藥理藥化藥事天然藥物制劑等

1、 藥物化學(xué)案例參考答案案例-1 藥物研究的重大失誤-“反應(yīng)?！笔录?沙利度胺于1956年在原西德上市，主要治療妊娠嘔吐反應(yīng)，臨床療效明顯，因此迅速流行于歐洲、亞洲、北美洲、拉丁美洲的17個國家。1960年左右，上述國家突然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短小，甚至沒有臂部和腿部，手腳直接連在身體上，形狀酷似“海豹”，部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等。“海豹肢畸形”患兒在日本約有1000名，原西德大約有8000名， 全世界超過1萬人。 “海豹肢畸形”是什么原因?qū)е碌模?“海豹胎畸形”是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起的。當(dāng)時使用的藥物是消旋化合物，造成畸胎的原因出自代謝轉(zhuǎn)

2、化產(chǎn)物。S-（-）-沙利度胺的二酰亞胺進行酶促水解，生成鄰苯二甲酰谷氨酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒的發(fā)育，造成畸胎，而R-（+）-異構(gòu)體不易與代謝水解的酶結(jié)合，不會產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物，因而并不致畸。兩個對映體都有鎮(zhèn)靜作用，若當(dāng)初生產(chǎn)該藥物時將旋光異構(gòu)體分開，去除S-（-）-異構(gòu)體，單用R-（+）-異構(gòu)體治療孕吐，就可以避免產(chǎn)生畸胎的慘禍。該悲劇使人們從中吸取了哪些深刻的教訓(xùn)？“反應(yīng)?！笔录且淮螒K痛的教訓(xùn)，它以高昂的代價促成了著名的“赫爾辛基宣言”這一國際醫(yī)學(xué)界的基本道德標(biāo)準(zhǔn)的誕生。同時，促使各國政府在制定藥事管理條例時規(guī)定，在上市前必須進行特殊

3、藥理實驗（致癌、致畸、致突變）項目，也促進了手性藥物及手性藥理學(xué)的發(fā)展。案例-2 奧沙西泮的鑒別 根據(jù)2005版中國藥典，奧沙西泮的鑒別：取本品約10 mg，加鹽酸溶液15 ml，緩緩煮沸，置冰水中冷卻，加亞硝酸鈉試液4 ml，用水稀釋成20 ml，再置冰浴中，10 min后，滴加堿性-萘酚試液，即產(chǎn)生橙紅色沉淀，放置顏色漸漸變暗。 此試驗?zāi)芊耔b別地西泮和奧沙西泮，為什么？可以。地西泮和奧沙西泮化學(xué)結(jié)構(gòu)的區(qū)別是前者在1位氮原子上有甲基，后者在1位氮原子上沒有甲基。地西泮在酸中水解后生成的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮沒有芳伯氨基，因此不能進行重氮化偶合反應(yīng)。而奧沙西泮在酸中水解后生成的2-氨基-

4、5-氯-二苯甲酮可進行重氮化偶合反應(yīng)，以此可鑒別地西泮和奧沙西泮。請用反應(yīng)式表示奧沙西泮的鑒別反應(yīng)。案例-3 苯巴比妥與苯妥英鈉 1912年，苯巴比妥作為催眠藥物在臨床應(yīng)用不久，就被發(fā)現(xiàn)是良好的抗癲癇藥物。1938年，人們發(fā)現(xiàn)苯巴比妥的縮環(huán)類似物苯妥英具有更好的抗癲癇作用，至今成為治療癲癇大發(fā)作的主要藥物。苯巴比妥縮環(huán)的另一個類似物乙琥胺也具有較好的抗癲癇作用，特別是對癲癇小發(fā)作具有較好的療效。 如何用化學(xué)方法鑒別苯巴比妥和苯妥英鈉？ (略)試探討這種環(huán)的變化在新藥研究與開發(fā)中的意義。 在新藥設(shè)計中，含有環(huán)系的活性化合物，可以用多種方法對其進行結(jié)構(gòu)修飾，如環(huán)的擴大和縮小、開環(huán)和閉環(huán)等。將苯巴比

