逆合成分析與合成路線設(shè)計

1、逆合成分析與合成路線設(shè)計逆合成分析與合成路線設(shè)計指導(dǎo)老師：谷利軍指導(dǎo)老師：谷利軍制制 作：李航作：李航 牟林云牟林云內(nèi)容提要內(nèi)容提要：1. 逆合成分析法逆合成分析法 1-1 逆合成分析法概念 1-2 逆合成分析法2.合成路線設(shè)計合成路線設(shè)計 2-1 合成路線設(shè)計實例 2-2 合成路線的評價一一. .逆合成分析法逆合成分析法 1-1 1-1 逆合成分析概念逆合成分析概念基本思路就是把一個復(fù)雜的合成問題通過逆推法，由繁到簡地逐級地分解成若干簡單的合成問題，而后形成由簡到繁的復(fù)雜分子合成路線，此分析思路與真正的合成正好相反。 原料中間物目標(biāo)分子反應(yīng)反應(yīng)( 產(chǎn)物 )目標(biāo)分子官能團(tuán)轉(zhuǎn)換另外的目標(biāo)分子逆合

2、成轉(zhuǎn)變前體(合成子)逆合成轉(zhuǎn)變前體的前體原料傳統(tǒng)有機(jī)合成過程傳統(tǒng)有機(jī)合成過程：逆合成分析法：逆合成分析法：逆合成分析中的合成樹逆合成分析中的合成樹A 目標(biāo)分子（目標(biāo)分子（T.M.）B C D E F GH IJ K LM N O P對目標(biāo)分子A，可能的中間物（B、C、D、E）或起始原料（F、GO、P）。1-1-1 1-1-1 合成子合成子 合成子 的概念（synthon ）：由相應(yīng)的已知或可靠的反應(yīng)而進(jìn)行轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元，合成子可以推導(dǎo)得到相應(yīng)的試劑或中間體。 合成子的分類受電子合成子（a以代表）：具有親電性或接受電子的 合成子（acceptor synthon），如碳正離子合成子。 供電子

3、合成子（d以代表）：具有親核性或給出電子的合成子（donor synthon），如碳負(fù)離子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表） 依照官能團(tuán)和活性碳原子的相對位置將合成子進(jìn)行編號分類。 CCCCCCXFG12345X=雜原子FG=官能團(tuán)如果官能團(tuán)本身的碳原子C1具有活性，則該試劑為a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反應(yīng)中心，我們稱它為a2或d2合成子依此類推，官能團(tuán)在遠(yuǎn)離活性中心的Cn處，合成子表示為dn或an（n2） 。在某些情況下，官能團(tuán)中的雜原子是一個給電子中心，該合成子表示為d0。 Function Group 當(dāng)然，合成子的產(chǎn)生必須以合成的有理結(jié)構(gòu)和反應(yīng)為依據(jù)。

4、親電體和親核體相互作用可以形成碳-碳、碳-雜原子及環(huán)狀結(jié)構(gòu)，從而建立起分子骨架。CM +CXCC+ MX+CMgXOCCOHCOOEtCOEtOOCOOEt將上述反應(yīng)的親電體和親核體提出來，反應(yīng)簡化為：C + CCC：CCOC+CO：COOEtCOOCOOEt 反應(yīng)左邊分別是親電體和親核體的基本結(jié)構(gòu)單元，也是相應(yīng)右邊物質(zhì)的合成子。 1-1-2 等價試劑與合成子相應(yīng)的化合物或能夠起合成子作用的化合物稱為等價試劑。合成子 試劑或等效體 R+ RX ( X = X-，-OCOR，-OTs，-ONO2等離去基團(tuán)) R+C=O RCOX R+CHOH RCHO H2+COH H2C=O 常見合成子及相應(yīng)

5、的試劑或合成等效體(一)常見合成子及相應(yīng)的試劑或合成等效體(二)合成子 試劑或等效體 R-RM (M = Li, MgBr, Cu等)-C6H5 C6H6, C6H5MgBr +CH2CH2OH -CH2COCH3 CH3COCH2COOEt -CH2COOH CH2(COOEt)2 O合成子和合成等效劑的實例合成子和合成等效劑的實例(一一) 目標(biāo)分子 合成子 成等效體 轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 :酮與格氏試劑反應(yīng) OHOH+CH3CH2OCH3CH2 MgBr-da合成子和合成等效劑的實例合成子和合成等效劑的實例(二二) 目標(biāo)分子 合成子 合成等效體 合成子為合成等效劑 轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 :Diels-Al

