失眠患者的藥物選擇

1、失眠患者的藥物選擇失眠患者的藥物選擇內(nèi)容內(nèi)容 常用鎮(zhèn)靜催眠藥物概述 失眠患者藥物選擇的指南推薦 唑吡坦治療失眠的優(yōu)勢198019601900巴比妥類巴比妥類苯二氮卓類苯二氮卓類非苯二氮卓類非苯二氮卓類 苯巴比妥 異戊巴比妥 司可巴比妥 地西泮 勞拉西泮 阿普唑侖 艾司唑侖 扎來普隆 佐匹克隆 唑吡坦鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展史鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展史鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展的重要時間點鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展的重要時間點1904第一個商品化的巴比妥類藥物巴比妥上市1912苯巴比妥上市1970s巴比妥類藥物占據(jù)主導(dǎo)巴比妥類藥物占據(jù)主導(dǎo)1960第一個苯二氮卓類藥物氯氮卓投入臨床使用1963地西泮投入 臨床使用苯二氮卓類藥物占據(jù)主

2、導(dǎo)苯二氮卓類藥物占據(jù)主導(dǎo)1988第一個非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市1996唑吡坦在中國上市1987佐匹克隆上市2005右佐匹克隆上市2008右佐匹克隆在中國上市非苯二氮卓類藥物異軍突起非苯二氮卓類藥物異軍突起1999扎來普隆上市常用失眠治療藥物常用失眠治療藥物苯二氮卓類非苯二氮卓類褪黑素受體激動劑抗抑郁藥物u 艾司唑侖、阿普唑侖、 地西泮、勞拉西泮等u唑吡坦、佐匹克隆 扎來普隆、右佐匹克隆u阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀u雷美爾通、阿戈美拉汀 特斯美爾通苯二氮卓類和非苯二氮卓類合稱為苯二氮卓受體激動劑(BZRAs)中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012

3、. 苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述u20世紀60年代后相繼問世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，以其明顯優(yōu)于巴比妥類藥物的特性而被廣泛應(yīng)用于失眠的治療u作用機制與巴比妥類藥物相似，同為GABA受體激動劑u藥理學(xué)作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用u除鎮(zhèn)靜催眠以外也用于抗焦慮和抗癲癇的持續(xù)治療苯二氮卓類藥物的作用機制苯二氮卓類藥物的作用機制 GABAa受體非特異性作用于1、2、3或5亞基氯離子通道開放氯離子流入細胞內(nèi)u苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點u與巴比妥增加氯離子通道開放時間不同，苯二氮卓通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進入神經(jīng)

4、元細胞 鎮(zhèn)靜催眠開放頻率增加楊世杰. 藥理學(xué). 第二版. 2010: 115.苯二氮卓類作用于GABAa受體苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響大部分苯二氮卓類藥物均會對睡眠結(jié)構(gòu)造成如下改變大部分苯二氮卓類藥物均會對睡眠結(jié)構(gòu)造成如下改變u縮短睡眠潛伏期u減少覺醒次數(shù)u常減少非快速眼動期第一階段時間u增加非快速眼動期第二階段時間u顯著減少非快速眼動期第三、四階段時間(慢波睡眠)u增加從入睡到第一次快速眼動期睡眠的時間u減少快速眼動期睡眠苯二氮卓類增加睡眠總時間主要是通過增加非快速眼動期睡眠第二階段實現(xiàn)的，長期使用常會使其對睡眠結(jié)構(gòu)的影響減弱Hobbs WR, Rall T

5、W, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill Book Co.; 1996:361396.苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng)苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng)苯二氮卓類藥物對GABA

6、a受體非特異性的作用機制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)GABAa受體1亞基 氯離子通道開放 鎮(zhèn)靜催眠13亞基2亞基5亞基 抗焦慮、肌松1認知和記憶功能損害1抗焦慮21.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Lo

7、ngo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.此外，苯二氮卓類停藥可引起反跳性失眠和撤藥反應(yīng)3，并有導(dǎo)致濫用的傾向4非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述對苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)的日益關(guān)注促成了新一代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的問世。自上個世紀80年代末期以來，該類藥物發(fā)展迅速，目前投入臨床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆、右佐匹克隆唑吡坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)扎來普隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)右佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)非苯二氮卓類藥物的作用機制非苯二氮卓類藥物的作用機制GABAa受體1亞基 氯離子通道開放 神經(jīng)細胞 氯離子進入神經(jīng)細胞鎮(zhèn)靜催眠

