糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理(合并版)

1、LM0049 糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理 武 漢 大 學 中 南 醫(yī) 院 鄧浩華 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 劉佩文LM0049 糖尿病合并慢性腎臟病：高共患病率和低血糖發(fā)生率9.2%14.1%28.5%30.9%無糖尿病糖尿病前期未診斷的DM 已診斷的DM糖尿病合并慢性腎臟病的患病率18.90%2.30%8.20%0.90%總體低血糖重度低血糖合并慢性腎臟?。–KD）患者的自發(fā)報告的低血糖發(fā)生率增加 合并CKD無CKD*通過多步驟隨機抽樣，納入5,584例中國上?；颊?，對比糖尿病與非糖尿病患者的慢性腎臟病的患病率。 納入20072012年的28110例T2DM患者，其中3415例為中國患者

2、，研究患者3個月內(nèi)自發(fā)報告低血糖的發(fā)生率。Zhou Y, et al. BMC Nephrol. 2013 Nov 16;14:253. Luk AO et, al. Diabet Med. 2015 Oct 29. doi: 10.1111/dme.13014. *合并CKD vs. 無CKD， p均0.001 LM0049 糖原其他營養(yǎng)物質(zhì)降糖藥物內(nèi)源性胰島素透析蛋白尿 在慢性腎臟病，多種因素導致低血糖風險增加，血糖管理復雜性增加1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86. 2. Tuttle KR,

3、et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 3. Alsahli M, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89(11):1564-1571. 大量蛋白尿是重度低血糖的獨立危險因子3； 機制不明 血液透析中丟失糖3； 透析使胰島素抵抗改善3 腎臟/肝臟清除胰島素減少1,3 腎糖生成減少 1 ； 酸中毒，糖原生成減少3 透析中氨基酸丟失； 慢性營養(yǎng)不良2 腎功能影響藥物代謝2； LM0049 高血壓腎損害糖尿病合并慢性腎病未合并糖尿病的慢性腎病腎血管病變糖尿病腎病與慢性腎臟病慢性腎臟病 （Chronic kidney disease，

4、CKD） 腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常大于3個月； 白蛋白尿和GFR下降是診斷CKD的主要標志。 其他糖尿病腎病P. McFarlane S130 et al. Can J Diabetes 37 (2013) S129eS136. Kidney International Supplements (2013) 3, 1962. LM0049 糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD） 腎臟病理活檢是診斷的金標準； 在大部分DM患者中，出現(xiàn)以下任意一條，考慮其腎臟損傷由糖尿病引起： 大量蛋白尿； 糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病； 在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出現(xiàn)微

5、量白蛋白尿 Presentation titleDate5既往 采用Diabetic nephropathy （DN）描述2007年 NKF/KDOQI建議用Diabetic kidney disease（DKD）取代DN2014年 ADA與NKF達成共識，認為DKD是指糖尿病引起的慢性腎病Hasslacher C et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2014; 122: 391394； P. McFarlane S130 et al. Can J Diabetes 37 (2013) S129eS136. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組. 中華糖尿

6、病雜志，2014，6（11）;792NKF/KDOQI：美國腎臟病基金會（NKF）制定的腎臟病生存質(zhì)量指導指南 LM0049 對糖尿病合并慢性腎臟病患者，如何制定血糖控制目標？終末期腎臟病患者，如何選擇降糖藥物？糖尿病合并慢性腎臟病患者，胰島素的選擇？透析患者，胰島素劑量如何調(diào)整？對話CKD：糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理 LM0049 講者 一LM0049 RCTs研究 集中于嚴格控制血糖可“預防微量白蛋白尿及進展為大量白蛋白尿”，對嚴格控糖是否可改善“血肌酐倍增”或“GFR下降”等腎臟結(jié)局 的評估極少 尚不明確腎功能下降的患者（GFR60 ml/min/1.73 m2）HbA1c目標值

