藥物制劑處方設計ppt課件

1、1 1第二章第二章 藥物制劑的設計與研究藥物制劑的設計與研究中國藥科大學藥劑學教研室中國藥科大學藥劑學教研室 2 2本章要求本章要求 掌握藥物制劑處方設計前工作的內(nèi)容掌握藥物制劑處方設計前工作的內(nèi)容 了解藥物理化性質(zhì)及各參數(shù)對處方設計的意義了解藥物理化性質(zhì)及各參數(shù)對處方設計的意義 了解處方優(yōu)化的方法了解處方優(yōu)化的方法 了解新藥制劑的研究與申報的基本內(nèi)容了解新藥制劑的研究與申報的基本內(nèi)容3 3本章內(nèi)容本章內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 第二節(jié)第二節(jié) 藥物制劑處方前工作藥物制劑處方前工作第三節(jié)第三節(jié) 處方研究處方研究第四節(jié)第四節(jié) 藥品注冊藥品注冊4 4一、藥物制劑研究的基本過程和內(nèi)容一、藥物制劑研究

2、的基本過程和內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述原料藥的理化性質(zhì)、原料藥的理化性質(zhì)、生物學性質(zhì)、相容性、生物學性質(zhì)、相容性、相關輔料性質(zhì)的研究相關輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥劑型和給藥途徑的確定途徑的確定臨床治療需要、順應性臨床治療需要、順應性處方設計處方設計處方篩選、處方篩選、優(yōu)化優(yōu)化制備工藝制備工藝研究研究包裝、質(zhì)量、包裝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究文獻調(diào)研、實驗文獻調(diào)研、實驗處方前工作處方前工作 注冊注冊5 5二、二、制劑設計的基本原則制劑設計的基本原則此外，還應考慮降低成本，簡化制備工藝此外，還應考慮降低成本，簡化制備工藝 安全性（安全性（safety） 有效性有效性（ effectiveness

3、 ） 可控性可控性（ controllability ） 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（ stability ） 順應性順應性（ compliance ）6 6處方前工作主要內(nèi)容處方前工作主要內(nèi)容原料藥的理化性質(zhì)、原料藥的理化性質(zhì)、生物學性質(zhì)、相容性、生物學性質(zhì)、相容性、相關輔料性質(zhì)的研究相關輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥劑型和給藥途徑的確定途徑的確定臨床治療需要、順應性臨床治療需要、順應性文獻調(diào)研、實驗文獻調(diào)研、實驗處方前工作處方前工作第二節(jié)第二節(jié) 藥物制劑處方前工作藥物制劑處方前工作7 7一、文獻檢索一、文獻檢索 是處方前工作首先面臨的一個非常重要的內(nèi)容。是處方前工作首先面臨的一個非常重要的內(nèi)容。 檢索工具：是

4、指用于報道、存貯和查找文獻線索的工具。檢索工具：是指用于報道、存貯和查找文獻線索的工具。檢索工具分類檢索工具分類按檢索手段按檢索手段按出版形式按出版形式按著錄形式按著錄形式8 8藥學網(wǎng)絡檢索工具藥學網(wǎng)絡檢索工具（一）光盤檢索（一）光盤檢索1. IPA光盤檢索光盤檢索 IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由是由ASHP(美國醫(yī)院藥劑師學會美國醫(yī)院藥劑師學會) )1970年創(chuàng)建年創(chuàng)建, , 750多種雜多種雜志志, , 在在藥理學、藥物評價藥理學、藥物評價和和藥劑學藥劑學等方面有獨特優(yōu)勢。等方面有獨特優(yōu)勢。9 92. Drugs & Pharma

5、cology光盤數(shù)據(jù)庫光盤數(shù)據(jù)庫 是荷蘭愛爾塞維爾（是荷蘭愛爾塞維爾（Elsevier）科學出版社建立的）科學出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中藥物和藥理學數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中藥物和藥理學數(shù)據(jù)庫, , 共錄有關藥物和共錄有關藥物和藥理方面文摘藥理方面文摘151.1萬條，每季更新約萬條，每季更新約3萬條。萬條。 內(nèi)容：涉及內(nèi)容：涉及藥物及潛在的藥物作用和用途藥物及潛在的藥物作用和用途，以及，以及藥藥理學、藥物動力學和藥效學理學、藥物動力學和藥效學的臨床和實驗研究。的臨床和實驗研究。10103. Medline光盤數(shù)據(jù)庫光盤數(shù)據(jù)庫 美國國立醫(yī)學圖書館建立的美國國立醫(yī)學圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大系統(tǒng)中

