第6次課 天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾與改造

1、天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造實(shí)例天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造實(shí)例2014-4-10本世紀(jì)本世紀(jì)FDA批準(zhǔn)的批準(zhǔn)的NCE和源自天然的藥物和源自天然的藥物天然活性物質(zhì)的特點(diǎn)天然活性物質(zhì)的特點(diǎn) 結(jié)構(gòu)多樣性。結(jié)構(gòu)多樣性。 結(jié)構(gòu)新穎和復(fù)雜性，往往是人們想象不到的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制結(jié)構(gòu)新穎和復(fù)雜性，往往是人們想象不到的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。 多含多含sp3雜化原子，雜化原子，sp2雜化原子和芳環(huán)少，氮元素少，氧元素多雜化原子和芳環(huán)少，氮元素少，氧元素多(光合光合所致所致)。 多含手性中心。多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752 對(duì)人體的順應(yīng)性：往往不受類藥對(duì)人體的順應(yīng)性：往

2、往不受類藥5原則的限制，如環(huán)孢素原則的限制，如環(huán)孢素A，萬(wàn)古霉素，萬(wàn)古霉素等。等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 結(jié)構(gòu)優(yōu)化的必要性：達(dá)到結(jié)構(gòu)優(yōu)化的必要性：達(dá)到活性活性強(qiáng)度和選擇性的標(biāo)準(zhǔn)，滿足強(qiáng)度和選擇性的標(biāo)準(zhǔn)，滿足成藥性成藥性要求要求。OOOOHCH3OOHNSH3COCOH3COOHAcOOOHOOOOHHNC OH3CCO132CH3CH3OOCH3HOOHHOOCH3OHONOOHOOOCH2OCH3OCH3OHONNNNONNONH3CNONCH3ONOHCH3OHOHOHH3CHCH3HCH3HHHOHCH3H3COCH3CH3

3、NCH3OH3CHONNOOOOHOOOOOCH3H3CCH3OOHClOOOONHOCH2CH3OCOOOOHCH3(H3C)2NHOCH3NH2NHNNSOOOOHCH3OCH3HOOAcCH3OHOCH3OCH3天然產(chǎn)物何以對(duì)人體有順應(yīng)性？天然產(chǎn)物何以對(duì)人體有順應(yīng)性？天然活性物質(zhì)結(jié)合于蛋白的保守結(jié)構(gòu)域。天然活性物質(zhì)結(jié)合于蛋白的保守結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域由遺傳進(jìn)化而來(lái)。結(jié)構(gòu)域由遺傳進(jìn)化而來(lái)。蛋白質(zhì)反復(fù)利用的有限數(shù)目的結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)蛋白質(zhì)反復(fù)利用的有限數(shù)目的結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致有非常相似的結(jié)構(gòu)。致有非常相似的結(jié)構(gòu)。自然界用結(jié)構(gòu)保守的蛋白對(duì)天然產(chǎn)物預(yù)先自然界用結(jié)構(gòu)保守的蛋白對(duì)天然產(chǎn)物預(yù)先進(jìn)行了證實(shí)，所以對(duì)人體蛋白

4、的識(shí)別和結(jié)進(jìn)行了證實(shí)，所以對(duì)人體蛋白的識(shí)別和結(jié)合有順應(yīng)性。合有順應(yīng)性。人們經(jīng)過(guò)活性評(píng)價(jià)對(duì)活性進(jìn)行了認(rèn)證。經(jīng)人們經(jīng)過(guò)活性評(píng)價(jià)對(duì)活性進(jìn)行了認(rèn)證。經(jīng)兩步證實(shí)，天然活性物質(zhì)是良好的先導(dǎo)物。兩步證實(shí)，天然活性物質(zhì)是良好的先導(dǎo)物。天然藥物結(jié)構(gòu)改造的要旨天然藥物結(jié)構(gòu)改造的要旨根據(jù)天然產(chǎn)物的分子大小和復(fù)雜程度，采取不同根據(jù)天然產(chǎn)物的分子大小和復(fù)雜程度，采取不同的化學(xué)處置方式。的化學(xué)處置方式。 1. 去除復(fù)雜天然產(chǎn)物多余原子：東西南北中或序去除復(fù)雜天然產(chǎn)物多余原子：東西南北中或序貫剖裂操作。中間體和簡(jiǎn)化物的活性與成藥性。貫剖裂操作。中間體和簡(jiǎn)化物的活性與成藥性。 2. 分子尺寸適中的作類似物的合成。分子尺寸適中