7、為多少可臨床獲益觀察性研究 CKD患者的HbA1c與死亡率呈“U”型關系 大于9%和小于6.5%死亡率增加對于慢性腎臟病患者，HbA1c控制在多少合適？ Molitch ME, et, al. Kidney Int, 2015, 87(1): 20-30. LM0049 CKD34期合并糖尿病的患者過高或過低的HbA1c水平均增加患者死亡風險 一項加拿大研究, 納入腎小球濾過率（eGFR）為15.0 59.9 ml（/min1.73 m2）的糖尿病患者23296例，對患者HbA1c水平進行分組，以探討較低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性腎臟病（CKD）患者的預后。 Shurraw S,

8、 et al. Arch Intern Med. 2011; 171 (21): 1920-1927全因死亡風險比1.81.61.41.21.00.9567891011HbA1c 值（%）* 陰影區(qū)域為95%可信區(qū)間*CKD 患者的HbA1c 在正常范圍內(nèi)，其死亡風險最低LM0049 糖尿病合并慢性腎臟病患者的HbA1c控制目標 2012年KDOQI慢性腎臟病及糖尿病臨床實踐指南1： 推薦HbA1c 目標值7%，以預防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥 (1A)； 存在低血糖危險而HbA1c 7.0%者無需治療(1B)； 建議對于有共存病而預期壽命有限，且有低血糖危險者HbA1c目標可超過7

9、.0%(2C)2012 KDOQI CLINICAL PRACTICE Guideline for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-88 LM0049 其他評估平均血糖水平的指標Garg & Williams,Med Clin N Am 97 (2013) 135156；血糖幾分鐘點血糖1-2周糖化白蛋白2-3周糖化血清蛋白（果糖胺）8-12周HbA1c貧血EPO高血糖是否可做為ESDR患者評估血糖控制的指標？LM0049 在透析患者，糖化血清蛋白（GSP）與平均血糖相關性差 非透析患者，GSP與平均血糖呈線性相關（r

10、=0.67，p0.0001）； 透析患者，GSP與平均血糖無線性相關（r=-0.04，p=0.88）動態(tài)血糖監(jiān)測的血糖值（mmol/L）果糖胺測定(mol/l)200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 45015.514.413.312.211.110.08.97.86.7 5.6 Riveline JP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(9):2866-71. LM0049 3020100對于CKD患者糖化白蛋白（GA）是一個更好的指標？J Diabetes Complications. 2015;29(7

11、):913-7. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(12):2167-77. GA與平均血糖有良好的線性關系，甚至比HbA1c有更好的線性相關 但是，目前尚無法界定應將GA控制在多少以下臨床可獲益，而且臨床研究仍以HbA1c作為常規(guī)的評估指標平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 100HbA1c（%）87654平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 100GA（%）平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 1003020100校正后GA（%）HbA1c仍然是衡量長期血糖控制的最好的指標，尤其是結(jié)合自我血糖監(jiān)測時*校正后GA % =0

12、.432*血清白蛋白濃度g/L +4.81 LM0049 講者 二LM0049 根據(jù)GFR和白蛋白尿決定CKD的預后KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline . Kidney Int Suppl. 2013;3:1150白蛋白尿和eGFR兩者均是腎臟疾病終點事件和CVD的獨立危險因素LM0049 腎功能不全患者血糖代謝紊亂更加復雜腎功能減退時葡萄糖穩(wěn)態(tài)的多因素改變 導致低血糖的原因：兒茶酚胺釋放不足；腎糖異生減少；尿毒癥營養(yǎng)不良 導致高血糖的原因：胰島素抵抗增加；胰島素生成減少；透析液中的糖負荷Williams ME, et al. Am J Kidney

13、Dis.2014;63(2 Suppl 2):S22-38.腎功能衰退兒茶酚胺釋放不足腎糖異生減少尿毒癥營養(yǎng)不良低血糖腎胰島素降解更低尿毒癥毒素繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進低水平1,25(OH)2維生素D胰島素清除率降低肝胰島素降解更低胰島素抵抗增加胰島素生成減少血糖代謝異常高血糖充盈機械效應食欲喪失腹膜透析血液透析透析液中的糖負荷肌肉蛋白分解LM0049 制定個體化HbA1c目標嚴格 寬松影響因素潛在低血糖風險以及藥物副作用糖尿病病程預期壽命重要伴隨疾病已合并血管并發(fā)癥患者的態(tài)度以及治療的努力資源和支持系統(tǒng)無法改變可改變HbA1c控制目標低 高新診斷 長期患者 長 短無 少/輕度 嚴重 依從好、積