5、妥的巴比妥環(huán)轉(zhuǎn)變成含有乙內(nèi)酰脲環(huán)的苯妥英時，通過消除一個羰基使環(huán)縮小，但兩者都具有很強的抗癲癇作用。在對環(huán)狀先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化時，可以借鑒由苯巴比妥發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉的方法，去尋找活性更優(yōu)的化合物。案例-4 合理用藥-鎮(zhèn)靜催眠與抗精神病藥物 患者，男，20歲，因“高處墜落傷伴雙下肢疼痛、活動障礙、意識不清、二便失禁”收住入院。經(jīng)腦外科會診并結(jié)合CT，確定患者無顱內(nèi)損傷，但患者夜間和上午煩躁不安、大聲喊叫的精神癥狀較嚴(yán)重。由于患者吵鬧厲害，主管醫(yī)生連續(xù)9天使用了鎮(zhèn)靜催眠藥物“注射用苯巴比妥鈉”，故患者一天內(nèi)的大部分時間都處于昏睡狀態(tài)。 醫(yī)生用藥是否合理？為什么？ 苯巴比妥為長效巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物

6、，當(dāng)時患者大部分時間都處于昏睡狀態(tài)，顯示患者已有蓄積中毒征象。苯巴比妥的連續(xù)使用不僅可導(dǎo)致蓄積中毒，影響其他藥物的代謝和藥效，還容易引起呼吸中樞抑制。根據(jù)所學(xué)的藥學(xué)知識，你認(rèn)為應(yīng)該采取什么用藥方案？ 建議臨床醫(yī)生停用苯巴比妥（需要時可用苯二氮卓類藥物如地西泮）采用抗精神病藥物如奮乃靜控制癥狀。案例-5 傷感的抑郁癥 抑郁癥還有一個傷感的名字-海明威綜合癥。榮獲1954年諾貝爾文學(xué)獎的美國著名作家海明威，以中篇小說老人與海聞名于世。1960年，海明威被診斷患有抑郁癥，醫(yī)生對他采用電擊治療，而痛苦的電療嚴(yán)重傷害了他的記憶力。1961年7月2日早晨，61歲 的海明威用一顆子彈終結(jié)了自己的生命。抑郁癥

7、與自殺有何關(guān)聯(lián)？醫(yī)生為什么采用痛苦的電擊療法？ 抑郁癥是造成自殺的首要原因。為了讓公眾對自殺引起關(guān)注，世界衛(wèi)生組織和國際自殺預(yù)防協(xié)會設(shè)立9 月10 日為世界預(yù)防自殺日。因為當(dāng)時醫(yī)生認(rèn)為使他康復(fù)的最佳手段是電擊治療。如果他生活在現(xiàn)在，結(jié)局會有所不同嗎？ 如果他生活在現(xiàn)在，通過積極的藥物治療，也許他的病就會得到治愈，享受到生活真正的快樂。案例-6帕金森病 患者，男性，60歲，退休干部。診斷帕金森病已3年。一直服用小劑量美多巴。聽在美國的親屬說，增加美加巴的用量，可提高生活質(zhì)量，于是自行加量。近半年，出現(xiàn)頸部不自主運動和“劑末現(xiàn)象”。醫(yī)生建議他加服“溴隱亭片”后頸部頸部不自主動作減少，加用“息寧”（

8、卡比多巴和左旋多巴的復(fù)方緩釋片）后，癥狀波動現(xiàn)象消失。 為什么美多巴服用過量會現(xiàn)頸部不自主運動和“劑末現(xiàn)象”？ 這是外周組織中形成大量的DA 所造成不良反應(yīng)。“劑末現(xiàn)象”是指藥效維持時間越來越短，每次用藥后期出現(xiàn)帕金森病的癥狀惡化。為什么加服“溴隱亭片”后頸部不自主運動減少，加用“息寧”后，癥狀波動現(xiàn)象消失？ 多巴胺受體激動藥通過興奮多巴胺受體而改善帕金森病的臨床表現(xiàn)，這類藥物與左旋多巴類藥物合用，不但可以減少后者的用量，還能控制和預(yù)防后者引起的運動障礙并發(fā)癥。在帕金森病的晚期，左旋多巴類藥物在腦內(nèi)已不能被充分利用，這時加上多巴胺受體激動藥則更為合理。案例-7 癌癥鎮(zhèn)痛 某中晚期癌癥患者，使用

