CAR-T免疫細(xì)胞療法行業(yè)深度報(bào)告：因病制宜抗癌戰(zhàn)場(chǎng)的尖兵銳器.docx

1、CAR-T免疫細(xì)胞療法行業(yè)深度報(bào)告：因病 制宜，抗癌戰(zhàn)場(chǎng)的尖兵銳器1、免疫細(xì)胞療法：抗癌戰(zhàn)場(chǎng)的尖兵銳器細(xì)胞治療是指通過(guò)生物工程技術(shù)，利用患者自體或 異體某些具有特定功能的細(xì)胞特性，經(jīng)體外擴(kuò)增、 特殊培養(yǎng)處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死 病原體和 腫瘤細(xì)胞的功能，從而達(dá)到治療疾病的 目的。根據(jù)使用細(xì)胞標(biāo)的的不同，細(xì)胞治療分為：免疫細(xì) 胞治療和干細(xì)胞治療。免疫細(xì)胞療法：采集人體自身免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、 NK細(xì)胞、B細(xì)胞和DC細(xì)胞等，經(jīng)過(guò)體外改造、 培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍或增加其靶向殺傷能 力，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，打破免疫耐受的同時(shí), 激活增強(qiáng)機(jī)體免疫力，達(dá)到殺滅血液及組織中病 原體、腫瘤細(xì)胞

2、的目的。優(yōu)異的治療效果。CAR-T細(xì)胞療法已顯示出比其 他治療方案更適合靶向特定疾病或按所需功能定 制的潛力。CAR-T細(xì)胞通過(guò)其CAR結(jié)構(gòu)，能夠 特異性靶向多個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，進(jìn)而更精確地靶 向不同腫瘤細(xì)胞。臨床研究表明，細(xì)胞治療產(chǎn)品 Yescarta （ Kite/吉利德）治療大B細(xì)胞淋巴瘤 的 ORR （ overall responserate，總緩解率）為 82% ; Kymriah （諾華）治療急性淋巴 細(xì)胞白血 病的ORR為83% ,相比傳統(tǒng)治療方法，其療效 十分顯著。1.1.5、常見靶點(diǎn)及適應(yīng)癥由于血液瘤表面具有特異性抗原，因此CAR-T療 法主要用于治療該類疾病，緩解這類患者病

3、情的 進(jìn)展；而實(shí)體瘤因?yàn)樘禺愋钥乖^少且復(fù)雜，因此 CAR-T療法的效果仍不夠理想，有待提高。目前, 最常使用且最為成熟的靶點(diǎn)為CD19和BCMA。表5： CAR-T療法的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥靶點(diǎn)：靶點(diǎn)適應(yīng)癥CD19急性慢性B淋巴細(xì)胞白血病、BCMA多發(fā)性骨髓力CD22急性B淋巴細(xì)胞白血病、三CD20慢性B淋巴細(xì)胞白血病、三CD30霍奇金淋巴瘤、非霍,CD33髓細(xì)胞性白血CD123急性髓細(xì)胞性白CD138多發(fā)性骨髓1R0R1慢性淋巴細(xì)胞白血旅CD19CD19是參與B細(xì)胞活化和增殖的重要膜抗原 之一，同時(shí)B細(xì)胞在除漿細(xì)胞階段外的其他所有 階段均會(huì)表達(dá)CD19 ,因此CD19對(duì)身體產(chǎn)生最 佳免疫反應(yīng)至關(guān)重

4、要。大部分B細(xì)胞惡性腫瘤（例如：NHL、ALL及CLL）在患 者癌細(xì)胞中均 表達(dá)正?；蚋咚降腃D19O靶向CD19的CAR-T通過(guò)阻止BCR或其他相 關(guān)配體與CD19結(jié)合而發(fā)揮作用，同時(shí)CAR-T 細(xì)胞可引發(fā)T細(xì)胞的免疫活性。CD19 +細(xì)胞與 CAR-T的結(jié)合會(huì)激活T細(xì)胞受體的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí) 聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)整體受損，并最 終使目標(biāo)腫瘤細(xì)胞裂解。BCMABCMA是通常在B細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì),BCMA 過(guò)度表達(dá)及活躍與多發(fā)性骨髓瘤（MM）有關(guān)。 增殖誘導(dǎo)配體（APRIL ）或B細(xì)胞活化因子（BAFF ）配體與受體結(jié)合導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增殖、 存活、耐藥以及抗凋亡。經(jīng)由基因改造后的CAR

5、與BCMA相互作用，靶向細(xì)胞會(huì)開始裂解，并導(dǎo) 致癌細(xì)胞死亡。適應(yīng)癥：淋巴瘤 淋巴瘤是涉及免疫系統(tǒng)淋巴囊腫的血液學(xué)癌癥，大 致可被分為非霍奇金淋巴瘤（NHL ）及霍奇金淋 巴瘤（HL ）。NHL由淋巴組織引起的異質(zhì)性惡性 腫瘤組成，約占淋巴瘤病例的90%o根據(jù)癌細(xì)胞 的來(lái)源，NHL可以分類為B細(xì)胞、T細(xì)胞或其 他類型的淋巴瘤，其中B細(xì)胞淋巴瘤病例約占NHL亞型的85%0目前國(guó)內(nèi)NHL主要治療方 案按個(gè)別患者狀況及不同NHL亞型而定，但一 般由單克隆抗體（利妥昔單抗）配合化療。目前國(guó)內(nèi)NHL主要治療方案按個(gè)別患者狀況及 不同NHL亞型而定，但一般由單克隆抗體（利 妥昔單抗）配合化療。就DLBCL、

6、FL及MCL而言，目前的治療方法功效有限，而且難以達(dá)到治愈目的，其問(wèn)題如下： 雖然新興靶標(biāo)藥物（如BTK抑制劑）可能為患者 提供更多治療手段，但通常會(huì)導(dǎo)致抗藥性，這也 是靶標(biāo)療法的常見缺點(diǎn)。約50%的NHL患者最 終會(huì)因抗藥性而出現(xiàn)病情惡化，表明需要新的治療 方案；NHL患者需承受長(zhǎng)治療周期（通常為六至 八個(gè)周期）并需長(zhǎng)期留院，以便醫(yī)生觀察病情。倘若初步治療組合無(wú)效并須轉(zhuǎn)用不同治療方法，治 療期可能更長(zhǎng)；脫靶毒性將引起嚴(yán)重的全身不良反 應(yīng)，有可能導(dǎo)致嘔吐、惡心及脫發(fā)等副作用。上述因素可能會(huì)讓患者承受沉重的經(jīng)濟(jì)及生理負(fù) 擔(dān)，因此對(duì)更安全、有效的新療法需求迫切， CAR-T細(xì)胞療法則向患者提供了治

7、愈率更高的治 療選擇。急性淋巴細(xì)胞白血病 白血病為一組在骨髓內(nèi)發(fā)展的癌癥總稱，大多數(shù)病 例起源于發(fā)展中的白細(xì)胞。按癌癥的疾病程度（慢 性或急性）及位置（淋巴細(xì)胞或髓樣），白血 病 可分為四個(gè)主要類別。其中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL ）的特征為未成熟的血細(xì)胞數(shù)量迅速增加， 其中血細(xì)胞的DNA被破壞，無(wú)法成長(zhǎng)為正常細(xì) 胞。目前，化療是ALL在不同治療階段中最廣泛 使用的治療方法，但患者最終仍會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象, 且對(duì)于復(fù)發(fā)的ALL患者來(lái)說(shuō)，可用的治療方案有 限。CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)運(yùn)而生，將滿足該類臨床 需求。多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種骨髓內(nèi)漿細(xì)胞癌癥。 漿細(xì)胞為產(chǎn)生抗體的白細(xì)胞，對(duì)免疫