14、極 不積極、依從差自我醫(yī)護能力好 自我醫(yī)護能力差無 少/輕度 嚴重 容易獲得 有限資源 Silvio E. Inzucchi et, al. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S37 A1c 7% LM0049 HbA1c 和平均血漿葡萄糖 Presentation titleDate18Radin MS. J Gen Intern Med 2013; 29(2):38894LM0049 通過最初或平均HbA1c判斷糖尿病和ESRD患者的死亡風險Presentation titleDate19Ramirez SPB et al. Diabetes Care. 20

15、12;35:2527-2532.LM0049 3.281.661.53100.511.522.533.53.33血糖3.83mmol/L的發(fā)生風險相對風險比*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM7.213.561.5810123456782.78血糖3.28mmol/L的發(fā)生風險相對風險比*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DMMoen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol.2009;4:11211127.腎功能降低增加患者低血糖發(fā)生風險8.434.091.6210510相對風險比

16、血糖2.78mmol/L的發(fā)生風險*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM一項回顧性隊列研究，納入美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)2004-2005年之間共243222例患者，評估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖風險LM0049 慢性腎臟病患者HbA1c控制目標應適當放寬1. 1.2012 KDOQI CLINICAL PRACTICE Guideline for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-882. 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會中國成人2型糖尿病HbAac控制目標的專家共識中華內(nèi)

17、分泌代謝雜志，2011，27：371374 推薦HbA1c ，以預防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥 (1A)； 存在低血糖危險而HbA1c 80%格列齊特60%-70%瑞格列奈8%那格列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖34%*西格列汀87%沙格列汀75%維格列汀85%利格列汀5%參見FDA(美國食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評審局)、SFDA(中國食品藥品監(jiān)督管理局)批準的產(chǎn)品說明書*阿卡波糖在胃腸道經(jīng)腸道細菌及消化酶代謝，部分代謝產(chǎn)物(約34%)被吸收并經(jīng)尿液排泄LM0049 CKD患者應規(guī)范使用經(jīng)腎臟排泄的藥物，以避免腎臟或全身毒性 Many drugs and investig

18、ative pharmaceuticals are renally excreted and their dosage may need to be reduced in patients with CKD in order to avoid toxicity Errors in drug dosing are common in patients with CKD and may be associated with toxicity to the kidney (resulting in AKI) or systemic toxicity, resulting in threats to

19、patient safety 2012年KDIGO CKD臨床實踐指南 許多藥物和研究的藥劑經(jīng)腎臟排泄，在CKD患者中可能需減少劑量以避免毒性 藥物劑量錯誤在CKD患者中很常見，可能會導致腎臟毒性(引發(fā)急性腎損傷)或全身毒性，從而威脅患者安全 KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.LM0049 對于合并CKD的T2DM患者，應根據(jù)藥物排泄情況考慮是否減量或停用KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.Tuttle KR, et al. Diabet

20、es Care. 2014;37(10):2864-83. 藥物舉例藥物舉例注意事項注意事項磺脲類 避免應用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物胰島素 部分經(jīng)腎臟排泄，GFR30ml/min/1.73m2時可能需減量二甲雙胍 GFR30ml/min/1.73m2時建議避免使用 GFR45ml/min/1.73m2時應謹慎使用LM0049 2013年加拿大糖尿病學會指南：在慢性腎臟病患者中的使用共識Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2013;37 Suppl 1

21、:S61-8.阿卡波糖 二甲雙胍 利格列汀沙格列汀西格列汀格列齊特/格列美脲格列本脲瑞格列奈噻唑烷二酮類CKD分期GFR 1 2 3 4 5 藥物90 89-60 59-30 29-15 15 注： 表示安全， 表示謹慎或減量， 表示不推薦CKD，慢性腎臟??； GFR單位：ml/min/1.73m2LM0049 中國專家共識：在T2DM合并CKD患者中的使用共識T2DM 2型糖尿病CKD 慢性腎臟病中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.LM0049 講者 二LM0049 二甲雙胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮格列齊特瑞格列奈 那格列奈吡