9、一般的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物已難以控制疼痛，為了改善其生活質(zhì)量，醫(yī)生給予嗎啡鎮(zhèn)痛，患者的疼痛得到了緩解，但又產(chǎn)生了便秘問題。經(jīng)過咨詢，醫(yī)生在處方中添加了甲基納曲酮。 甲基納曲酮的作用機制是什么？ 甲基納曲酮是一個季銨鹽類藥物，極性大，難以通過血-腦屏障。作用于外周阿片受體，而產(chǎn)生拮抗嗎啡對外周性阿片受體的不良反應(yīng)，如便秘等。給患者使用甲基納曲酮是否會降低嗎啡的鎮(zhèn)痛效果？ 嗎啡通過激動中樞阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，同時作用于外周阿片受體則引起便秘。甲基納曲酮能選擇性作用于外周阿片受體，拮抗嗎啡對外周性阿片受體的便秘作用，但不影響嗎啡的中樞鎮(zhèn)痛作用。案例-8阿片類鎮(zhèn)痛藥 一位因嚴(yán)重車禍?zhǔn)軅幕颊撸D(zhuǎn)院到你

10、所在的醫(yī)院，從發(fā)生車禍到現(xiàn)在，原醫(yī)院已對他使用嗎啡鎮(zhèn)痛達4個多月?？紤]到長期使用嗎啡可能導(dǎo)致藥物依賴性，主治醫(yī)生想換用其他藥物。去藥房查詢，發(fā)現(xiàn)如下藥物：可待因、哌替啶、芬太尼和噴他佐辛。 針對該患者，藥物的選用原則是什么？你會給患者推薦什么藥物？ 使用方便，鎮(zhèn)痛效果好，成癮性小。推薦患者使用噴他佐辛。上述4種藥物分別具有什么特點？ 可待因的成癮性小，但鎮(zhèn)痛活性也小，常用作鎮(zhèn)咳藥物；哌替啶作用時間短，且易成癮；芬太尼鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強80 倍，常用于各種劇痛的治療，有成癮性；噴他佐辛屬于拮抗性鎮(zhèn)痛藥物，鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的1/6，可口服，成癮性小。案例-9普萘洛爾的發(fā)現(xiàn) 為尋找一種可以減少心臟交感神

11、經(jīng)刺激從而減少心肌需氧量的抗心絞痛藥物，英國藥理學(xué)家James W. Black深入研究了有較強的內(nèi)源性擬交感活性而未能應(yīng)用于臨床的受體部分激動劑二氯特諾的藥理學(xué)特性。他認(rèn)為拮抗劑的作用相當(dāng)于偽信使，能競爭性阻斷腎上腺素與受體相結(jié)合。 1962年，Black及其同事成功制得可使心臟避免激動的受體拮抗劑丙萘洛爾，但由于其致癌作用而未用于臨床，經(jīng)過不懈努力，最終合成了安全有效的受體拮抗劑普萘洛爾。受體阻斷劑的發(fā)現(xiàn)對心血管病治療有著極為重要的影響。Black同時也是第一個組胺H2受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)現(xiàn)者。1988年，Black與另外兩位科學(xué)家因藥物治療重要原理的發(fā)現(xiàn)而共同獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