8、鎮(zhèn)靜催眠 細胞膜超極化 細胞興奮性降低與苯二氮卓類相比，非苯二氮卓類特異性的作用于GABAa受體的1亞基，因此不良反應(yīng)更少1. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450.非苯二氮卓類內(nèi)容內(nèi)容 常用鎮(zhèn)靜催眠藥物概述 失眠患者藥物選擇的指南推薦 唑吡坦治療失眠的優(yōu)勢失眠治療應(yīng)避免藥物的負面效應(yīng)失眠治療應(yīng)避免藥物的負面效應(yīng)恢復(fù)社會功能提高生活質(zhì)量減少或消除軀體疾病相關(guān)風(fēng)險改善睡眠質(zhì)量增加有效睡眠時間避免藥物干預(yù)的負面效應(yīng)失

9、眠治療目標中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 治療藥物選擇的關(guān)鍵在于把握獲益與風(fēng)險的平衡治療藥物選擇的關(guān)鍵在于把握獲益與風(fēng)險的平衡在選擇干預(yù)藥物時，需考慮藥物的不良反應(yīng)藥物的不良反應(yīng)、癥狀的針對性、既往用藥反應(yīng)、患者一般狀況、當(dāng)前用藥的相互作用以及現(xiàn)患的其他疾病1半衰期過短過長唑吡坦T1/2：2.4小時4扎來普隆2右佐匹克隆2苯二氮卓類3無法維持睡眠宿醉1.中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 2. Clinical Guideline for Evaluation and Management of Chr

10、onic Insomnia in Adults, 2008. 3. Heather Ashton. Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw. Revised Edition, 2002.4. 黃薛冰, 等. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志. 2000; 10(4): 253-254. 5. 數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù).T1/2：1小時5T1/2：6小時5失眠藥物治療策略失眠藥物治療策略中國成人失眠診斷與治療指南中國成人失眠診斷與治療指南失眠藥物治療策略推薦失眠藥物治療策略推薦u失眠繼發(fā)于或伴發(fā)于其他疾病時，應(yīng)同時治療原發(fā)或伴發(fā)疾病u藥物治療同時應(yīng)幫助患者建立

11、健康的生活習(xí)慣u治療開始后監(jiān)測并評估治療反應(yīng)u如條件具備，應(yīng)在藥物干預(yù)的同時進行認知行為治療u原發(fā)性失眠首選短效BZRAs，如唑吡坦u如首選藥物無效或無法依從，更換為另一種短中效BZRAs或褪黑素受體激動劑u添加具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥，尤其適用于伴焦慮和抑郁癥狀的失眠患者uBZRAs或褪黑素受體激動劑可與抗抑郁藥聯(lián)用u老年患者推薦應(yīng)用非苯二氮卓類或褪黑素受體激動劑u抗組胺藥物、抗過敏藥物或其他輔助睡眠的非處方藥不宜用于治療慢性失眠中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 苯二氮卓受體激動劑的不良反應(yīng)評價苯二氮卓受體激動劑的不良反應(yīng)評價日間困倦日間困倦頭

12、昏頭昏肌張力減退肌張力減退認知功能減退認知功能減退反跳性失眠反跳性失眠藥物濫用藥物濫用苯二氮卓類苯二氮卓類非苯二氮卓類非苯二氮卓類VS半衰期短，次日殘余效應(yīng)被最大程度地降低，一般不產(chǎn)生日間困倦，產(chǎn)生藥物依賴的風(fēng)險較傳統(tǒng)苯二氮卓類低，治療失眠安全、有效，長期使用無顯著藥物不良反應(yīng)中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療對于慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮，提倡非苯二氮卓類藥物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥中國成人失眠診斷與治療指南中國成人失眠診斷與治療

13、指南間歇治療(每周給藥35次)患者根據(jù)睡眠需求按需服用u 預(yù)期入睡困難時：于上床睡眠前510分鐘服用u 根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30分鐘仍不能入睡時服用u 夜間醒來無法再次入睡，且距預(yù)期起床時間大于5小時，可以服用(僅適合使用短半衰期藥物)u 根據(jù)白天活動的需求(次日有重要工作或事務(wù)時),于睡前服用中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 共病精神障礙失眠患者的藥物治療共病精神障礙失眠患者的藥物治療精神障礙患者常存在失眠癥狀，應(yīng)由精神科醫(yī)師治療和控制原發(fā)病，同時治療失眠癥狀精神分裂癥合并失眠：抗精神病藥物治療為主必要時輔以鎮(zhèn)靜催眠藥物治療失眠抑郁障礙合