8、系統(tǒng)至關(guān)重 要。當(dāng)健康的漿細(xì)胞癌變并失去控制時(shí)就會(huì)形成骨 髓瘤。MM通常會(huì)導(dǎo)致大范圍的骨骼破壞，并伴 有溶骨性病變、骨質(zhì)疏松癥及/或病理性骨折，癥狀為骨痛、血球數(shù)量低、血鈣水平高及與神經(jīng)系統(tǒng) 有關(guān)的癥狀。目前，國(guó)內(nèi)主要推薦小分子靶標(biāo)藥物配合化療用作 一線MM治療。中國(guó)目前治療MM的方法仍存在諸多挑戰(zhàn)及限 制：MM仍然無(wú)法治愈，且隨著病情發(fā)展伴有各類嚴(yán) 重并發(fā)癥，使病情難以控制；目前療法通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用且較長(zhǎng)的治療 周期。綜上，對(duì)于患有復(fù)發(fā)性及難治性疾病的患者 而言，傳統(tǒng)療法的效果并不理想，需要依靠 CAR-T細(xì)胞療法滿足未被滿足的醫(yī)療需求。1.1.6、 面臨的挑戰(zhàn)和潛在的解決方案安全性問(wèn)

9、題。與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的主要毒性 是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS ）。CRS是向患者 輸注CAR-T細(xì)胞后最普遍的毒性問(wèn)題,由 CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的快速免疫激活引起，其最初表 現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓和炎癥，可發(fā)展為缺氧和低血 壓的毛細(xì)血管滲漏，嚴(yán)重危及生命。CRS的臨床癥狀與T細(xì)胞活化和高水平的細(xì)胞 因子有關(guān)。其主要解決方案為：輕度CRS通過(guò)退 熱治療及時(shí)評(píng)估以排除其他病因，并進(jìn)行抗生素治 療以避免感染；重度CRS采用皮質(zhì)類固醇、托珠 單抗及抗IL-1治療（如阿那白滯素）；神 經(jīng)系 統(tǒng)事件用抗癲癇藥物處理；感染并發(fā)癥用抗菌藥物 治療，防止中性粒細(xì)胞減少。適應(yīng)癥有限問(wèn)題。盡管CAR-T療法在治療血

10、液惡 性腫瘤上取得了可喜進(jìn)展，但其在治療實(shí)體瘤過(guò) 程中仍面臨諸多巨大挑戰(zhàn)，例如難以識(shí)別實(shí)體瘤相 關(guān)抗原、靶抗原異質(zhì)性以及CAR-T細(xì)胞因腫瘤 微環(huán)境而產(chǎn)生的滲透性及持久性有限。經(jīng)濟(jì)性問(wèn)題。目前，絕大多數(shù)的CAR-T細(xì)胞都是 源于自體的，即高度個(gè)性化的細(xì)胞治療產(chǎn)品要求 必須使用患者自身特定的T細(xì)胞進(jìn)行制造，因此 治療成本總是居高不下，并導(dǎo)致接受CAR-T細(xì) 胞療法的患者數(shù)量有限。（報(bào)告來(lái)源：報(bào)告研究所） 降低制造成本的解決方案包括部署全自動(dòng)生產(chǎn)線 和利用同種異體CAR-T技術(shù)，以弱化CAR-T 細(xì)胞療法的高度個(gè)性化性質(zhì)從而控制成本。表10：已上市CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的價(jià)格產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程及工藝難點(diǎn)目前

11、，不同公司的自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在生產(chǎn)制 備中使用的方法各異，但基本的生產(chǎn)流程大體類 干細(xì)胞療法：將健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，修 復(fù)、替換受損細(xì)胞及組織從而治愈疾病。臨床上 常使用的干細(xì)胞種類有：間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì) 胞、神經(jīng)干細(xì)胞以及皮膚干細(xì)胞等。企業(yè)產(chǎn)品批準(zhǔn)地區(qū)及年份美國(guó)（2017 年）諾華Kymriah歐洲（2019 年）日本（2019 年）美國(guó)（2017 年）吉利德/KiteYescarta歐洲（2018 年）日本（2021年）吉利德/KiteTecartus美國(guó) 歐洲（2020 年）（2020 年）BMS/JunoBreyanzi美國(guó)（2022 年）BMS/Blue birdA

12、becma美國(guó)（2021 年）復(fù)星凱特阿基侖賽注射液中國(guó)（2021 年）藥明巨諾瑞基奧侖賽注射液中國(guó)（2021 年）2012年1月原衛(wèi)生部叫停了中國(guó)大陸境內(nèi)所有 的干細(xì)胞治療研究，20042012年間藥監(jiān)局受理 的10項(xiàng)干細(xì)胞新藥注冊(cè)申請(qǐng)被全部清零使干細(xì) 胞藥物開發(fā)回到原點(diǎn)。直至2018年6月，國(guó) 家藥監(jiān)局才開始重新受理有關(guān)干細(xì)胞療法的臨床 注冊(cè)申請(qǐng)，重啟干細(xì)胞治療在臨床上的應(yīng)用。因此 截至2022年3月，我國(guó)還未有一款干細(xì)胞治 療藥品獲批上市，市場(chǎng)較不成熟，投資價(jià)值有限， 故本報(bào)告重點(diǎn)對(duì)細(xì)胞治療中免疫細(xì)胞療法進(jìn)行探 討。廣義的腫瘤免疫治療可被分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。其中，非特異性

13、腫瘤治療主要似，主要包括T細(xì)胞篩選與富集、T細(xì)胞活化、T 細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、T細(xì)胞擴(kuò)增以及T細(xì)胞冷流保 存等5大步驟。CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)流程環(huán)環(huán)相扣，任何一環(huán)的疏 忽都會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的安全性、純度以及效力產(chǎn)生 深遠(yuǎn)影響。目前，CAR-T產(chǎn)品的每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都 具有許多技術(shù)方法可供選擇，難以建立標(biāo)準(zhǔn)化的 工藝參數(shù)及條件，因此如何制定具有自動(dòng)化、規(guī)模 化且一致化的生產(chǎn)方案任重道遠(yuǎn)。1.2、CAR-NK細(xì)胞療法：更具安全性的治療新 技術(shù) 目前,NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞,naturalkillercell ） 相關(guān)的臨床研究正在全球廣泛開展中，其主要被 用于治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤和 多發(fā)性骨

14、髓瘤等）和實(shí)體瘤（如黑色素瘤、卵巢 癌和肺癌等）。由于NK細(xì)胞在一線免疫應(yīng)答中 承擔(dān)關(guān)鍵作用，因此越來(lái)越多的研究集中在以NK 細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫治療上。其中，CAR-NK細(xì)胞療法既運(yùn)用了 CAR-T細(xì)胞 療法的研發(fā)思路，又發(fā)揮了 NK細(xì)胞的生物學(xué)特 性。通過(guò)基因編輯在NK細(xì)胞內(nèi)加入CAR （嵌合 抗原受體）,從 而形成CAR-NK細(xì)胞，之后向 腫瘤患者回輸體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的CAR-NK,在機(jī)體 內(nèi) 直接或間接殺傷腫瘤，達(dá)到治療目的。1） CAR-NK細(xì)胞結(jié)構(gòu)及優(yōu)化歷程與CAR-T細(xì)胞療法類似，CAR-NK細(xì)胞通常也 由三部分組成：胞外抗原結(jié)合區(qū)（ScFv ）、跨膜 結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域。目前