5、的作類似物的合成。 3. 尺寸小的天然產(chǎn)物可加入片段。尺寸小的天然產(chǎn)物可加入片段。研究構(gòu)效關(guān)系，提取藥效團(tuán)，實(shí)現(xiàn)骨架遷越，獲研究構(gòu)效關(guān)系，提取藥效團(tuán)，實(shí)現(xiàn)骨架遷越，獲得新結(jié)構(gòu)類型分子。得新結(jié)構(gòu)類型分子。消除不必要的手性中心，保留與靶標(biāo)結(jié)合的必需消除不必要的手性中心，保留與靶標(biāo)結(jié)合的必需的構(gòu)型與構(gòu)象。的構(gòu)型與構(gòu)象。規(guī)模制備，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，保護(hù)環(huán)境與資源。規(guī)模制備，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，保護(hù)環(huán)境與資源。天然藥物結(jié)構(gòu)改造的內(nèi)容天然藥物結(jié)構(gòu)改造的內(nèi)容提高活性強(qiáng)度。提高活性強(qiáng)度。提高選擇性作用。提高選擇性作用。改善物理化學(xué)性質(zhì)。改善物理化學(xué)性質(zhì)。提高化學(xué)和代謝穩(wěn)定性。提高化學(xué)和代謝穩(wěn)定性。改善生物化學(xué)性質(zhì)。改善生物

6、化學(xué)性質(zhì)。改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收性、生物利用改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收性、生物利用度、適宜分布性、半衰期、清除率、血漿度、適宜分布性、半衰期、清除率、血漿蛋白結(jié)合率、組織貯集等）蛋白結(jié)合率、組織貯集等）消除或降低毒副作用和不良反應(yīng)。消除或降低毒副作用和不良反應(yīng)。獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)。獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)。藥理作用藥理作用成藥性成藥性我國(guó)研究天然產(chǎn)物化學(xué)的人很多，但相當(dāng)多我國(guó)研究天然產(chǎn)物化學(xué)的人很多，但相當(dāng)多未作深入的藥物化學(xué)處置，作為先導(dǎo)物研究未作深入的藥物化學(xué)處置，作為先導(dǎo)物研究的不充分。的不充分。急于公開(kāi)專利發(fā)表論文，造成急于公開(kāi)專利發(fā)表論文，造成“國(guó)內(nèi)發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)發(fā)現(xiàn)”，“國(guó)外優(yōu)化國(guó)外優(yōu)化”的狀態(tài)。青蒿素問(wèn)

7、題。的狀態(tài)。青蒿素問(wèn)題。這是科研和教育體制所決定。這是科研和教育體制所決定。天然活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾與改造是以藥物化天然活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾與改造是以藥物化學(xué)和藥理學(xué)原理和原則為依據(jù)的學(xué)和藥理學(xué)原理和原則為依據(jù)的?，F(xiàn)狀與不足現(xiàn)狀與不足用（成功的）實(shí)例闡述天然產(chǎn)物修飾的用（成功的）實(shí)例闡述天然產(chǎn)物修飾的內(nèi)涵和技巧內(nèi)涵和技巧雙環(huán)醇增加了不對(duì)稱因素，降低了晶格能，提高雙環(huán)醇增加了不對(duì)稱因素，降低了晶格能，提高了水溶性，改善了藥代了水溶性，改善了藥代。簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，改善物化簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，改善物化/藥代性質(zhì)藥代性質(zhì)OOOOOH3COH3CCH3CH3OOOOOCH3OH3CCOOCH3COOCH3OOOOOCH3O

8、H3CCOOCH3CH2OH天然物天然物 簡(jiǎn)化物簡(jiǎn)化物 優(yōu)化物優(yōu)化物熔點(diǎn)熔點(diǎn)180183 熔點(diǎn)熔點(diǎn)137140五味子丙素五味子丙素-聯(lián)苯雙酯聯(lián)苯雙酯-雙環(huán)醇保肝降低轉(zhuǎn)氨酶雙環(huán)醇保肝降低轉(zhuǎn)氨酶簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，去除多余的原子簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，去除多余的原子 Trabectedin：從加勒比海被囊生物：從加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分離的雙四氫異喹啉稠合的生物堿，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。中分離的雙四氫異喹啉稠合的生物堿，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。簡(jiǎn)化物簡(jiǎn)化物Phthalascidin： 剪切第三個(gè)異喹啉，換以鄰苯二甲酰亞剪切第三個(gè)異喹啉，換以鄰苯二甲酰亞胺，對(duì)多種人體腫瘤細(xì)胞的抑制