6、der反應(yīng) COOEtCOOEtCOOEtCOOEteeeeeeeeCOOEtCOOEt 逆合成轉(zhuǎn)變是產(chǎn)生合成子的基本方法。這一方法是將目標(biāo)分子通過一系列轉(zhuǎn)變操作加以簡化，每一步逆合成轉(zhuǎn)變都要求分子中存在一種關(guān)鍵性的子結(jié)構(gòu)單元，只有這種結(jié)構(gòu)單元存在或可以產(chǎn)生這種子結(jié)構(gòu)時，才能有效地使分子簡化，Corey將這種結(jié)構(gòu)稱為逆合成子(retron)。 OHHOHH醇醛轉(zhuǎn)變醇醛反應(yīng)O+HOH上式中的雙箭頭表示逆合成轉(zhuǎn)變，和化學(xué)反應(yīng)中的單箭頭含義不同. 逆合成子(retron)逆合成子逆合成子(retron)(retron)1-1-2 1-1-2 逆合成轉(zhuǎn)換逆合成轉(zhuǎn)換逆合成常用術(shù)語及簡寫：連接 Con (

7、connection);切斷 dis (disconnection);重排 rearr (rearrangement); 官能團(tuán)互變 FGI (function group interconversion);官能團(tuán)引入 FGA (function group addition);官能團(tuán)除去 FGR (function group removal) 連結(jié)（連結(jié)（connectionconnection） 連結(jié)是把目標(biāo)分子中兩個適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來，使之形成新的化學(xué)鍵，獲得便于進(jìn)一步拆分的合成子。 “連結(jié)”通常是在雙箭頭上加注con來表示。 CHOCHOcon切斷（切斷（disconnection

8、disconnection） 切斷是人為地將化學(xué)鍵斷裂，從而把目標(biāo)分子骨架拆分為兩個或兩個以上的合成子，以此來簡化合成的一種轉(zhuǎn)化方法。 “切斷”通常是在雙箭頭上加注dis表示。 OMeMeONO2disOMeMeONO2-+OMeMeONO2Cl重排（重排（rearrangementrearrangement） 重排是按重排反應(yīng)的反方向把目標(biāo)分子拆開或重新組裝，以此來簡化合成。 “重排”通常是在雙箭頭上加注rearr。 OrearrOHOHO2OACFGIOHOMgBr+官能團(tuán)互變（官能團(tuán)互變（functional group functional group interconversion)

9、interconversion) “官能團(tuán)互變”通常是在雙箭頭上加注FGI。 官能團(tuán)互變是將復(fù)雜官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為簡易官能團(tuán)，以致簡化官能團(tuán)的拆分，以此來簡化合成。官能團(tuán)引入（官能團(tuán)引入（functional group additionfunctional group addition) ) “官能團(tuán)引入”通常是在雙箭頭上加注FGA。 官能團(tuán)引入是在合成設(shè)計中，引入的活化基團(tuán)，以此來簡化合成。進(jìn)行酮的切斷常添加的官能團(tuán)烷氧羰基，五元、六元環(huán)的合成常用進(jìn)行酮的切斷常添加的官能團(tuán)烷氧羰基，五元、六元環(huán)的合成常用此法。此法。NORFGANOREtOOCDieckmannN ROEtOEtOOCEtOOC

10、EtOOC+NH2ROOHOFGR官能團(tuán)消除（官能團(tuán)消除（functional group removalfunctional group removal) ) “官能團(tuán)消除”通常是在雙箭頭上加注FGR。 官能團(tuán)消除相當(dāng)于官能團(tuán)的分拆例例1 1：2-2-丁醇的兩種切斷丁醇的兩種切斷 OHHOH(a)+C2H5(d)CH3CHOC2H5MgBraadisCH3(d)CH3CH2CHOCH3MgBrOHOH(a)bdisb+第一種切斷得到的原料來源方便，為較優(yōu)路線。第一種切斷得到的原料來源方便，為較優(yōu)路線。例例2 2：叔醇的切斷：叔醇的切斷 OHMeMeabdisadisbMeMeMgIMeOHM

