柜技術(shù)參數(shù)蒸汽滅菌柜技術(shù)參數(shù)v2.3裝載量及擺放裝載量及擺放v2.4相關(guān)驗(yàn)證相關(guān)驗(yàn)證v2.5驗(yàn)證依據(jù)驗(yàn)證依據(jù)v3驗(yàn)證周期驗(yàn)證周期v4成員及其職責(zé)成員及其職責(zé)驗(yàn)證方案描述v5規(guī)程規(guī)程v5.1確認(rèn)驗(yàn)證所需文件確認(rèn)驗(yàn)證所需文件v5.2驗(yàn)證涉及的計(jì)量檢測設(shè)備與指示劑驗(yàn)證涉及的計(jì)量檢測設(shè)備與指示劑v5.2.1驗(yàn)證儀器驗(yàn)證儀器v5.2.2 壓力蒸汽滅菌生物培養(yǎng)指示劑壓力蒸汽滅菌生物培養(yǎng)指示劑v5.2.3 驗(yàn)證前檢測蒸汽質(zhì)量驗(yàn)證前檢測蒸汽質(zhì)

10、量v5.3驗(yàn)證方法及步驟驗(yàn)證方法及步驟v5.3.1蒸汽滅菌柜腔室泄漏測試蒸汽滅菌柜腔室泄漏測試v5.3.2 BD測試測試v5.3.4 腔室空載熱分布測試腔室空載熱分布測試v5.3.5 腔室滿載熱分布測試腔室滿載熱分布測試v5.3.6腔室滿載熱穿透測試腔室滿載熱穿透測試v5.3.7滿載生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)滿載生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)v5.4驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析v6 偏差記錄偏差記錄v7風(fēng)險(xiǎn)評估和控制風(fēng)險(xiǎn)評估和控制 驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析 空載、滿載熱分布數(shù)據(jù)分析v分別對空載、滿載熱分布結(jié)果的分析，應(yīng)該看出該設(shè)備的冷點(diǎn)，分析方法如下：v確定該設(shè)備溫差符合方案可接受標(biāo)準(zhǔn)后，則可以進(jìn)行冷點(diǎn)分析。v將暴露

11、過程作為冷點(diǎn)分析的考察時(shí)間段。觀察每個采樣時(shí)刻各個采樣點(diǎn)的溫度，找出各個時(shí)刻的最低溫度所對應(yīng)的采樣點(diǎn)序號，數(shù)出各個采樣點(diǎn)序號所出現(xiàn)的次數(shù)，最后再計(jì)算出各個序號出現(xiàn)的次數(shù)在總次數(shù)（即采樣時(shí)刻的數(shù)量）的百分比，記錄為出現(xiàn)頻率，計(jì)算表中各個“出現(xiàn)頻率”的標(biāo)準(zhǔn)差 標(biāo)準(zhǔn)差的計(jì)算n熱分布冷點(diǎn)判定熱分布冷點(diǎn)判定若某點(diǎn)“出現(xiàn)頻率”大于70%，則判定該點(diǎn)為冷點(diǎn)。 S=13.70 A=m+1.96s/ A=16.06 m為算術(shù)平均值 s為標(biāo)準(zhǔn)差 n為取樣點(diǎn)數(shù) “出現(xiàn)頻率”大于A值的點(diǎn)皆判定為冷點(diǎn)。 標(biāo)準(zhǔn)差1.5% 即可認(rèn)為該滅菌設(shè)備不存在冷點(diǎn)， 若標(biāo)準(zhǔn)差1.5%，即認(rèn)為該滅菌設(shè)備存在冷點(diǎn)。nn熱穿透冷點(diǎn)判定熱穿透

12、冷點(diǎn)判定 S=1.47 標(biāo)準(zhǔn)差1.5,即可認(rèn)為該滅菌設(shè)備不存在殺死率較小點(diǎn)（冷點(diǎn)） S=2.24 標(biāo)準(zhǔn)差1.5，即認(rèn)為該設(shè)備存在殺死率較小點(diǎn)（冷點(diǎn)） A=m-1.96s/ A=18.85 m為算術(shù)平均值 s為標(biāo)準(zhǔn)差 n為取樣點(diǎn)數(shù) “累計(jì)殺死率”小于A值的點(diǎn)皆判定為殺死率較小點(diǎn)（冷點(diǎn)）。 nn蒸汽滅菌柜布點(diǎn)圖蒸汽滅菌柜布點(diǎn)圖涉及溫度驗(yàn)證的設(shè)備涉及溫度驗(yàn)證的設(shè)備v滅菌及除熱原設(shè)備（干、濕熱滅菌柜，隧道烘箱，電烤箱等）v試驗(yàn)設(shè)備（生化培養(yǎng)箱、冰箱等）v溫控室（冷庫、恒溫室等）驗(yàn)證過程中的問題驗(yàn)證過程中的問題驗(yàn)證過程中的問題驗(yàn)證過程中的問題驗(yàn)證過程中的問題驗(yàn)證過程中的問題驗(yàn)證過程中的問題驗(yàn)證過程中的問題頤貝隆設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)頤貝隆設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)v1、鉑金探頭比熱電偶的熱敏性好，熱電偶的滯后性，不能夠