15、CAR-NK的 CAR結(jié)構(gòu)前后經(jīng)歷了 6次迭代，并向更加多元 化的方向發(fā)展。第一代：只有一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)組分(CD3<);第二 代：在之前基礎(chǔ)上，增加了一個(gè)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域(DAP10 , DAP12 , 4-1BB ),用以增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)；第三代：增加了多個(gè)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域(DAP10 , DAP12,4-1BB ),進(jìn)一步增強(qiáng)了胞 內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；第四代：又稱裝甲CAR ( Armored CARS ),包含分子有效載荷，賦予額外 的特性和 功能；第五代：又稱多重特異性靶向CAR,通過(guò) 基因修飾技術(shù)賦予CAR-NK細(xì)胞同時(shí)靶向多個(gè) 腫瘤抗原的能力；第六代：又稱邏輯門控CAR,同時(shí)含有激活CA

16、R (aCAR )和抑制CAR ( iCAR ) o前者識(shí)別腫瘤 特異性表位，啟動(dòng)免疫細(xì)胞激活；后者檢測(cè)僅存在 于健康組織上的表位，抑制免疫細(xì)胞活化。通過(guò) 整合這兩種信號(hào)，邏輯門控CAR修飾的NK細(xì) 胞可以有區(qū)別地殺死腫瘤細(xì)胞，避免傷害健康組織。第七代 又稱雙特異性CAR,同時(shí)具有FcRyUI (CD16A )和腫瘤特異性表位 結(jié)合位點(diǎn)。S7： CARNK細(xì)胞結(jié)構(gòu)優(yōu)化歷程Evolution of CAR-NK construct designEvolution of CAR-NK construct designEvolution of CAR-NK construct design(2) 2

17、*d & 3P generation CAR molecules contain one or multiple co-stimulatory domains for optimized signalling01s generation CAR molecules CAR C03? rely on a.single CD3< signaling|domainDAP10.CD3? DAP12.CD3J： 2B4 C03DAP10.CD3? DAP12.CD3J： 2B4 C03Logic*gated CARs allow differential killing of tumor

18、cells while sparing healthy tissuesNKG2D.0X©Bispecific engagers endow NK cells with CARdike specifity2 ) CAR-NK細(xì)胞療法治療優(yōu)勢(shì)非特異性強(qiáng)。NK細(xì)胞是介導(dǎo)ADCC（免疫細(xì)胞消 滅已結(jié)合特異性抗體的病 原靶細(xì)胞）功能最強(qiáng)的 細(xì)胞，在聯(lián)合靶向藥進(jìn)行綜合治療方面具有巨大的 潛力； 可殺傷腫瘤干細(xì)胞。除去可直接殺死普通癌細(xì)胞 外，NK細(xì)胞還具有殺傷腫瘤干細(xì)胞的特性，從 而抑制腫瘤的生長(zhǎng)及擴(kuò)散，有效防止其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;抑制腫瘤附近新血管的增生。NK細(xì)胞通過(guò)抑制腫 瘤附近新血管的增生，從 而

19、限制腫瘤獲取養(yǎng)分, 阻礙其生長(zhǎng)； 對(duì)病毒感染的細(xì)胞具有特別的殺傷能力； 分泌（J-endorphin （腦內(nèi)啡）o減少癌癥患者疼痛，提升生活品質(zhì)。8： CARNK療法的治療過(guò)程N(yùn)K細(xì)胞培養(yǎng) 與擴(kuò)增3 ） CAR-NK細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)可用的供體細(xì)胞數(shù)量少。單個(gè)供體的NK細(xì)胞數(shù) 量不足以進(jìn)行治療，需要對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增和 激活。此外必須完全清除里面混雜的T細(xì)胞，以 防止GVHD （移植物抗宿主?。?。構(gòu)建合適的CAR。目前的CARS是為構(gòu)建 CAR-T細(xì)胞而設(shè)計(jì)的并不完全適用于NK細(xì) 選擇合適的方法將CAR轉(zhuǎn)化至NK細(xì)胞。目前, 常用的轉(zhuǎn)染載體有逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和慢病毒載 體。其中逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的轉(zhuǎn)

20、染效率高，但會(huì)引起 插入突變風(fēng)險(xiǎn)，而慢病毒載體雖然安全性更好， 但對(duì)外周血NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率低，僅有20%。 因此，亟需發(fā)展一種針對(duì)CAR-NK細(xì)胞的、安全 實(shí)用的轉(zhuǎn)染方法。NK細(xì)胞對(duì)凍融過(guò)程敏感。解凍后NK細(xì)胞的存 活率顯著降低。加入IL-2可以恢復(fù)部分NK細(xì) 胞的活性。為了使細(xì)胞冷凍保存成為可行的最佳策 略，必須對(duì)冷凍NK細(xì)胞進(jìn)行探索。4 ）與CAR-T細(xì)胞療法對(duì)比與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過(guò) 其天然受體識(shí)別和靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在能力。因 此使用CAR-NK靶向治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞能夠逃脫 殺傷的可能性較低；NK細(xì)胞不需要嚴(yán)格的HLA （人白細(xì)胞抗原）匹 配，因此CAR-NK

21、細(xì)胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會(huì)發(fā) 生免疫排斥反應(yīng)。相較于CAR-T療法，其安全性 更好，不會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征。實(shí)體腫瘤對(duì)抗原依賴型NK細(xì)胞更加敏感，因此 CAR-NK在實(shí)體瘤的治療中更具優(yōu)勢(shì)。1.3、TCR細(xì)胞療法：攻堅(jiān)實(shí)體瘤的治療新思路通過(guò)篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)抗原的TCR 序列，將其導(dǎo)入患者的T細(xì)胞中進(jìn)行改造。然后 醫(yī)生再將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其 特異性地識(shí)別和殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到 治療目的。我們將以上療法稱為TCR（Tcell receptor ,TCR ）細(xì)胞療法。1）與CAR-T細(xì)胞療法對(duì)比TCR分子結(jié)構(gòu)不同于CAR ,其由結(jié)合到抗原肽 -MHC配體的a鏈和P

22、鏈、CD3復(fù)合體的信 號(hào)亞單位以及CD3（同源二聚體組成。除CD3C 外，所有亞單位均具有細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。 因此相較于CAR-T細(xì)胞療法，TCR療法具有適 用范圍廣、滲透性好、殺傷性強(qiáng)以及安全性優(yōu)等 優(yōu)勢(shì)。表15： TCR-T療法與CAR-T療法對(duì)比TCR-Tis識(shí)別對(duì)象不同表面抗原識(shí)別抗原來(lái)源細(xì)胞表面親和度高廣譜性低體內(nèi)留存時(shí)間較長(zhǎng)副作用高優(yōu)勢(shì)病種血液癌適用范圍廣：由于MHC可以呈遞腫瘤內(nèi)部分子, 因此TCR-T可以識(shí)別細(xì) 胞內(nèi)部抗原，比CAR-T 的適用范圍更廣； 滲透性好：相比CAR-T , TCR-T更容易向?qū)嶓w 瘤內(nèi)部滲透,而CAR-T通常在腫瘤外部附著， 不易向內(nèi)部滲透；殺

23、傷性強(qiáng)：TCR結(jié)構(gòu)中含有更多的共刺激分子序 列（ITAMs ）以及對(duì)抗原的 依賴性更小，因此具 有低MHC親和力的TCR就可以有效激活T 細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷作用；安全性優(yōu)：TCR是完全人源化的結(jié)構(gòu)，因此不易 引起機(jī)體發(fā)生免疫排斥。而CAR引入的是經(jīng)基因 工程設(shè)計(jì)、改造的結(jié)構(gòu)，因此容易發(fā)生細(xì)胞因子釋 放綜合征，縮短CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間。2 ） TCR細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)是非特異性免疫刺激和免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷；而特異性 腫瘤治療則包括腫瘤疫苗和免疫細(xì)胞療法。這四 類療法的機(jī)理及特點(diǎn)如下：免疫細(xì)胞療法最早可追溯至1976年科學(xué)家 Morgan利用白介素-2 (IL-2 )誘導(dǎo)LAK (Lymphok