22、格列酮阿卡波糖 伏格列波糖西格列汀 沙格列汀維格列汀利格列汀 CKD分期GFR 1-2期 3a期 3b期 4期 5期 60 5945 4430 2915 7.5%若HbA1C7.0%-7.5%胰島素強化治療若HbA1C7.5%-8%Ioannidis I. World J Diabetes 2014 October 15; 5(5): 651-658LM0049 CKD4期和ESRD的糖尿病治療的流程Presentation titleDate38eGFR 7.5%若HbA1C7.0%-7.5%胰島素強化治療若HbA1C7.5%-8%Ioannidis I. World J Diabetes

23、2014 October 15; 5(5): 651-658LM0049 010203040506070809060-9045-6030-4515-30降糖藥處方比例（%）腎小球濾過率（eGFR）（ml/min/1.73 m2）胰島素口服降糖藥（除外二甲雙胍）二甲雙胍其他降糖治療口服降糖藥不聯(lián)合胰島素或二甲雙胍不同eGFR的降糖藥處方比例Joly D, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015;108(1):120-7.一項前瞻性觀察研究，納入法國986例糖尿病患者，分析糖尿病合并腎病患者的腎功能和血糖控制之間的關系，結(jié)果表明隨著腎功能損害加重，胰島素使用比例升

24、高LM0049 OADs: DPP4i，瑞格列奈，有選擇的Sus 長效胰島素 預混胰島素 基礎-餐時 因為水潴留和對骨骼的影響，吡格列酮不被推薦。 胰島素比OADs更容易導致低血糖個人觀點 LM0049 對糖尿病合并慢性腎臟病患者，如何制定血糖控制目標？終末期腎臟病患者，如何選擇降糖藥物？糖尿病合并慢性腎臟病患者，胰島素的選擇？透析患者，胰島素劑量如何調(diào)整？對話CKD：糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理 LM0049 講者 一LM0049 胰島素在體內(nèi)的代謝J Clin Med. 2015 May 13;4(5):948-64.Nephron 1992, 61, 377382.Diabetes

25、 Obes Metab. 2008 Sep;10(10):811-23.每天生成30U/天的內(nèi)源性胰島素外源性胰島素清除70%清除30%-80%清除40%-50%外源性胰島素30-80%在腎臟代謝有研究顯示，在GFR20ml/min1.73m2的患者，胰島素經(jīng)腎臟代謝并無顯著降低LM0049 腎功能對胰島素藥代動力學影響速效胰島素類似物在腎功能正常以及輕度重度腎功能不全的患者，門冬胰島素PK參數(shù)無統(tǒng)計學差異（如峰濃度、血藥濃度曲線下面積） Holmes G, et, al. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):469-76. LM0049 0.370.330

26、.40.430.380.4300.050.10.150.20.250.30.350.40.45門冬胰島素短效人胰島素胰島素劑量（IU/Kg/天）eGFR90腎功能不全對餐時胰島素劑量的影響 ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2 Kulozik F, et al. Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Aug;4(4):113-21 P=NSP=0.02P=0.01LM0049 腎功能對胰島素藥代動力學影響長效胰島素類似物 在腎功能輕重度受損以及透析患者，地特胰島素的各組間藥代動力學參數(shù)（AUC、峰濃度、半衰期、平均滯

27、留時間、表觀清除率、達峰時間）均無統(tǒng)計學差異（p0.05）。 單次注射地特胰島素（1.2 nmol/kg） 2002 ADA poster. Poster NO. 413 LM0049 國內(nèi)外指南未對胰島素類型做進一步推薦 對胰島素使用的推薦意見 ADA/EASD 立場聲明（2012） 在較重的慢性腎臟病患者中，胰島素清除延緩，可能出現(xiàn)作用延長 NKF-KDOQI指南 對劑量調(diào)整沒有做出推薦建議，根據(jù)患者反應調(diào)整劑量，需要注意潛在的低血糖風險增加 AACE/ACE 指南（2015） 注意低血糖和液體潴留的風險 注：是否可應用于腎功能不全患者，請參考各藥品在中國的藥品說明書 Roussel R

