雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報

1、藥物藥物(雜質(zhì)雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標準質(zhì)控方法與質(zhì)量標準研究培訓(xùn)匯報研究培訓(xùn)匯報 2009.03.2024 本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容一一 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標準制定方面（重點）化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標準制定方面（重點）二二 中藥質(zhì)量標準制定與分析方法驗證方面中藥質(zhì)量標準制定與分析方法驗證方面三三 藥物安全性評價與藥物安全性評價與GLPGLP管理方面管理方面四四 國內(nèi)外質(zhì)量標準發(fā)展方面國內(nèi)外質(zhì)量標準發(fā)展方面五五 輔料質(zhì)量標準方面輔料質(zhì)量標準方面六六 質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標準制定一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標準制定v三個相關(guān)的指導(dǎo)原則 (廣州藥檢所 楊仲元)v雜

2、質(zhì)控制與測定方法(中檢所化藥 張啟明)v雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 李眉)v抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素 胡昌勤)二、中藥質(zhì)量標準二、中藥質(zhì)量標準1、中藥質(zhì)量標準制定的若干思路 中檢所中藥室 林瑞超 強調(diào)中藥質(zhì)量控制理念2、中藥質(zhì)量標準制定與分析方法驗證 藥典委 王旭鑒別 溶殘 含量測定 限度（轉(zhuǎn)移率）分析方法驗證指導(dǎo)原則 （一部藥典附錄） 加樣回收方法 范圍三、安全性評價三、安全性評價1、藥品質(zhì)量標準與安全性評價天津藥檢所 唐元泰各種雜質(zhì)對人體的危害質(zhì)量標準中控制的限度2、新藥申報安全性研究方面資料的要求中檢所 王秀文GLP試驗的范圍 毒理研究關(guān)于推進實施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范

3、的通知 未在國內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品 未在國內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑 中藥注射劑的新藥2007.1.1起必須在經(jīng)過GLP認證的試驗室進行 四、國內(nèi)外質(zhì)量標準發(fā)展四、國內(nèi)外質(zhì)量標準發(fā)展v藥典委 王平 理念性 科學(xué)發(fā)展觀 標準提高行動計劃 2010年藥典制定 統(tǒng)一標準時 就高不就低 淘汰落后的標準與工藝 積極采用國外藥品標準的先進方法 探索以企業(yè)為主體承擔藥品標準修訂工作的機制五、輔料質(zhì)量標準五、輔料質(zhì)量標準 中檢所輔料室中檢所輔料室 孫會敏孫會敏 藥用輔料標準的制定原則藥用輔料標準的制定原則 起草標準的研究思路起草標準的研究思路 輔料中的雜質(zhì)控制輔料中的雜質(zhì)控制六、質(zhì)譜技

4、術(shù)應(yīng)用六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用 美國美國ABAB公司公司（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司） 質(zhì)譜的工作原理質(zhì)譜的工作原理 LC-MSLC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中應(yīng)用應(yīng)用 配套軟件系統(tǒng)的認證配套軟件系統(tǒng)的認證歸納總結(jié)歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法四、雜質(zhì)控制標準（限度）制定原則五、分析方法驗證六、穩(wěn)定性試驗研究一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分中國藥典：附錄（雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則） 任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例 對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項，系指在按既定工

5、藝進行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。1、無機雜質(zhì) 2、有機雜質(zhì)（特定雜質(zhì) 、非特定雜質(zhì) ）3、 揮發(fā)性雜質(zhì)（殘留溶劑 、其他揮發(fā)性雜質(zhì)）特定雜質(zhì)：指在標準中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨 進行控制的雜質(zhì)。 包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的 對于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，在標準中一般用代號（如#雜質(zhì)A），并用相對保留時間（如相對保留時間0.8）來加以區(qū)分。分類非特定雜質(zhì) 指在標準中未單獨列出，而僅用一個通用的限度進行控制的一系列雜質(zhì)。二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ 1990年美國、歐盟和日本三方組成）Q3A 新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3B 新制劑的

6、雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3C 殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則原料藥雜質(zhì)限度 最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）2g0.03%0.05%0.05%報告限度最大日劑量1g1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量1mg1mg-10mg10mg-2g2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量10mg10mg-100mg100mg-2g2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%三個限度的含義v報告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告，并報告具體的檢測數(shù)據(jù)。v鑒定