24、ine Activated Killer)細(xì)胞治療黑色 素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。之后，歷經(jīng)TIL、CIK 等療法，最終迎來(lái)了新一代CAR以及TCR技 術(shù)，臨床顯示二者在抗腫瘤領(lǐng)域具有卓越的治療 效果。隨2017年8月FDA批準(zhǔn)諾華用于治 療急性淋巴細(xì)胞白血病的Kymriah上市，免疫細(xì) 胞療法正式進(jìn)入高速發(fā)展階段。目前，國(guó)內(nèi)外研究熱度高且已取得重大進(jìn)展的免疫細(xì)胞療法主要分為4類：TIL (腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì) 胞 Jumorinfiltratinglymphocytes 療法、CAR-T技術(shù)壁壘高：TCR細(xì)胞療法的靶點(diǎn)選擇、親和力優(yōu)化以及后續(xù)的工藝開發(fā)都非常困難； 腫瘤易逃逸：TCR-T的活化依賴

25、MHC-I類分子 將腫瘤抗原呈遞給TCR-T ,因此細(xì)胞活化過(guò)程比 CAR-T困難，此外TCR-T細(xì)胞發(fā)出信號(hào)的速度 慢。以上兩點(diǎn)使腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生逃逸。適用人群有限：由于人群中MHC的多樣性，而 TCR-T對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷需要MHC分 子，因此TCR-T療法無(wú)法像CAR-T療法一樣研 發(fā)出通用 型TCR-T ,這點(diǎn)限制了 TCR-T的使 用。3 ) TCR-T療法的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥目前TCR-T療法主要用于治療黑色素瘤。表17： TCRT療法的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥靶點(diǎn)適應(yīng)癥MART-1黑色素瘤，轉(zhuǎn)移性gplOO黑色素瘤NY-ESO-1黑色素瘤，滑管CEA轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸MAGE-A3轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，滑膜

26、肉瘤，食道癌:食道癌MAGE-A42、CAR-T市場(chǎng)規(guī)模：抗癌穿云箭直擊百億市場(chǎng)2.1.全球市場(chǎng)自2017年CAR-T產(chǎn)品首次獲批上市以來(lái)，全 球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)一直在迅速擴(kuò)大。重磅 產(chǎn)品Kymriah及Yescarta銷售的快速增長(zhǎng)（Kymriah :由0.06億美元（17年蹭長(zhǎng)至5.87 億美元（21年）;Yescarta :由0.07億美元（17 年）增長(zhǎng)至6.95億美元（21年）已證實(shí)CAR-T 療法在治療各種血液惡性腫瘤方面的療效和可行 性，有望推動(dòng)更多針對(duì)其他適應(yīng)癥的CAR-T療法 的開發(fā)，開辟新的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。歸功于CAR-T細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤領(lǐng)域展 現(xiàn)出優(yōu)異的療效以及支付

27、手段的多樣化提高患者 的可負(fù)擔(dān)性，全球CAR-T市場(chǎng)已從2017年的 0.1億美元增長(zhǎng)到2019年的7億美元。根據(jù) Frost & Sullivan 預(yù)測(cè),2024 年全球 CAR-T 市 場(chǎng)將達(dá)到約66億美元（2019年2024年的復(fù) 合年增長(zhǎng)率為55.0% ） ;2030年將達(dá)至218億 美元（2024年2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為 22.1% ）。全球CAR-T市場(chǎng)的主要增長(zhǎng)動(dòng)力如下： 全球癌癥患病率上升。全球癌癥患病率呈不斷上升 趨勢(shì)，癌癥患者人數(shù)的增 加將推動(dòng)全球癌癥治療 市場(chǎng)的擴(kuò)大，其中包括全球CAR-T治療市場(chǎng)。根 據(jù)科濟(jì)生物招股說(shuō)明書披露，2019年全球癌癥 患病人數(shù)達(dá)約

28、18.5百萬(wàn)人，其中約17.3百萬(wàn)人 患實(shí)體瘤，預(yù)計(jì)2030年將分別增長(zhǎng)至約24.6 百萬(wàn)人、23.0百萬(wàn)人。盡管全球?qū)嶓w瘤患病人數(shù) 龐大，現(xiàn)有治療方案的療效卻十分有限且無(wú)法使大 部分 癌癥患者受益，其產(chǎn)生的醫(yī)療需求缺口將帶 來(lái)巨大的市場(chǎng)機(jī)遇，一旦新型的治療 方案（如 CAR-T細(xì)胞療法）在治療實(shí)體瘤方面顯示出理想 的療效，將推動(dòng)該治療市場(chǎng)快速增長(zhǎng)。適應(yīng)癥向?qū)嶓w瘤不斷擴(kuò)展。由于實(shí)體瘤患者人數(shù)顯 著多于血液惡性腫瘤患者人數(shù)，因此國(guó)內(nèi)外越來(lái) 越多的公司將研發(fā)重點(diǎn)及資源投入實(shí)體瘤的 CAR-T細(xì)胞療法中。鑒于實(shí)體瘤發(fā)病率近年持續(xù) 上升，布局實(shí)體瘤的CAR-T療法將會(huì)是該行業(yè) 的關(guān)鍵增長(zhǎng)動(dòng)力。安全性改

29、善。隨治療方案及制造工藝的不斷優(yōu)化， CAR-T細(xì)胞療法帶來(lái)的毒性問(wèn)題將得以解決，安 全性將得以改善。改善后將可能會(huì)縮短患者的留院 時(shí)間、降低管理不良事件的治療成本以及推動(dòng) CAR-T細(xì)胞療法成為二線、一線治療方 案。綜上, 通過(guò)改善安全性將有望使越來(lái)越多的患者接受 CAR-T細(xì)胞治療，驅(qū)動(dòng)其市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大。制造工藝及生產(chǎn)效率改善。目前CAR-T細(xì)胞療法 的制造工藝復(fù)雜、成本高且效率較低。隨著制造 技術(shù)及工藝愈發(fā)成熟，將提高生產(chǎn)效率并采用成本 更低的自動(dòng)化系統(tǒng)，以更好地確保細(xì)胞產(chǎn)品的批 間一致性。2.2、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)目前，我國(guó)已批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞療法上市（阿基侖賽注射液（復(fù)星凱特）、瑞基

30、奧侖賽注射液（藥明巨諾）。根據(jù)Frost & Sullivan預(yù) 測(cè)，2021年國(guó)內(nèi)CAR-T療法的市場(chǎng)規(guī)模約為人 民幣2億元，2030年將增至人民幣289億元, 2022年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為45.0%。圖12：國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)的歷史及預(yù)測(cè)市場(chǎng)規(guī)模（2021年（預(yù)測(cè)）至2030年期間更合年增長(zhǎng)率2022年（情測(cè)）2030年測(cè)）45.0%（人民幣十億元）國(guó)內(nèi)CAR-T市場(chǎng)的主要增長(zhǎng)動(dòng)力如下: 不斷擴(kuò)大的癌癥患者人群。受人口老齡化加劇、生 活方式改變及環(huán)境問(wèn)題等因 素影響，我國(guó)癌癥患 者人數(shù)在過(guò)去幾年穩(wěn)步上升。根據(jù)科濟(jì)生物招股說(shuō)明書披露，2019年我國(guó)約4.4百萬(wàn)人患有