6、最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫存，和使用頻率最高的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫存，1966年，年，70個國個國家和地區(qū)，約家和地區(qū)，約 4000 種種生物醫(yī)學生物醫(yī)學及相關學科期刊。及相關學科期刊。4. 中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫（中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫（CBMdisc） 中國醫(yī)學科學院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學醫(yī)學中國醫(yī)學科學院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫文獻數(shù)據(jù)庫, , 1983年年, , 900多種中國期刊，內(nèi)容涉及多種中國期刊，內(nèi)容涉及基礎基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、預防醫(yī)學、藥學、中醫(yī)學及中藥學醫(yī)學、臨床醫(yī)學、預防醫(yī)學、藥學、中醫(yī)學及中藥學等等生物醫(yī)學的各個領域。生物醫(yī)學的各個領域。1

7、111 5. 中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫 1989年中國科學情報所重慶分所建立，收錄期刊年中國科學情報所重慶分所建立，收錄期刊5000多種，其中醫(yī)藥期刊多種，其中醫(yī)藥期刊800多種，多種，1994年對核心期刊做了文年對核心期刊做了文摘題錄。摘題錄。121213131414（二）網(wǎng)絡檢索（二）網(wǎng)絡檢索 通用搜索引擎通用搜索引擎 通過數(shù)據(jù)庫檢索通過數(shù)據(jù)庫檢索 網(wǎng)上專利檢索網(wǎng)上專利檢索 網(wǎng)上醫(yī)藥相關論壇網(wǎng)上醫(yī)藥相關論壇15151. 通用搜索引擎通用搜索引擎 Google Baidu yahoo16162. 通過數(shù)據(jù)庫檢索通過數(shù)據(jù)庫檢索 清華同方學術期刊網(wǎng)清華同方學術期刊網(wǎng) http

8、:/ 維譜全文數(shù)據(jù)庫維譜全文數(shù)據(jù)庫 http:/ 萬方數(shù)據(jù)庫萬方數(shù)據(jù)庫 http:/ http:/ Medline Springer http:/link.springer.deWiley InterScience： http:/ 網(wǎng)上專利檢索網(wǎng)上專利檢索（免費全文）（免費全文） 中華人民共和國國家中華人民共和國國家 知識產(chǎn)權局專利檢索系統(tǒng)知識產(chǎn)權局專利檢索系統(tǒng) http:/ 美國專利與商標局美國專利與商標局 專利數(shù)據(jù)庫（專利數(shù)據(jù)庫（USPTO） / 歐洲網(wǎng)上專利數(shù)據(jù)庫歐洲網(wǎng)上專利數(shù)據(jù)庫 http:/19

9、194. 網(wǎng)上醫(yī)藥相關論壇網(wǎng)上醫(yī)藥相關論壇丁香園丁香園 http:/ 清風小木蟲清風小木蟲 http:/ 藥聯(lián)盟藥聯(lián)盟 http:/2020二、藥物理化性質(zhì)的測定二、藥物理化性質(zhì)的測定溶解度（溶解度（Solubility）和）和pKa分配系數(shù)（分配系數(shù)（Partition Coefficient）多晶型（多晶型（polymorphism ） 吸濕性（吸濕性（hygroscopicity）粉體學性質(zhì)粉體學性質(zhì)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究藥物的配伍研究藥物的配伍研究藥物的生物藥劑學特征藥物的生物藥劑學特征2121（一）溶解度（一）溶解度（Solubility）和）和pKa 1. 測定溶解度和測定溶解度和p

10、Ka的意義的意義 1 1）溶解度溶解度：在一定的溫度下，測定達到平衡時藥物的濃度。：在一定的溫度下，測定達到平衡時藥物的濃度。 在一定程度上決定藥物制成在一定程度上決定藥物制成注射劑注射劑或或溶液劑溶液劑 的研究成功與否。的研究成功與否。 固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被吸收固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被吸收2222 Kaplan于于1972年提出，在年提出，在pH17范圍內(nèi)（范圍內(nèi)（37），），藥物在水中的溶解度：藥物在水中的溶解度： 當當10 mg/ml時，吸收不會受限時，吸收不會受限 在在110 mg/ml時，可能出現(xiàn)吸收問題時，可能出現(xiàn)吸收問題 當當液體制劑，干法制粒液體制劑，干