12、 -受體激動劑異丙腎上腺素與-受體拮抗劑普萘洛爾之間有何種聯(lián)系？ 異丙腎上腺素具有苯乙醇胺結(jié)構(gòu)，能與-受體結(jié)合產(chǎn)生受體激動效應(yīng)。普萘洛爾具有耐氯丙醇胺結(jié)構(gòu)，能與-受體結(jié)合，但結(jié)合后不激活受體，而是抑制腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合。二者結(jié)構(gòu)中的醇氨基側(cè)鏈具有相似的構(gòu)象，能很好的重疊，這種構(gòu)象是與-受體結(jié)合所必需的。此外，二者分子中側(cè)鏈氨基氮原子上的取代基相同，因而具有相同的受體選擇性，而芳環(huán)結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致它們與受體結(jié)合后是否能激動受體。案例-10 阿司匹林 患者，男性，36歲，常年有胃痛癥狀，有胃潰瘍病史。服用埃索美拉唑鎂（減少胃酸分泌藥物）治療無效后，自行購買止痛藥。他認(rèn)為嗎啡類藥物容易上癮，

13、因此他購買了阿司匹林并服用，但是癥狀沒有緩解反而引發(fā)急性胃潰瘍。 為什么阿司匹林與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥不同，沒有成癮性？ 由于解熱鎮(zhèn)痛藥作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)中的環(huán)氧合酶，通過抑制PG 的合成起到鎮(zhèn)痛作用，與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的作用位點不同，所以此類藥物不易產(chǎn)生耐受性和成癮性。為什么患者服用了阿司匹林后疼痛沒有緩解，反而引起急性胃潰瘍？ 阿司匹林會抑制消化道的PG 合成，使胃黏膜失去保護，也抑制血小板的聚集而加重出血，因此胃潰瘍患者在服用阿司匹林后加重病情，引起急性胃潰瘍。作為藥師，你對患者的建議是什么？ 對于消化道潰瘍患者的止痛應(yīng)該服用抑制胃酸分泌的藥物，如奧美拉唑或西咪替丁，以及胃黏膜保護劑。案例-11對乙

14、酰氨基酚 一名3歲的男孩被母親送到急診室，這位母親證實，男孩誤服了約半瓶對乙酰氨基酚片。醫(yī)生為男孩洗胃后，還需要做進一步的治療。 大量服用對乙酰氨基酚會產(chǎn)生何種毒副作用，產(chǎn)生的機制是什么？ 對乙酰氨基酚在體內(nèi)95%與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而失活，5%經(jīng)由細(xì)胞色素P-450氧化酶系統(tǒng)氧化產(chǎn)生N-羥基衍生物，再進一步轉(zhuǎn)化為乙酰亞胺醌。在正常情況下，乙酰亞胺醌可與肝臟中的谷胱甘肽結(jié)合而解毒。這個男孩由于服用了大量對對乙酰氨基酚片，其肝內(nèi)代謝物乙酰亞胺醌的量嚴(yán)重超標(biāo)，會迅速耗盡肝臟中的谷胱甘肽，然后進一步與肝蛋白結(jié)合引起肝壞死。作為藥師，你認(rèn)為應(yīng)采取何種治療方案？ 推薦口服或靜脈滴注N-乙酰半胱氨酸，該

15、物質(zhì)的分子中具有巰基，具有谷胱甘肽類似的作用，可與過量的N-乙酰亞胺醌結(jié)合，阻止其與肝蛋白結(jié)合。生成的代謝產(chǎn)物無毒，可以正常排出體外。案例-12青霉素 患者，女性，30歲，因尿頻、尿急、尿痛伴下腹疼痛，入院就診，診斷為尿路感染。給予青霉素640萬單位+5%葡萄糖氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注。用藥后第6天，靜脈滴注青霉素不到1分鐘，患者出現(xiàn)顏面紅點及全身皮膚瘙癢、咽癢，隨后出現(xiàn)呼吸困難。 在這種情況下，首先應(yīng)該先采取什么措施？ 立即停用青霉素，給予腎上腺素皮下注射。此藥是搶救過敏性休克的首選藥物。它具有收縮血管、增加外周阻力、興奮心肌、增加心輸量及松弛支氣管平滑肌的作用。根據(jù)你的藥學(xué)知識，你