31、癌癥，其中約4.2百萬(wàn)人患實(shí)體瘤，該數(shù)字預(yù)計(jì)將 于2030年增加至約5.8百萬(wàn)人、5.5百萬(wàn)人。 盡管如此，可供選擇的有效癌癥治療方案仍然有 限，因此龐大的患者需求為國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法 提供了一個(gè)巨大的市場(chǎng)機(jī)遇。創(chuàng)新性保險(xiǎn)覆蓋模式增加藥物可及性。CAR-T細(xì) 胞療法大多費(fèi)用高昂，對(duì)患者造成了沉重的經(jīng)濟(jì) 負(fù)擔(dān)。為提高藥物的可及性，歐美國(guó)家逐步形成了 "商業(yè)保 險(xiǎn)+醫(yī)療保險(xiǎn)"的多元支付體系，這對(duì) 我國(guó)具有一定的借鑒意義。根據(jù)科濟(jì)生物招股說(shuō) 明書披露,我國(guó)商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)的需求從2017年 起顯著上升，預(yù)計(jì)會(huì)使醫(yī)療保健開支增加以及對(duì) 昂貴、創(chuàng)新療法的接受度變大。2019年中國(guó)醫(yī)療

32、 保健總開支中的3.6%由商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)供款，該 比例預(yù)期將于2030年及之前迅速增加至 17.9%0目前，國(guó)內(nèi)已有多款商業(yè)保險(xiǎn)可報(bào)銷CAR-T細(xì)胞治療費(fèi)用，如平安健康險(xiǎn)、復(fù)星聯(lián)合 超越保等。監(jiān)管審批政策推動(dòng)我國(guó)細(xì)胞治療行業(yè)持續(xù)發(fā)展。自 2009年起，中國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)歷經(jīng)重大變革，頒布 了多項(xiàng)鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新、簡(jiǎn)化申請(qǐng)審批流程以及擴(kuò)大 醫(yī)療報(bào)銷范圍的政策。目前細(xì)胞治療大多針對(duì)復(fù) 發(fā)難治性腫瘤或罕見病，因此相較于傳統(tǒng)藥物， 其更容易被納入突破性治療藥物審評(píng)名單中。在這 些有利政策和指引的指導(dǎo)下，細(xì)胞治療藥物可以 簡(jiǎn)化研發(fā)和上市注冊(cè)程序，進(jìn)一步推動(dòng)國(guó)內(nèi) CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)快速增長(zhǎng)及發(fā)展。具備CAR-T療

33、法使用資格的醫(yī)院日益增多。國(guó)內(nèi) 大部分被選為CAR-T療法臨床試驗(yàn)研究中心的 醫(yī)院為三甲醫(yī)院。目前，中國(guó)已擁有逾1,400家 三甲醫(yī)院，目預(yù)期更多醫(yī)院將取得提供CAR-T療 法的資格，這種技術(shù)能力將有助于中國(guó)CAR-T市 場(chǎng)的增長(zhǎng)。3、國(guó)內(nèi)企業(yè)：差異化布局產(chǎn)品蓄勢(shì)待發(fā)隨著病患需求日益增長(zhǎng)、監(jiān)管制度不斷推進(jìn)、國(guó)內(nèi) 外合作日益密切以及大量資金 不斷投入研發(fā)，目 前國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，中國(guó)細(xì)胞 治療的時(shí)代帷幕已徐徐拉開。雖起步較晚，但已 有近百家不同規(guī)模的公司投入到CAR-T療法的 研發(fā)中，且已涌現(xiàn)了一批各有特色、獨(dú)具投資價(jià)值 的CAR-T企業(yè)。3.1.藥明巨諾：三管齊下（特許手段+

34、選擇性收 購(gòu)+內(nèi)部研發(fā)），打造細(xì)胞治療多領(lǐng)域管線梯隊(duì)自JUNO Therapeutics與藥明康德于2016年 成立公司以來(lái)，藥明巨諾一直是一家專注于開發(fā)、 生產(chǎn)及商業(yè)化細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的創(chuàng)新型生物科技公司。目前，公司已掌握了國(guó)際頂尖的細(xì)胞免 疫療法技術(shù)，并打造了與之相關(guān)的產(chǎn)品開發(fā)平臺(tái)， 涵蓋血液及實(shí)體瘤等疾病領(lǐng)域。其核心產(chǎn)品瑞基奧 侖賽注射液作為國(guó)內(nèi)第二款成功上市的細(xì)胞治療 產(chǎn)品，將為中國(guó)乃至全球患者帶來(lái)治愈希望，并引 領(lǐng)中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。新增人才專業(yè)度高，助推企業(yè)高質(zhì)量發(fā)展2022年1月，公司宣布任命Shaun Paul Cordoba博士為首席科學(xué)官，任命Raymond J.

35、 Hage, Jr.先生為企業(yè)發(fā)展高級(jí)副總裁。在新設(shè)立 的首席科學(xué)官職位上,Cordoba博士將負(fù)責(zé)藥明 巨諾的早期研發(fā)工作，為發(fā)展強(qiáng)大的細(xì)胞免疫治 療產(chǎn)品管線提供科學(xué)指引和戰(zhàn)略指導(dǎo)。作為企業(yè)發(fā) 展高級(jí)副總裁，Hage先生將負(fù)責(zé)制定企業(yè)戰(zhàn)略、 管理業(yè)務(wù)伙伴關(guān)系，從而為公司構(gòu)建并夯實(shí)近期與 長(zhǎng)期的產(chǎn)品管線。Cordoba博士和Hage先生（嵌合抗 原受體 , Chimeric Antigen Receptor） 療法、CAR-NK療法以及TCR （工程T細(xì)胞受 體,T-cell receptor）療法。1.1. CAR-T細(xì)胞療法：血液瘤領(lǐng)域治療優(yōu)勢(shì)凸結(jié)構(gòu)及機(jī)理CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)主要包括：抗原

36、受體結(jié)構(gòu)（single-chainvariable fragment , ScFv ）;Spacer結(jié)構(gòu)域（或Hinge結(jié)構(gòu)域）；跨膜結(jié)構(gòu) 域（Transmembrane Domain ）;共刺激分子序 列（細(xì)胞內(nèi)信號(hào)序列，ITAMs ） 0深厚的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)專長(zhǎng)對(duì)公司下一階段的 業(yè)務(wù)發(fā)展至關(guān)重要。二位加入后，將持續(xù)優(yōu)化技術(shù) 平臺(tái)并擴(kuò)充產(chǎn)品管線。以血液瘤為主線，打造細(xì)胞治療多領(lǐng)域管線梯隊(duì) 目前，公司研發(fā)管線主要聚焦血液瘤領(lǐng)域，涵蓋大 B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL ）、濾 泡性淋巴瘤（FL ）以 及套細(xì)胞淋巴瘤（MCL ）等多種疾病，主要靶點(diǎn)為 CD19和BCMA。在血液瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì) 后，

37、公司將治療范圍擴(kuò)展至新興的實(shí)體瘤細(xì)胞治 療領(lǐng)域。表21：藥明巨諾研發(fā)管線JWCAR029 （倍諾達(dá)/瑞基奧侖賽注射液）倍諾達(dá)是公司在JUNO Ther叩eutics的CAR-T 細(xì)胞工藝平臺(tái)的基礎(chǔ)上，自主開發(fā)的一款靶向 CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。作為公 司的首款產(chǎn)品，倍諾達(dá)已于2021年9月被國(guó)家 藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療 后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/rLBCL），成為中國(guó)首個(gè)獲批為1類生物制品的 CAR-T產(chǎn)品，且也是國(guó)內(nèi)目前唯一一款同時(shí)獲得重大新藥創(chuàng) 制專項(xiàng)、新藥上市申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng) 資格及突破性治療藥物認(rèn)定等三項(xiàng)殊榮的CAR-T 產(chǎn)品。其臨床