7、限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。v質(zhì)控限度：質(zhì)量標準中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)。ICH規(guī)定在原料藥質(zhì)量標準中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度；在制劑中可僅控制降解雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標準中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度。 1、滿足以下一點或幾點要求則可認為是某雜質(zhì)得到了合理控制：-當實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準沒有超過FDA已批準同類藥品的雜質(zhì)水平；-當雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物；-當實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準得到科學(xué)文獻的充分論證；-當實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。FDA 仿制藥申請：原料藥雜質(zhì)控制

8、指導(dǎo)原則2、藥物制劑質(zhì)量標準雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP對某雜質(zhì)有規(guī)定限度，則不能超過藥典限度）。降解雜質(zhì)實測水平超過藥典限度，需證實其合理性。若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入USP，應(yīng)與已批準制劑進行對比確認，保持該雜質(zhì)可接受限度與上市制劑實測水平一致。在其他一些情況下（如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較大），降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICH Q3B中控制限度。制定原料藥的雜質(zhì)標準名稱來源試樣檢測有效末期RLD實測擬定標準合理性證實雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C

9、工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)0.07%0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實測值制訂仿制劑的雜質(zhì)標準名稱來源原料藥實測值USP標準擬定標準合理性證實雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標準雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標準國內(nèi) 化

10、藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑- 應(yīng)按ICH 的Q3A和Q3B進行研究，對于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具有強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)，對于穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按此規(guī)定進行研究。 -質(zhì)量標準中的雜質(zhì)檢查項目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中可不再控制。無機雜質(zhì)，根據(jù)生產(chǎn)工藝情況確定檢查項目，對于毒性的無機雜質(zhì)，應(yīng)在標準中規(guī)定檢查項。2 2、仿制產(chǎn)品、仿制產(chǎn)品 在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)

11、藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標準規(guī)定不同，應(yīng)按上述方法進行研究，申報新的質(zhì)量標準或?qū)υ|(zhì)量標準進行修訂，并報有關(guān)藥監(jiān)部門審批。幾個關(guān)注點1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項目，作為共存物質(zhì)，必要時，在質(zhì)量標準中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報注冊時的一致性。但當共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時，該物質(zhì)就不再認為是共存物質(zhì)。2、單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質(zhì)量標準時，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標準中設(shè)旋光度檢查項。3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進行分離純化制備，以供進行安全性和質(zhì)量

12、研究。對于確實無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)在申報資料和質(zhì)量標準起草說明中寫明理由。4、在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研究來證實該藥品的安全性，而研究所用的樣品本身會包含一定種類和數(shù)量的雜質(zhì)，如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度，仍可認為該雜質(zhì)的含量已通過了安全性的驗證。5、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認為是合理的。但由于動物與人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制，其申請上市時的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)

13、，并對新增加不良反應(yīng)的原因進行分析，如與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)降低雜質(zhì)含量，制訂合理的限度。6、如某雜質(zhì)也是該藥物在動物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但仍需制訂合理的限度。三、雜質(zhì)研究的思路與方法三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法無機雜質(zhì)研究：ICP-MS（電感耦合等離子體質(zhì)譜，陽離子）；離子色譜（陰離子）。揮發(fā)性雜質(zhì)：HS-GC（溶殘），GC-MS（其他揮發(fā)性雜質(zhì)）有機雜質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用二類：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類：10

14、種，無足夠毒理數(shù)據(jù)，異丙醚、石油醚等v雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況，確定檢查項目。對殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項目。v申報要求：在原料藥的申報中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進行溶殘研究。v目前存在情況：申報單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標準時發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測定法規(guī)定，同時采用極性柱與非極性柱進行定性鑒定，必要時采用GC-MS確證，然后在進行定量測定。v建議：申報單位也采用此方法進行溶殘研究。有機雜質(zhì)的研究思路與方法v雜質(zhì)譜分析（概念） ：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息

15、。v藥學(xué)研究過程：預(yù)測、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。v安全性研究：采用雜質(zhì)純品進行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。v斑馬魚毒性快速評價平臺利用顯微注射的方法，對雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進行評價優(yōu)點：僅需微量（ug級）的純品可用于試驗無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實驗周期短（3、4天1個周期）特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺進行毒性評價雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到斑馬魚胚胎觀察胚胎的發(fā)育過程選擇特定的靶基因通過分子生物學(xué)方法觀察其變化結(jié)合形態(tài)觀察對毒性結(jié)果進行判斷預(yù)測：1、分析起始原料中可能存