9、活性胺，對(duì)多種人體腫瘤細(xì)胞的抑制活性IC50達(dá)達(dá)0.1-1 nM，強(qiáng)于紫杉，強(qiáng)于紫杉醇喜樹(shù)堿等醇喜樹(shù)堿等1-3個(gè)數(shù)量級(jí)。個(gè)數(shù)量級(jí)。Phthalascidin(海鞘素海鞘素 )不僅容易合成，而且提高了化學(xué)穩(wěn)定性。不僅容易合成，而且提高了化學(xué)穩(wěn)定性。TrabectedinPhthalascidinMartinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501 NHNNSOOOOHCH3OCH3HOOAcH3COHOH3COCH3NOONNOOOHCH3OCH3HOOAcH3CCH3簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，減少手性中心：星孢菌素簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，減少手性中心：星

10、孢菌素星孢菌素（星孢菌素（Staurosporine)是從霉菌分離的雙吲哚化合物，是蛋是從霉菌分離的雙吲哚化合物，是蛋白激酶白激酶C的抑制劑，的抑制劑，Ruboxistaurin是簡(jiǎn)化物，為雙吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物，治療糖是簡(jiǎn)化物，為雙吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物，治療糖尿病并發(fā)癥視網(wǎng)膜炎。尿病并發(fā)癥視網(wǎng)膜炎。III期，期，Lilly，JMC,1996, 39: 2664Enzastaurin為無(wú)手性化合物，阻止實(shí)體瘤的血管生成，臨床治為無(wú)手性化合物，阻止實(shí)體瘤的血管生成，臨床治療腦瘤療腦瘤(膠質(zhì)細(xì)胞瘤）和何杰金病膠質(zhì)細(xì)胞瘤）和何杰金病 III期，期，Lilly， BMCL, 2003, 13: 185

11、7ONNNNHCH3H3COOH3CHHNNNOOONCH3CH3HNNNOCH3ONN Staurosporine Ruboxistaurin Enzastaurin 氧化氧化4個(gè)手性中心個(gè)手性中心1個(gè)手性中心個(gè)手性中心沒(méi)有手性中心沒(méi)有手性中心Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Re

12、jection and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 60286039HNNOONNNNCH3HSotrastaurin，治療牛皮癬和合，治療牛皮癬和合用阻止腎移植的排異，以及用阻止腎移植的排異，以及T細(xì)細(xì)胞依賴性自家免疫性疾病，胞依賴性自家免疫性疾病， II期期臨床臨床Sabatini S, Gosetto F, Giuseppe Manfroni G et al. Evolution from a Natural Flavones Nucleus to Obtain 2-(4-Propoxyphenyl)quinoline De

13、rivatives As Potent Inhibitors of the S. aureus NorA Efflux Pump. J Med Chem, 2011, 54:57225736OOOCH3XOOCH3(N CH3, S)NONCH3CH3OCH3NONOCH3細(xì)菌細(xì)菌過(guò)表達(dá)外排泵蛋白，使抗感染藥物減效，抑制外排泵的功能可以克服過(guò)表達(dá)外排泵蛋白，使抗感染藥物減效，抑制外排泵的功能可以克服耐藥性。耐藥性。黃酮對(duì)金黃葡萄球菌對(duì)抗菌藥的外排有抑制作用，但活性弱。黃酮對(duì)金黃葡萄球菌對(duì)抗菌藥的外排有抑制作用，但活性弱。 將氧原子作電子等排置換，活性有所提高。將氧原子作電子等排置換，活性有所提

14、高。 進(jìn)而成烷氧基喹啉，引入叔胺基，以優(yōu)化物化和藥代性質(zhì)進(jìn)而成烷氧基喹啉，引入叔胺基，以優(yōu)化物化和藥代性質(zhì)。優(yōu)化藥效和藥代：外排泵蛋白抑制劑優(yōu)化藥效和藥代：外排泵蛋白抑制劑OOOOOOOOOOOOOOOCH3HHHHCH3CH3CH3HHHHHHHHHHOHHOOHHOOOOOOOCH3HHHHHHOOH3CH2NOH簡(jiǎn)化簡(jiǎn)化halicondrin B結(jié)構(gòu)，提高穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)，提高穩(wěn)定性Uemura D, Takahashi K, Yamamoto T et al. J Am Chem Soc, 1985, 107: 47964798Halicondrin B是從海洋生物中分離的大環(huán)酮，是從海洋生