16、認(rèn)為在臨床上使用青霉素時應(yīng)注意什么問題？ 青霉素等含有6-氨基青霉烷酸母核的-內(nèi)酰胺類抗生素，已引起過敏性休克。在臨床應(yīng)用時一定要進行皮試測試，注射后要留觀2030 分鐘。同時，使用必須備好搶救藥品，特別是謹(jǐn)防遲發(fā)性青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生。案例-13四環(huán)素 2002年的“梅花K”事件引發(fā)了人們對假藥劣藥監(jiān)管的關(guān)注。2001年8、9月間，株洲市先后有71名患者因服用“梅花K”黃柏膠囊引起范可尼綜合征；其中，6人昏迷，經(jīng)醫(yī)院搶救，患者病情基本好轉(zhuǎn)；但有2個病情嚴(yán)重，其中1人處于“植物人”狀態(tài)。經(jīng)檢驗發(fā)現(xiàn)“梅花K”黃柏膠囊中添加了過期的、不宜制成膠囊的四環(huán)素。其中，四環(huán)素的降解產(chǎn)物遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國家允許的安

17、全范圍。 何謂范可尼綜合征？ 范可尼綜合征指包括多種病因所致的多發(fā)性近端腎小管再吸收功能障礙的臨床綜合征。因腎近曲小管重吸收缺陷，尿中丟失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、重碳酸鹽等，而導(dǎo)致酸中毒、電解質(zhì)紊亂（低血鉀、低血鈉和低血磷）、佝僂病及生長發(fā)育落后等?！懊坊↘”黃柏膠囊中引起范可尼綜合征的成分是什么？ “梅花K”黃柏膠囊中引起范可尼綜合征的成分是脫水4-差向異構(gòu)體四環(huán)素。案例-14 偶氮染料與磺胺類抗菌藥 在磺胺問世之前，醫(yī)學(xué)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等，都因無特效藥常常束手無策。19世紀(jì)，微生物學(xué)家發(fā)明細(xì)菌染色法后，有人注意到某些染料具有殺菌作用。1932年，德國化學(xué)家合

18、成了一種名為“百浪多息”的紅色染料。同年，德國生物化學(xué)家格哈德杜馬克（Gerhard Domagk）在試驗偶氮染料過程中，發(fā)現(xiàn)“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、犬進行試驗，均獲得成功。此間，杜馬克的小女兒正巧因手被刺破引起感染患上敗血癥，經(jīng)多方醫(yī)治均無濟于事。杜馬克在焦急不安中，決定使用“百浪多息”一試，結(jié)果其小女兒竟然得救，九死一生。 由于受到發(fā)色團和助色團學(xué)說的影響，當(dāng)時人們普遍認(rèn)為偶氮基是產(chǎn)生抗菌作用的藥效基團。為此法國巴斯德研究所合成了一系列含有偶氮基的化合物進行構(gòu)效關(guān)系研究，其結(jié)果表明，中含有磺酰胺基的偶氮化合物才有抗菌活性。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，無

19、論是百浪多息還是水溶性百浪多息在體外均無抗菌活性，只有在體內(nèi)才有效，后來從服用該藥患者的尿液中分離得到了對乙酰氨基苯磺酰胺。由于乙酰化是人體內(nèi)常見的代謝反應(yīng)，由此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成對氨基苯磺酰胺而產(chǎn)生抗菌作用，后來又進一步證明了對氨基苯磺酰胺在體外和體內(nèi)均有抗菌作用，從此磺胺類藥物的研究迅速展開。 到1949年，約有5500種磺胺類化合物被合成出來，并有20余種在臨床上使用?；前奉愃幬镎攘藷o數(shù)生命，迄今仍然是消炎殺菌的重要武器之一。哈德杜馬克于1939年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎。有關(guān)磺胺類藥物的作用機制的Wood-Fields學(xué)說開辟了利用代謝拮抗原理尋找新藥的新途徑，這也是磺胺類藥物在藥物化學(xué)理論研究中的巨大貢獻。 請畫出百浪多息體內(nèi)代謝產(chǎn)生的抗菌成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 百浪多息在