38、試驗(yàn)RELIANCE研究（NCT04089215 ） 是一項(xiàng)單臂、多中心、關(guān)鍵性研究，旨在評(píng)估倍 諾達(dá)在中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中 的有效性及安全性。有效性：在58例可評(píng)估有效性的患者中，最佳客 觀緩解率（ORR ）為75.9% ;最佳完全緩解率為 51.7% （CR）;中位隨訪時(shí)間17.9個(gè)月（范圍 0.3-25.6 ）時(shí)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS ）為7.0 個(gè)月，中位總生存期（OS ）未達(dá)到，12個(gè)月OS 率為76.8%。安全性：在59例接受治療的患者中，3級(jí)細(xì)胞 因子釋放綜合征（CRS ）及神經(jīng)毒性（NT）的發(fā) 生率分別為5.1%及3.4%。任何級(jí)別的細(xì)胞因子釋 放綜合征（C

39、RS ）及神經(jīng)毒性（NT ）的發(fā)生率分別為47.5%及20.3%o2022年2月，倍諾達(dá)用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾 泡淋巴瘤（r/r FL ）患者的新適 應(yīng)癥提交上市許可 申請(qǐng)，有望成為首個(gè)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療r/r FL 患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品。RELIANCE研究B隊(duì)列 結(jié)果顯示，倍諾達(dá)展現(xiàn)了治療r/rFL極高且持續(xù) 的疾病緩解率（3個(gè)月最佳完全緩解率和客觀緩解 率分別為92.6%及100% ）、以及可控的CAR-T 治療相關(guān)毒性（任何級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS ）及 神經(jīng)毒性（NT ）的發(fā)生率分別為42.9% 及17.9% ,>3級(jí)CRS和NT的發(fā)生率分別為 0%及 3.6% ）。此外

40、，公司正在推進(jìn)倍諾達(dá)作為L(zhǎng)BCL的二線治 療，目前已在國(guó)內(nèi)進(jìn)行單臂I期試驗(yàn)，以探索其 更多的臨床治療潛力。JWATM203該產(chǎn)品是以甲胎蛋白（AFP ）為靶點(diǎn)治療肝細(xì)胞癌 （HCC）的TCR細(xì)胞療 法。目前，合作伙伴優(yōu) 瑞科已于美國(guó)推動(dòng)其AFPTCRmT細(xì)胞療法候選 產(chǎn)品進(jìn)行I/H期臨床試驗(yàn)。通過(guò)與Lyell合作， 公司正在開發(fā)另一種以AFP為靶點(diǎn)治療HCC 的自體TCRm T細(xì)胞療法JWATM213 ,將進(jìn)一 步加強(qiáng)T細(xì)胞功能并提高療效。三管齊下（特許手段+選擇性收購(gòu)+內(nèi)部研發(fā)）， 構(gòu)筑未來(lái)業(yè)務(wù)增長(zhǎng)優(yōu)瑞科的ARTEMIS平臺(tái)ARTEMIS平臺(tái)旨在研發(fā)比現(xiàn)有療法更安全有效 的TCR療法。根據(jù)于

41、2020年6月與優(yōu)瑞科訂 立的協(xié)議，公司獲得JWATM203及 JWATM204在中國(guó)（含港澳臺(tái)）及東盟成員國(guó) 開發(fā)、制造及商業(yè)化的授權(quán)以及使用ARTEMIS 平臺(tái)的權(quán)力以改良該等產(chǎn)品，亦獲獨(dú)家授權(quán)可于該 等司法權(quán)區(qū)使用ARTEMIS平臺(tái)將優(yōu)瑞科開發(fā)的 所有產(chǎn)品商業(yè)化。Lyell技術(shù)Lyell技術(shù)旨在增加T細(xì)胞功能并減少腫瘤微環(huán) 境中的T細(xì)胞衰竭，從而提高細(xì)胞治療用于抗腫 瘤領(lǐng)域的效果。公司獲授權(quán)使用Lyell技術(shù)在 JWATM203及JWATM204的基礎(chǔ)上開發(fā)新的 候選產(chǎn)品。Juno管線公司擁有在中國(guó)（含港澳臺(tái)）開發(fā)及商業(yè)化Juno 五種T細(xì)胞工程產(chǎn)品的優(yōu)先購(gòu)買權(quán)，包括針對(duì) CD22、WT

42、1、CD171、MUC16 及 ROR1 等有 效靶點(diǎn)在內(nèi)的多個(gè)高度創(chuàng)新的候選產(chǎn)品。Acepodia 管線公司擁有向Acepodia獲取在中國(guó)（含港澳臺(tái)） 開發(fā)及商業(yè)化靶向HER2的NK細(xì)胞治療產(chǎn)品 的權(quán)利。該產(chǎn)品用于治療各類乳腺癌和其他惡性腫 瘤（包括胃癌）。產(chǎn)能充裕、制造成功率高，已搭建清晰完備的商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)能充裕：公司位于蘇州的商業(yè)化生產(chǎn)基地已獲得 藥品生產(chǎn)許可，該基地占地面積約10,000平方 米，按cGMP及QMS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)及臨床生 產(chǎn)。目前，兩個(gè)模塊已建成投產(chǎn)，通過(guò)資質(zhì)認(rèn)定 并全面按照GMP標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)營(yíng)，可滿足每年最多 2,500例自體CAR-T細(xì)胞治療的產(chǎn)能需求；制造成功率高：制造成

43、功率指交付予患者的符合規(guī) 格的合格CAR-T產(chǎn)品占所有制造產(chǎn)品的百分 比。該成功率反映企業(yè)的CMC水平，顯示確保 生產(chǎn)安 全及高質(zhì)量產(chǎn)品的能力。公司自開始進(jìn)行 LBCL注冊(cè)臨床試驗(yàn)以來(lái)，生產(chǎn)relma-cel的成 功率為99% ;Nex-G策略締造低成本高質(zhì)量產(chǎn)品：公司通過(guò)開 發(fā)新技術(shù)，建立了一項(xiàng)降低生產(chǎn)成本的發(fā)展戰(zhàn)略。 通過(guò)提高原材料使用效率，國(guó)產(chǎn)替代以及實(shí)施新工 藝，簡(jiǎn)化及/或替代/合并單元操作，以實(shí)現(xiàn)大規(guī) 模降低成本，并盡可能縮短生產(chǎn)周期，改進(jìn)產(chǎn)品 特性及臨床結(jié)果。商業(yè)化 公司已搭建一支110人的商業(yè)團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建清晰的商業(yè)模式。為支持準(zhǔn)備使 用細(xì)胞產(chǎn)品的醫(yī)院，公司進(jìn)行了系統(tǒng)的培訓(xùn)及試運(yùn)行，

44、幫助醫(yī)生及護(hù)士了 解更多關(guān)于relma-cel的使用方法、端到端的全 流程管理等。同時(shí)，上藥康德樂(lè)已被選為全國(guó)經(jīng) 銷商，將為每位患者提供專業(yè)配送服務(wù)。于2021年最后四個(gè)月商業(yè)化倍諾達(dá)并為r/rLBCL患者開具54張?zhí)幏?，完成?30位患者 的回輸；已覆蓋國(guó)內(nèi)61家頂級(jí)醫(yī)院并完成培訓(xùn)及 試運(yùn)行，認(rèn)證該等醫(yī)院符合資格使用倍諾達(dá)；已 涵蓋44個(gè)商業(yè)保險(xiǎn)產(chǎn)品及16個(gè)市級(jí)補(bǔ)充醫(yī)療 保險(xiǎn)計(jì)劃。盈利預(yù)測(cè)我們主要根據(jù)公司產(chǎn)品倍諾達(dá)進(jìn)展較快的幾項(xiàng)適 應(yīng)癥來(lái)對(duì)其進(jìn)行銷售預(yù)測(cè)，主要假設(shè)為：適應(yīng)癥1 :治療經(jīng)過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療后成人 患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL（已于2021.09上市）1）患者人