16、在的雜質(zhì)2、分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì)3、分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過強制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。制劑中雜質(zhì)來源的分析v原料藥引入的雜質(zhì)v降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點） 制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì) 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)分離與鑒定v色譜分離技術(shù) TLC、GC、HPLC、UPLCv鑒定結(jié)構(gòu) LC-MS技術(shù) 根據(jù)雜質(zhì)來源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。1、鑒定未知同系物： 紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息 一級質(zhì)譜得到分子量 二級質(zhì)譜得到碎片峰信

17、息，推斷出有關(guān)取代基的情況 利用色譜保留行為來驗證推測結(jié)果是否正確2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)對于反應(yīng)機理已知的降解雜質(zhì)：根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計加速實驗一級質(zhì)譜得到分子量信息二級質(zhì)譜得到碎片峰信息，進一步推測降解 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 利用UV特征和色譜保留行為來驗證推測結(jié)果是否正確3、確定未知雜質(zhì) 推測雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu) 反合成推測的可能雜質(zhì) LC/MS通過質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時間確定所推測雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準確性雜質(zhì)分析方法的研究v色譜方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證 采用HPLC，應(yīng)能回答以下幾個問題：是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留

18、，隨流動相一起出來？是否所檢測到的色譜峰存在共出峰？是否所有峰能被檢測器檢測到？ v此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？雜質(zhì)的定量方法-HPLC法v峰面積歸一法-簡便、快捷、重現(xiàn)v不加校正因子的主成分自身對照法-解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi)v加校正因子的主成分自身對照法-解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致v雜質(zhì)對照法-定位、定量準確雜質(zhì)限度的確定v創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路 安全性評價-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果 -含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗和臨床試驗-雜質(zhì)單體直接進行安全性評價-參考相關(guān)文獻 生產(chǎn)可行性評價-考慮工藝的正常波動-分別計算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值

19、與標準差，平均值+3*SD 產(chǎn)品穩(wěn)定性評價-考慮穩(wěn)定性的影響因素創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性v申報臨床階段 應(yīng)對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進行比較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。申報生產(chǎn)階段 臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進行詳細比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過原有的限度時，應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的限度來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹來考慮下一步研究。仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路v確定依據(jù) -指導(dǎo)原則要求（報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度） -擬仿品質(zhì)量標準（該質(zhì)量標準是否完善） -擬仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類

20、、雜質(zhì)含量） -試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） - 相關(guān)文獻資料v1、直接采用擬仿品質(zhì)量標準中限度-擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善-擬仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品-試制樣品雜質(zhì)水平不超過擬仿品（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）v2、以擬仿品質(zhì)量標準中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對個別單一雜質(zhì)的控制（慎重）-擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善-擬仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品-試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致，個別已知雜質(zhì)通過改進工藝，含量已降至較低水平，但仍超過擬仿品標準中限度，在有充分的安全性支持的情況下（比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)）v3、以擬仿品質(zhì)量標準中方法及限度為基礎(chǔ)，增

21、加對單一雜質(zhì)的控制-擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善-擬仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品-試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過擬仿品-有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)過改進工藝后仍超過鑒定限度，但已確證其結(jié)構(gòu)，有安全性支持的情況下 根據(jù)樣品實際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。v4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對比研究結(jié)果確定限度適合以下情況-擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法不完善-擬仿品質(zhì)量標準中無有關(guān)物質(zhì)檢查項-試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異（高于擬仿品實測值2倍） 根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特

22、定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路v改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求。v改劑型不改變給藥途徑，如果能獲得上市的對照樣品，可參照仿制藥的研究思路，在詳細的質(zhì)量對比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對照樣品，應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過詳細的安全性試驗來證明已有的雜質(zhì)限度是安全的復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究v雜質(zhì)的預(yù)測主藥的穩(wěn)定性 將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)）作為重點，在無法兼顧其他雜質(zhì)時，首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控。主藥之間、主藥與輔料之間的相容性 主藥之間的相互作用，應(yīng)作為重點v

23、研究的思路1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，應(yīng)采用雜質(zhì)對照品法進行檢查2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進行雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大，可采用不同檢測方法進行研究4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時，可針對不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進行研究5、各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可針對量大的主藥進行研究v6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時，建議均進行相應(yīng)雜質(zhì)的研究v7、對組分較（多復(fù)方氨基酸、多種維生素），應(yīng)詳細分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對性地進行雜質(zhì)研究。重點要關(guān)注方法的專屬性v8、對多層片但不同片層含不同成分的，如能（切開、分揀）用物理方法簡單分離，