11、eOFGIOHMeababMeMeMgIOHCHOCH3COHCH3CHOMgBrMeMeOMeMeOHMgBrFGIBrFGIOH+disdisb b的逆合成路線比的逆合成路線比disdisa a短，原料易得，相應(yīng)合成路線為：短，原料易得，相應(yīng)合成路線為：OHNaBrH2SO4BrMg, Et2OMgBrMe2COH3OMeOHMe逆合成分析法的一般策略-在不同部位將分子切斷1-2 1-2 逆合成分析法逆合成分析法 分子切斷部位的選擇合適與否，決定合成的成敗。通過不同切斷部位的分析比較，決定優(yōu)越切斷部位，選擇最合理的合成路線。例 3 對 分析O【】OabdisadisbOONaX+ONaOX

12、+在醇鈉存在下，烷基鹵會發(fā)生消除反應(yīng)，消除傾向是仲烷基鹵大于伯烷基鹵，因此應(yīng)選擇dis b.逆合成分析法的一般策略-在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷 有些目標(biāo)分子往往不是由合成子構(gòu)成，合成子構(gòu)成只是其前體，此時需要將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)變到前體，對前體進(jìn)行切斷，再選擇合成路線。例 4 對CH3CHCH2CH2OHOH分析【】CH3CHCH2CH2OHOHCH3CHCH2CHOCH3CHOHCH2CHOCH3CHOCH3CHO+OH例 8 對Ph分析【】（目標(biāo)分子中引入羥基幫助切斷）PhPhOHPhOHPhOHH2O_PhPh+PhOHH2O_PhPh(無生成)PhOHBrMgPhO +PhH2O_ Me2COH

13、2OPhOHBrPhMg, Et2O,切斷分析：切斷分析：合成路線：合成路線：逆合成分析法的一般策略-加入基團(tuán)幫助切斷逆合成分析法的一般策略-在雜原子兩側(cè)切斷碳原子與雜原子形成的鍵是極性共價鍵，一般可由親電體和親核體之間的反應(yīng)形成，可指導(dǎo)分子框架的建立及官能團(tuán)的引入。 OO【】例12 對分析OOO +HOHOHOHOHOHO2HCHO + HCCHHOHOHOHO2HCHOH C C HNa, 液氨，oC190220NaC C NaH2, Pd/CBaSO4O, HOOHOHOHOHO2HCHOH C C HNa, 液氨，oC190220NaC C NaH2, Pd/CBaSO4O, HOOH

14、OHOHOHO2HCHOH C C HNa, 液氨，oC190220NaC C NaH2, Pd/CBaSO4O, HOO順式丁烯二醇順式丁烯二醇合成路線：合成路線：COOHBrOHCO+ClOFGIFGIFGIdisO+CClOFGAdisCOOHCClOZn-Hg濃鹽酸CH3COClAlCl3COBrMg, Et2OCO2H2ONaBH4PBr3OCOOHCClOZn-Hg濃鹽酸CH3COClAlCl3COBrMg, Et2OCO2H2ONaBH4PBr3OHOOC 對對 分析分析逆合成分析法的一般策略-圍繞官能團(tuán)處切斷合成路線合成路線: :逆合成分析法的一般策略-變不對稱分子為對稱分子(

15、CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2O(CH3)2CHCH2C CCH2CH(CH3)2C C+ 2CH2CH(CH3)2BrCH2COC C+ HOHCCHOH(CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2OCC CH2CH(CH3)2H C C H1 NaNH2/(CH3)2CHCH2Br2 NaNH2/(CH3)2CHCH2BrH2OHg2+ , H2SO4(CH3)2CHCH2 某些表面看起來不對稱的目標(biāo)分子，實際上是潛在的對稱分子。合成路線：合成路線：逆合成分析法的一般策略-利用分子的對稱性進(jìn)行切斷利用分子的對稱因素可使逆合成分析事半功倍。HNNHMeMeOO番木瓜堿NH(CH2)7COOHHOMe2番木瓜酸OO二二. . 合成路線設(shè)計合成路線設(shè)計 對目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成分析，可能提供一種或幾種目標(biāo)分子的合成路線，選擇最優(yōu)路線合成目標(biāo)分子的過程成為合成路線設(shè)計。試對Z-茉莉酮作切斷分析，并設(shè)計不同的合成路線. OOOOOdisconOCHOPh3POCHO+切斷一切斷一合成一合成一OOOOOCHOPh3POCHO, CH3OH, 氫醌H2OCH3CO2HH2ONaOHH2O, EtOH2-1 合成路線設(shè)計實例合成路線設(shè)計實例切斷二切斷二合成二合成二OOOSSSSBrCH3ISSSSCHOOHCSHHS