45、數(shù)：根據(jù)藥明巨諾招股說(shuō)明書預(yù)測(cè)， 20222024年中國(guó)DLBCL患者人數(shù)分別為 232.0/ 241.5/ 250.5千人。參考健康界的分析, 雖然大多數(shù)DLBCL患者可以通過(guò)免疫化療治愈, 但近40%的患者在初始治療后難治或復(fù)發(fā)，且約 10%15%的患者表現(xiàn)出原發(fā)性難治。因此，我們 保守估計(jì)三線治療人數(shù)占比約為10% ；（報(bào)告來(lái) 源：報(bào)告研究所）2）產(chǎn)品滲透率：鑒于產(chǎn)品倍諾達(dá)于去年9月上 市，其21年只銷售了 3個(gè)月，滲透率約為 0.14% ,因此我們保守估計(jì)今年全年滲透率將達(dá)到 0.6% ;目前產(chǎn)品滲透率有限的主要原因是產(chǎn)能不 足，隨產(chǎn)能逐步釋放，再結(jié)合產(chǎn)品本身優(yōu)異的臨 床治療效果以及完

46、備的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，我們認(rèn)為其 2023年滲透率將達(dá)到1.5% ；惠民保及商業(yè)保險(xiǎn) 等多種支付方式逐步落實(shí)將極大提高患者的可支 付性，打破藥品價(jià)格太過(guò)高昂，患者無(wú)力支付的局圖2： CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)Spacer構(gòu)域：連接ScFv姑構(gòu)域和 T細(xì)胞的多肽序列。胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)共刺激分子序列：在CAR-T細(xì)胞與紀(jì) 細(xì)胞接觸時(shí)會(huì)通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增強(qiáng) 等方式激發(fā)CAR-T細(xì)地的活性，維持 T細(xì)胞的增殖和活化。CD3z信號(hào)域：內(nèi)源性TCR信號(hào)的主 要傳輸器正常T細(xì)胞在行使殺傷作用前會(huì)與靶細(xì)胞結(jié)合， 并在結(jié)合區(qū)形成免疫突觸。同樣地，CAR-T細(xì)胞 也會(huì)靶向腫瘤細(xì)胞，并與靶細(xì)胞形成類似的免疫突 觸并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。

47、其主要通過(guò)以下三種機(jī)制殺 傷腫瘤細(xì)胞：CAR-T細(xì)胞分泌穿孔素和顆粒酶,穿孔素可以在 腫瘤細(xì)胞表面打洞，隨后顆粒酶被輸送至腫 面，因此我們預(yù)計(jì)2024年產(chǎn)品滲透率將升至 3.0%o綜上，我們預(yù)計(jì)20222024年產(chǎn)品在三 線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率分別為0.6%/ 1.5%/ 3.0% ;3）產(chǎn)品定價(jià)：產(chǎn)品倍諾達(dá)上市后定價(jià)為100萬(wàn) 元/人，隨相關(guān)競(jìng)品的增加，我們認(rèn)為其售價(jià)將在 2024年降至90萬(wàn)元/人。適應(yīng)癥2 :治療經(jīng)過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療后成人 患者的復(fù)發(fā)或難治性濾泡 型淋巴瘤FL （預(yù)計(jì)2023.01 上市）1）患者人數(shù)：根據(jù)公司招股說(shuō)明書預(yù)測(cè)， 20222024年中國(guó)FL患者人數(shù)分

48、別為34.5/ 35.9/ 37.3千人，并保守估計(jì)三線治療人數(shù)占比 同樣約為10% ;2）產(chǎn)品滲透率：鑒于倍諾達(dá)是目前唯一一款將 被批準(zhǔn)用于三線治療FL患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品；已 假設(shè)2023年倍諾達(dá)在三線DLBCL適應(yīng)癥的滲 透率為1.5%，我們預(yù)計(jì)20232024年產(chǎn)品在三線FL適應(yīng)癥的滲透率分別為L(zhǎng)0%/2.0%o適應(yīng)癥3 :治療經(jīng)過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療后成人 患者的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì) 胞淋巴瘤MCL （預(yù)計(jì)2023.06 上市）1）患者人數(shù)：根據(jù)公司招股說(shuō)明書預(yù)測(cè)， 20222024年中國(guó)MCL患者人數(shù)分別為19.2/ 20.0/ 20.8千人,并保守估計(jì)三線治療人數(shù) 占比同樣約為10%;

49、2）產(chǎn)品滲透率：鑒于倍諾達(dá)是目前唯一一款將 被批準(zhǔn)用于三線治療MCL患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品; 已假設(shè)2023年倍諾達(dá)在三線DLBCL適應(yīng)癥的 滲透率為1.5% ;MCL現(xiàn)有治療方案比FL更加 有限"，我們預(yù)計(jì)20232024年產(chǎn)品在三線 MCL適應(yīng)癥的的滲透率分別為1.0%/ 3.0%。適應(yīng)癥4 :治療經(jīng)過(guò)一線以上系統(tǒng)性治療后成人患 者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL（2024.06 上市）1）患者人數(shù)：根據(jù)公司招股說(shuō)明書預(yù)測(cè)， 2022-2024年中國(guó)DLBCL患者人數(shù)分別為 232.0/ 241.5/ 250.5千人。參考健康界的分析, 雖然大多數(shù)DLBCL患者可以通過(guò)免疫化療

50、治愈, 但近40%的患者在初始治療后難治或復(fù)發(fā)，且約 10%15%的患者表現(xiàn)出原發(fā)性難治。因此，我們 保守估計(jì)二線治療人數(shù)占比約為30% ;2）產(chǎn)品滲透率：鑒于"倍諾達(dá)是目前唯一一款將被批準(zhǔn)用于二線治療DLBCL患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品；已假設(shè)2024年倍諾達(dá)在三線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率為3.0%",我們預(yù)計(jì)2024年產(chǎn)品在二線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率為0.5%。毛利率：公司2021年毛利率為29% ,受產(chǎn)能限 制，訂單數(shù)量較少僅30單。因此我們認(rèn)為隨產(chǎn)能 逐步釋放，訂單數(shù)目增加，將具備一定的規(guī)模效應(yīng)， 降低成本并提高毛利率。同時(shí)，配合公司在降低成 本方面的如下舉措：近期（1-

51、2年）一實(shí)施減少原 材料廢品及廢料的技術(shù)與程序，大幅降低成本；中 期（2-3年）一以國(guó)內(nèi)供應(yīng)品替代進(jìn)口材料，進(jìn)一 步降低成本；長(zhǎng)期（3-5年）一實(shí)施新技術(shù)，簡(jiǎn) 化及/或替代/合并單元操作，從而降低原材料及 勞動(dòng)。我們預(yù)計(jì)20222024年毛利率將分別為 35%/ 48%/ 51%。研發(fā)開支：公司2021年研發(fā)開支為4.14億元, 同比增長(zhǎng)84%O目前研管線上倍諾達(dá)用于2線 治療LBCL正處于臨床II期、用于3線治療急 性/慢性 淋巴細(xì)胞白血病正處于臨床I期;止匕外, 還有治療多發(fā)性骨髓瘤的JWCAR129處于臨床 I期、治療實(shí)體瘤的JWATM203/ JWATM213/ JWATM204/JW