11、法制粒 濕法制粒工藝，包衣制劑濕法制粒工藝，包衣制劑未包衣制劑）未包衣制劑） 包裝：改善環(huán)境因素的影響（雙鋁包裝：改善環(huán)境因素的影響（雙鋁鋁塑包裝）鋁塑包裝）4040（七）藥物和輔料的配伍穩(wěn)定性研究（七）藥物和輔料的配伍穩(wěn)定性研究1. 目的目的 有助于處方設計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定有助于處方設計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。2. 研究方法研究方法 1）影響因素法、熱分析法）影響因素法、熱分析法 2）文獻調(diào)研）文獻調(diào)研4141（八）藥物的生物藥劑學特征（八）藥物的生物藥劑學特征 藥物的吸收、分布、代謝

12、與排泄及其影響因素藥物的吸收、分布、代謝與排泄及其影響因素設計合適的給藥途徑和劑型設計合適的給藥途徑和劑型分布分布4242三、給藥途徑和劑型的選擇三、給藥途徑和劑型的選擇 藥物的理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)和生物學性質(zhì) 臨床治療的需要臨床治療的需要 臨床用藥的順應性臨床用藥的順應性4343第三節(jié)第三節(jié) 處方研究處方研究 處方研究包括：處方研究包括： 處方組成考察（原料藥、輔料）處方組成考察（原料藥、輔料） 處方設計處方設計 處方篩選和優(yōu)化處方篩選和優(yōu)化4444一、處方組成考察一、處方組成考察（一）原料藥（一）原料藥（二）輔料（二）輔料1. 理化性質(zhì)理化性質(zhì)2. 生物學特征生物學特征3.

13、相容性研究：藥物相容性研究：藥物-輔料、藥物輔料、藥物-藥物藥物1. 輔料選擇的一般原則輔料選擇的一般原則2. 相容性研究：輔料相容性研究：輔料-輔料，輔料輔料，輔料-藥物藥物3. 理化性質(zhì)研究理化性質(zhì)研究4. 合理用量范圍合理用量范圍滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、 方便要求的最低用量方便要求的最低用量無不良影響無不良影響4545二、處方設計二、處方設計 列出幾個基本合理處方（預實驗）列出幾個基本合理處方（預實驗）初步確定初步確定三、處方篩選和優(yōu)化三、處方篩選和優(yōu)化1.1.篩選優(yōu)化的指標篩選優(yōu)化的指標 制劑的基本性能（不同制劑考察項目不同）制劑的基本性能（不同制劑考察項目

14、不同） 制劑的穩(wěn)定性制劑的穩(wěn)定性 臨床藥動學、藥效學研究臨床藥動學、藥效學研究46462. 優(yōu)化的方法優(yōu)化的方法 優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性）優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性） 正交設計（多因素、多水平）正交設計（多因素、多水平） 均勻設計（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少）均勻設計（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少） 單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法）單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法） 4747四、處方的確定四、處方的確定五、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究五、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究4848一、藥品注冊一、藥品注冊 依照法定程序，對擬上市銷售的藥依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并作出是

15、否同意進行藥物行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進口藥品而決臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進口藥品而決定的審批過程，包括對變更藥品批準證定的審批過程，包括對變更藥品批準證明文件的申請及其附件中聲明內(nèi)容的審明文件的申請及其附件中聲明內(nèi)容的審批。批。第四節(jié)第四節(jié) 藥品注冊藥品注冊4949二、藥品注冊申請二、藥品注冊申請 新藥申請新藥申請 已有國家標準藥品的申請已有國家標準藥品的申請 進口藥品申請進口藥品申請 補充申請補充申請 5050三、新藥分類三、新藥分類 化學藥品注冊分類：化學藥品注冊分類： 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品未在國內(nèi)外上市銷售的藥品一類一類 改變給藥途徑但尚未在國內(nèi)外銷售的制劑改變給藥途徑但尚未在國內(nèi)外銷售的制劑二類二類 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)銷售的藥品已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)銷售的藥品三類三類 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿根，但不改變其藥理作改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿根，但不改變其藥理作 用的原料藥及其制劑用的原料藥及其制劑四類四類 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