14、并失眠： CBT-I治療失眠同時應(yīng)用 具有催眠作用的抗抑郁劑 抗抑郁劑(單藥或組合)+ 鎮(zhèn)靜催眠藥物(III級推薦)焦慮障礙合并失眠： 以抗焦慮藥物為主 必要時睡前加用鎮(zhèn)靜催眠藥物中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 老年失眠患者的藥物治療老年失眠患者的藥物治療12354首選非藥物治療，尤其強調(diào)接受CBT-I (I級推薦) 藥物治療：推薦非BZDs或褪黑素受體激動劑 (II級推薦) 必需使用BZDs時需謹慎，注意不良反應(yīng)及 意外傷害 治療劑量應(yīng)從最小有效劑量開始 短期應(yīng)用或采用間歇療法中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組,

15、2012. 睡眠呼吸障礙合并失眠慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征慎用BZDs輕-中度COPD穩(wěn)定期non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚無呼吸功能不良反應(yīng)報道老年睡眠呼吸暫停單用唑吡坦等短效促眠藥物可獲益高碳酸血癥明顯的COPD急性加重期、限制性通氣功能障礙失代償期禁用BZDs褪黑素受體激動劑雷美爾通伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 缺乏資料動物實驗中沒有致畸作用，必要時可短期服用(IV級推薦)推薦非藥物干預(yù)手段(I級推薦)安全性唑吡坦哺乳期妊娠期及哺乳期失眠患者的藥物治療妊娠期及

16、哺乳期失眠患者的藥物治療中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 65歲以上老年失眠患者首選唑吡坦歲以上老年失眠患者首選唑吡坦唑吡坦作用時間短，減少宿醉效應(yīng)，降低摔倒風(fēng)險，是65歲以上老年失眠患者的首選藥物工作年齡人群中唑吡坦和佐匹克隆均可使用，而佐匹克隆可影響駕駛行為，且在口腔中留下金屬味道Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3. 變更藥物指征變更藥物指征推薦的治療劑量無效產(chǎn)生耐受性不良反應(yīng)嚴重與治療其他疾病的藥物有相互作用使用超過6個月高危人群(有成癮

17、史的患者)中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. NICE推薦：需考慮非苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)換藥推薦：需考慮非苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)換藥 對非苯二氮卓類藥物(如唑吡坦)無反應(yīng)的失眠患者不應(yīng)更換為其他非苯二氮卓類，僅當(dāng)患者經(jīng)歷藥物引起的不良反應(yīng)(如佐匹克隆的金屬味道)時才可更換 由于佐匹克隆的宿醉風(fēng)險，65歲以上現(xiàn)服用佐匹克隆的老年患者如需繼續(xù)服藥，應(yīng)更換為唑吡坦 現(xiàn)服用佐匹克隆的工作年齡人群如經(jīng)歷宿醉效應(yīng)和不良味道，應(yīng)允許更換為其他非苯二氮卓類藥物Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in

18、 Adult, Version 3. 內(nèi)容內(nèi)容 常用鎮(zhèn)靜催眠藥物概述 失眠患者藥物選擇的指南推薦 唑吡坦治療失眠的優(yōu)勢鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？療效療效安全性安全性VS唑吡坦唑吡坦苯二氮卓類苯二氮卓類非苯二氮卓類非苯二氮卓類唑吡坦的藥代動力學(xué)特點唑吡坦的藥代動力學(xué)特點達峰時間0.53小時半衰期平均2.4小時(0.73.5)作用時間6小時口服生物利用度70%血漿蛋白結(jié)合率(92.50.1)%表觀分布容積(0.540.2)L/k肝的首過效應(yīng)35%代謝途徑尿(56%) 糞便(37%)起效快、半衰期短、生物利用度高、無蓄積作用黃薛冰, 等. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志.

19、 2000; 10(4): 253-254.唑吡坦唑吡坦起效迅速起效迅速鎮(zhèn)定催眠藥鎮(zhèn)定催眠藥起效時間起效時間(min)奧沙西泮30-60勞拉西泮30-60氯硝西泮20-60替馬西泮45-60唑吡坦30DAVID J. KUPFER et al. The New England Journal of Medicine.1997, 36(5): 341-6.唑吡坦唑吡坦半衰期短于苯二氮卓類藥物半衰期短于苯二氮卓類藥物鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥半衰期半衰期(min)勞拉西泮11012小時地西泮11560小時阿普唑侖11012小時艾司唑侖11824小時佐匹克隆146小時唑吡坦2平均2.4小時1. WHO P