52、ATM214處于臨床前。因此，我 們預(yù)計(jì)20222024年研發(fā)開支還將進(jìn)一步擴(kuò) 大,分別為5.70/ 6.63/ 7.41億元。行政開支：公司2021年行政開支為2.02億元, 同比下降13%。目前，公司重點(diǎn)將費(fèi)用投入研發(fā) 開支中，控制行政開支，因此行政開支將不會(huì)出現(xiàn) 顯著增長(zhǎng)，據(jù)此我們預(yù)計(jì)2022-2024年行政開 支分別為2.11/2.28/2.45億元，同比增長(zhǎng)5%/ 8%/ 8%o銷售開支：公司2021年銷售開支為1.71億元, 同比增長(zhǎng)1187%0 2021年是公司商業(yè)化元年， 因此銷售開支大幅度增長(zhǎng)，目前已建立了充足完 備、約150人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，預(yù)計(jì)短期內(nèi)不會(huì)再出現(xiàn)大幅度增加。我

53、們預(yù)計(jì)20222024年銷售開支分別為1.79/ 1.89/ 2.06億元，同比增長(zhǎng)5%/ 6%/ 9%o綜合以上假設(shè)，我們預(yù)計(jì)公司20222024年?duì)I 業(yè)收入分別為1.39、4.18. 11.38億元，毛利分 別為0.48、2.00. 5.77億元，歸母年內(nèi)全面虧損 總額分別為-8.99、 -8.66, -6.04億元。3.2、科濟(jì)藥業(yè)：獨(dú)特靶點(diǎn)(CLDN18.2 + GPC3), 決勝實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域的先鋒隊(duì)成立于2014年，科濟(jì)藥業(yè)是一家在中國(guó)及美國(guó) 開展業(yè)務(wù)的生物制藥公司，主要專注于治療血液 瘤和實(shí)體瘤的創(chuàng)新CAR-T細(xì)胞療法。目前，公司 已開發(fā)多項(xiàng)新技術(shù)以及擁有全球權(quán)益的產(chǎn)品管

54、線，以解決CAR-T細(xì)胞療法面臨的重大挑戰(zhàn)，比 如提高安全性、提高實(shí)體瘤的療效，和降低治療成 本。創(chuàng)始人及團(tuán)隊(duì)研發(fā)實(shí)力雄厚,經(jīng)瞼豐富在由經(jīng)驗(yàn)豐富的學(xué)術(shù)專家和行業(yè)資深人士組成的 管理團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)下，公司建立了 一個(gè)整合的細(xì)胞 治療平臺(tái)，內(nèi)部能力涵蓋靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)抗體開發(fā)、 臨床研究和商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。表25：科濟(jì)藥業(yè)核心管理層介紹姓名姓名姓名職務(wù)中南大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)學(xué)士、中南大學(xué)病原和病原生物學(xué)碩士、復(fù)旦大學(xué) 上海市腫瘤研究所教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院博士生導(dǎo)變聯(lián)合創(chuàng)始人、事會(huì)主席、李博士致力于為癌癥患者開發(fā)創(chuàng)新療法，已發(fā)明多種新技術(shù)，如Hpd首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官T細(xì)胞治療安全開關(guān)、Cycl

55、oCAR技術(shù)，以增加嵌合抗原受體（CAR）T f Claudinl8.2和EGFR/EGFRvlll的CAR-T細(xì)胞療法論文，在實(shí)體腫痛 曾任職于華諾威基因藥業(yè)擔(dān)任項(xiàng)目經(jīng)理。Z四川大學(xué)生物化學(xué)學(xué)士、復(fù)旦大學(xué)病原生物大碩士及博士;王華 聯(lián)合創(chuàng) ' JS W曾任職于浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院；于銳勁生物技術(shù)擔(dān)任副總經(jīng)理；于益杰 圣母大學(xué)理學(xué)學(xué)士西北大學(xué)凱洛格管理學(xué)院MBA；. . rAD. Richard John Daly 于 2022 年 1 月加入本集團(tuán)，擔(dān)任 CARsgenTheiRichard CARsgen Therapeutics'John Daly Corporation總裁

56、Daly先生在制藥領(lǐng)域擁有約30年的經(jīng)驗(yàn)，包括在跨國(guó)公司和生物技:達(dá)克股票代碼：BYSI）的首席運(yùn)營(yíng)官；Neuralstem, Inc.（納斯達(dá)克I 斯利康美國(guó)子公司糖尿病事業(yè)部的總裁；武田制藥北美公司的執(zhí)行副馬洪中南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)學(xué)士、中南大學(xué)癌癥病理生理學(xué)碩士、喬治亞大學(xué) 臨床開發(fā)高級(jí)副總裁曾任Endocyte,lnc.（納斯達(dá)克代號(hào)：ECYT）的臨床運(yùn)營(yíng)總監(jiān)；Belik的臨床開發(fā)總監(jiān)；Immatics US, Inc.的高級(jí)醫(yī)療總監(jiān)。四川大學(xué)生物化學(xué)學(xué)士、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院的生物化學(xué)賈捷戰(zhàn)略合作及運(yùn)營(yíng)副總裁賈博士自加入本集團(tuán)以來(lái)曾在本集團(tuán)于美國(guó)注冊(cè)成立的全資附屬公司任戰(zhàn)略聯(lián)盟和運(yùn)

57、營(yíng)副總裁，負(fù)責(zé)監(jiān)督在美國(guó)的公司運(yùn)營(yíng)，領(lǐng)導(dǎo)戰(zhàn)略聯(lián)不局限于常規(guī)靶點(diǎn)，圍繞細(xì)胞治療已延伸至多種疾 病公司產(chǎn)品管線包括升級(jí)版的全人源靶向BCMA CAR-T、全球唯一獲得IND臨床試驗(yàn)許可的 Claudinl8.2 CAR-T以及全球潛在同類首創(chuàng)的 GPC3 CAR-TO對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法，公司已在 中國(guó)、美國(guó)、加拿大獲得一共8個(gè)IND批件， 是目前中國(guó)CAR-T公司中數(shù)量最多的。靶點(diǎn) Claudinl8.2 ( CT041、AB011)Claudins是蛋白質(zhì)家族成員之一，構(gòu)成緊密細(xì)胞 連接的重要成份，它們建立了細(xì)胞旁屏障，可控 制細(xì)胞之間的分子流動(dòng)。緊密連接分子 claudin-18 的亞型

58、2 ( CLDN18.2 ),是一種高 度選擇性的細(xì)胞譜系標(biāo)記物，其在正常組織中的表 達(dá)嚴(yán)格限于胃黏膜分化的上皮細(xì)胞，并不存在于 胃干細(xì)胞區(qū)。而正常組織惡性轉(zhuǎn)化后,CLDN18.2 會(huì)在胃癌組織以及其他類型實(shí)體瘤（如胰腺癌、非 小細(xì)胞肺癌及食道癌）中表達(dá)，即CLDN18.2在 70-80%胃癌患者及約60%胰腺癌患者的癌組織 中普遍表達(dá)。產(chǎn)品CT041是全球唯一靶向CLDN18.2的 CAR-T細(xì)胞療法,用于治療CLDN18.2陽(yáng)性的 實(shí)體瘤（如胃癌及胰腺癌），目前在國(guó)內(nèi)進(jìn)入確證 性n期臨床試驗(yàn)。2021年9月ESMO大會(huì)公 布CT041最新數(shù)據(jù)，在既往接受至少2線治療 失敗、接受II期推薦劑量CT041細(xì)胞治療的 18例胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，客觀緩解 率達(dá)到61.1% ,遠(yuǎn)優(yōu)于化療藥物（vs4%8% ）以 及抗血管生成多激酶抑制劑（vsll% ）。圖18：科濟(jì)藥業(yè)產(chǎn)品CT