24、可參照單方制劑來進行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥之間無遷移現(xiàn)象。v雜質(zhì)歸屬相關(guān)文獻分析各主藥獨自的已知雜質(zhì)HPLC-MS進行定性歸屬 根據(jù)雜質(zhì)的分子離子峰、特征基團的特征峰、特征元素產(chǎn)生的特征峰雜質(zhì)定量對已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對照品對未知雜質(zhì)建議采用含量較?。ɑ蝽憫?yīng)較弱）的主成分來進行對照對于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近時可采用峰面積的平均值來計算質(zhì)量標準中雜質(zhì)對照品的使用v1、色譜系統(tǒng)適用性試驗需要v2、該雜質(zhì)與主成分的相對響應(yīng)因子差異過大（超出0.5-2.0）時，特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。v3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴格控制v4、雜質(zhì)定位需要質(zhì)量標準中雜質(zhì)的命名v1、通用名

25、稱 該雜質(zhì)也是一個藥物，且已有藥品通用名稱v2、化學(xué)名稱 沒有藥品通用名稱，且化學(xué)名稱比較簡單 3、“#雜質(zhì)A、#雜質(zhì)B”的命名形式 化學(xué)名稱比較長，使用不方便易出現(xiàn)差錯 需要注意的幾點：1、使用簡稱要謹慎2、當只有一個已知雜質(zhì)時，仍要用#雜質(zhì)A，給將來增加雜質(zhì)時命名留空間。3、質(zhì)量標準中，第一次出現(xiàn)，按照“#（活性組分）雜質(zhì)A對照品”給出全稱，再次提到可簡稱“雜質(zhì)A”4、 “#（活性組分）雜質(zhì)A對照品”不應(yīng)寫成“鹽酸#雜質(zhì)A對照品”5、在B品種中采用的化學(xué)對照品在A品種已出現(xiàn)過，應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對照品全稱，同時在括號中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。分析方法的驗證v藥典附錄-藥品質(zhì)量標準分

26、析方法驗證指導(dǎo)原則v審評中心電子刊物 引用ICH有關(guān)物質(zhì)檢測方法驗證的可接受標準雜質(zhì)檢測方法的驗證項目： 定量測定 準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度檢測 專屬性、檢測限、耐用性重點在于專屬性和靈敏度的驗證v專屬性雜質(zhì)可得-最難分離物質(zhì)的分離試驗、粗品中間體分離試驗、輔料與雜質(zhì)及主成分的分離試驗雜質(zhì)不可得-強制降解試驗、與另一成熟方法比對峰純度（二極管陣列、質(zhì)譜，改變流動相比例）方法不夠?qū)贂r，應(yīng)多個方法予以補充破壞性試驗v酸降解，一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸v堿降解，一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液v氧化降解，用合適濃度的過氧化氫溶液 必要時可以加熱v高溫試驗，通常

27、高于加速試驗溫度的10，如50、60。v光照試驗，可采用4500LX注意：對于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解，考慮在不同PH值條件下的降解靈敏度：試樣中能被檢測（或定量）的最低量v通常用檢測限及定量限表征 直觀評價、信噪比、響應(yīng)值的標準差和斜率獲得注意：定量限應(yīng)多次進樣，考察RSD小于一定數(shù)量， 定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下，最好為其1/10以下， 最好給出試樣中的最低量，而不僅是進樣量。v精密度 多次取樣檢測結(jié)果v中間精密度 可以2人，用兩個數(shù)據(jù)與平均值的偏差來評價v準確度 已知雜質(zhì)，用加樣回收率來評價v線性 若雜質(zhì)檢測與含量測定方法相同，線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度（上限）的+2

28、0%間耐用性：v在驗證方法耐用性時色譜柱可選擇相同類型的色譜柱根據(jù)色譜柱制備工藝分類A型 金屬殘留量較大B型 硅膠純度較高E型 內(nèi)嵌極性基團或極性基團封尾（在05版藥典操作規(guī)程中，將國內(nèi)市場供應(yīng)的色譜柱的類型已標出）穩(wěn)定性研究分類分類時間條件備注影響因素 （考察極端條件下藥品固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑可能的降解產(chǎn)物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據(jù)；估測加速長期試驗溫度濕度）0、5、10天 高溫60402原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝 光照4500500Lx高濕90755加速試驗（為包裝及運輸貯藏提供依據(jù)，粗略評估有效期）0、1、2、3、6月402755402202半透性容器包裝30265540不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片2526010溫度敏感長期試驗 （確定包裝材料、貯藏條件有效期）0、3、6、9、12、18、24