20、rogramme on Substance Abuse: Rationale Use of Benzodiazepines, 1996. 2.黃薛冰, 等. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志. 2000; 10(4): 253-254.唑吡坦顯著縮短入睡時間唑吡坦顯著縮短入睡時間l納入60例研究對象的對照實驗，分為失眠患者組(n=27)和正常對照組(n=33)，患者組給予唑吡坦治療，通過多導(dǎo)睡眠圖(PSG)連續(xù)監(jiān)測探討唑吡坦對失眠癥患者睡眠腦電活動的影響患者組睡眠潛伏期時間(min)P0.01患者的其他睡眠指標如睡眠總時間、覺醒時間、睡眠效率與基線值相比也得到明顯改善李素芳, 等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志. 2

21、008; 34(5): 303-305.治療前后患者組睡眠潛伏期對比唑吡坦顯著減少覺醒次數(shù)唑吡坦顯著減少覺醒次數(shù)l納入95例失眠患者的雙盲隨機對照實驗，分別給予唑吡坦(n=47)和三唑侖(n=48)治療，于第890天內(nèi)評估臨床睡眠指標，對比唑吡坦和三唑侖的療效和安全性81530456075900.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0*與三唑侖相比P0.05唑吡坦三唑侖與基線相比次數(shù)變化值夜間醒來次數(shù)變化.*唑吡坦三唑侖*與三唑侖相比P0.05815306090平均夜間覺醒時間(min)01020304050在第60天時唑吡坦組的夜間覺醒次數(shù)和時間均顯著低于三唑侖組R. Pagot

22、, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.夜間覺醒時間變化(n=47)(n=48)(n=47)(n=48)治療天數(shù)(日)治療天數(shù)(日)唑吡坦持續(xù)有效減少入睡時間唑吡坦持續(xù)有效減少入睡時間基線第1周第2周第3周第4周睡眠潛伏期相比基線的變化值(min)l納入178例慢性失眠患者的隨機對照雙盲實驗，分別給予唑吡坦(15mg)、唑吡坦(10mg)和安慰劑治療31天，評估患者的睡眠潛伏期、總睡眠時間等各項指標.結(jié)果顯示，唑吡坦治療4周持續(xù)有效唑吡坦治療4周持續(xù)有效*與安慰劑相比P0.05Henry Lahmeyer, et al

23、. Clin. Drug Invest. 1997; 13(3): 134-144.唑吡坦唑吡坦顯著改善生活質(zhì)量顯著改善生活質(zhì)量生活質(zhì)量評分改善率(%)抑郁癥伴失眠患者聯(lián)用唑吡坦后生活質(zhì)量改善優(yōu)于單獨用藥組l納入229例抑郁癥伴失眠患者的多中心隨機對照研究，比較帕羅西汀單獨用藥與聯(lián)用唑吡坦對患者失眠癥狀、抑郁癥狀及其生活質(zhì)量的影響P=0.00季建林, 等. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2007; 87(23): 1585-1589.失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 阿普唑侖阿普唑侖l納入20例各種精神障礙伴發(fā)失眠癥狀的患者，平均(38.5310.54)歲。采用自身對照的開放性研究方法，分別給予唑

24、吡坦和阿普唑侖各治療一周，評估睡眠質(zhì)量和安全性指標入睡時間(分)患者人數(shù)(名)睡眠持續(xù)時間(小時)P0.05P0.05行養(yǎng)玲, 等.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志. 2002; 11(2): 186. 患者人數(shù)(名)患者人數(shù)(名)唑吡坦組患者醒后感覺顯著優(yōu)于阿普唑侖組失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 艾司唑侖艾司唑侖l142名失眠患者隨機分為唑吡坦組(n=75)和艾司唑侖組(n=67)治療10天，分別于治療前、治療后第5天和第10天評估患者的睡眠狀況和不良反應(yīng)入睡時間的卡方檢驗值睡眠時間的卡方檢驗值治療前后比較P0.05唑吡坦在減少入睡時間、增加睡眠時間、減少覺醒次數(shù)、提高睡眠質(zhì)量等方面療效與

25、艾司唑侖相當(dāng)治療前后比較P0.05李侃, 等. 世界臨床藥物. 2005; 26(12): 760-762. 失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 佐匹克隆佐匹克隆l納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性研究，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，對比唑吡坦和佐匹克隆的療效和安全性唑吡坦組順利入睡的患者比例顯著高于佐匹克隆組入睡時間得到改善的患者比例(%)P=0.041S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 右佐匹克隆右佐匹克隆l納入70名失眠患者的隨機對照研究，分別給予唑吡坦(n=35)