28、et, al. Adv Ther. 2015 Nov;32(11):1029-64. Handelsman Y et, al. Endocr Pract. 2015;21(Suppl 1):187. Inzucchi SE et,al. Diabetologia. 2012;55:157796. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:85086. LM0049 講者 二LM0049 不像內(nèi)源性胰島素主要是被肝臟降解，外源性胰島素主要是被腎臟清除。 對于糖尿病CKD患者與正常腎功能患者相比胰島素治療導致的低血糖風險更高。 認證的

29、醫(yī)療組織的聯(lián)合委員會將胰島素命名為全部住院患者最危險的5種藥物之首。在終末期CKD轉(zhuǎn)為胰島素控制血糖？Wagner LA et al. Am J Kidney Dis. 2015;66(1):159-169LM0049 高度個體化 對于未使用過胰島素并且空腹血糖高的患者聯(lián)合應用有選擇的OADs和長效胰島素類似物，如果血糖控制不佳，可以轉(zhuǎn)換為預混胰島素 對于已經(jīng)使用胰島素的患者，維持最初的方案 隨著腎功能的下降，停用胰島素不是不可能的個人觀點 LM0049 基礎預混基礎-餐時胰島素強化策略 預混BID到TIDHirsch IB Diabetes Care 2005(23) 78-86AACE D

30、iabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007LM0049 對糖尿病合并慢性腎臟病患者，如何制定血糖控制目標？終末期腎臟病患者，如何選擇降糖藥物？糖尿病合并慢性腎臟病患者，胰島素的選擇？透析患者，胰島素劑量如何調(diào)整？對話CKD：糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理 LM0049 講者 一LM0049 胰島素調(diào)整及使用原則在CKD不同分期的患者，對胰島素使用并沒有嚴格的限制腎功能不全時，需要減量指南建議根據(jù)血糖調(diào)整劑量（2012，KDOQI）Clin Med. 2015 May 13;4(5):948-64.Am J

31、 Kidney Dis. 2012;60(5):850-886. GFR小于45ml/min1.73m2時減少20%劑量GFR小于30ml/min1.73m2時方需減量不同文獻報道不同LM0049 血液透析時胰島素的調(diào)整 血液透析 無糖透析液降低血糖水平 能量攝入減少：胃腸道功能減低 胰島素抵抗得以改善 外源性胰島素不通過血液透析清除透析日對外源性胰島素需求量下降透析日和非透析日血糖曲線Nephrol Dial Transplant,2000,15(1):65-70.Nephrol Dial Transplant. 2009;24:286671.透析與人工器官.2003，14（4）:42-43

32、.2602402202001801601401201000102030405060708090100 110120130140150160170180時間(分)平均血糖濃度（mg/dL）非透析日血糖曲線透析日血糖曲線LM0049 腹膜透析時胰島素調(diào)整大多患者使用含糖透析液 葡萄糖濃度1.5%，2.5%，或4.25% 留腹46小時后，5080%葡萄糖被吸收 需要增加胰島素劑量 Presentation titleDate56含糖透析液無糖透析液腹 膜透 析估算腹膜透析患者胰島素增加劑量： 腹透液糖總負荷量（g）=腹透液量（ml） 含糖比例胰島素增加劑量（u）=（腹透液葡萄糖總 負荷50%）/4

33、在使用無糖腹膜透析液的患者，胰島素抵抗和血糖穩(wěn)態(tài)改變尚缺乏循證學證據(jù)，因此胰島素調(diào)整需根據(jù)臨床情況調(diào)整 陳孟華等，中國血液凈化，2004年5月第3卷第5期 LM0049 講者 二LM0049 胰島素危險就因為不適當?shù)膭┝空{(diào)整。 CKD進展和急性腎損傷（AKI）所引起的GFR緩慢或快速下降，可導致胰島素的蓄積，隨后導致低血糖風險升高。我們能推薦如何調(diào)整嗎？在CKD胰島素劑量調(diào)整重要嗎?Wagner LA et al. Am J Kidney Dis. 2015;66(1):159-169LM0049 糖尿病合并CKD患者胰島素的劑量調(diào)整 * 根據(jù)患者的反應調(diào)整劑量。KDOQI Diabetes Guideline: 2012 UpdateLM0049 不同eGFR水平的長效胰島素的日劑量K