15、物中分離的大環(huán)酮，對(duì)多種癌細(xì)胞抑制對(duì)多種癌細(xì)胞抑制IC50=0.01-1 nM ，抑制細(xì)胞周，抑制細(xì)胞周期停止在期停止在G2/M期，強(qiáng)于紫杉醇。期，強(qiáng)于紫杉醇。32個(gè)手性中心，個(gè)手性中心，半衰期短。半衰期短。 簡(jiǎn)化物艾日布林簡(jiǎn)化物艾日布林 (Eribulin )的活性基本未變，將的活性基本未變，將酯基用等排體亞甲基酮替代，延長(zhǎng)了半衰期，酯基用等排體亞甲基酮替代，延長(zhǎng)了半衰期，2010年年FDA批準(zhǔn)上市，治療乳腺癌。批準(zhǔn)上市，治療乳腺癌。艾日布林艾日布林Halicondrin BZheng W et al. Bioorg Med Chem Lett 2004, 14: 5551 . Towle

16、MJ, Salvato KA, Budrow J et al. Cancer Res, 2001, 61: 10131021 Clin Neuropharmacol, 2010, 33(2) :91-101. Jackson K L, Henderson J A, Phillips A J. The halichondrins and E7389 . Chem Rev, 2009, 109 :3044-3079 優(yōu)化藥效和藥代：優(yōu)化藥效和藥代： 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)對(duì)腎臟葡萄糖重吸收起對(duì)腎臟葡萄糖重吸收起重要作用。重

17、要作用。SGLT2 選擇性抑制劑是治療糖尿病的潛在藥物。選擇性抑制劑是治療糖尿病的潛在藥物。根皮苷：代謝不穩(wěn)定性。根皮苷：代謝不穩(wěn)定性。 根皮苷（根皮苷（ Phlorizin） T-1095 舍格列凈舍格列凈 SergliflozinOOHOHOHOHOHOOHOOHR = HR = CO2CH3OHOHOHOROOH3COHOOOHOHOHOROOOCH3R = HR = CO2EtSergliflozin etabonate 于臨床研究中于臨床研究中優(yōu)化藥效和藥代：優(yōu)化藥效和藥代： 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 Remogliflozin Remogliflozin e

18、tabonateDapagliflozinOHOHOHOHOClOCH3OHOHOHOHOOONNCH3OHOHOHOOOONNCH3OCanagliflozin (III期臨床）期臨床）J Med Chem, 2008, 51:1145 于于III 臨床研究中臨床研究中于臨床研究中于臨床研究中SFOHOHOHOHOCH3S. Sha S, Devineni D, Ghosh A et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calcula

19、ted renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects. Diab Obes Metab, 2011, 13: 669-672 OHOHOHOHOClOCH3OOHOHOHOHOClOCH3Dapagliflozin III期臨床期臨床PF 04971729 II期臨床期臨床 輝瑞將輝瑞將dapagliflozin再形成一個(gè)五環(huán)縮酮，增加再形成一個(gè)五環(huán)縮酮，增加了剛性和空間位阻，提高了活性強(qiáng)度和選擇性，還了剛性和空間位阻，提高了活性強(qiáng)度和選擇性，還

20、降低了降低了II相代謝。相代謝。NHONOOOOHNCH3CH3HClNNNOOOOHOONHClNNOOOOHNHBioorg Med Chem Lett 1996, 6: 845Belotecan 喜樹(shù)堿喜樹(shù)堿伊立替康伊立替康拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵堤岣咚苄蕴岣咚苄?改善藥代：喜樹(shù)堿改善藥代：喜樹(shù)堿策略：策略：在在AB環(huán)上引入含氮片段成鹽；環(huán)上引入含氮片段成鹽；前藥設(shè)計(jì)，成鹽；前藥設(shè)計(jì)，成鹽；提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性。提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性。NNOOOOHA BCD EExatecan 第一制藥，第一制藥，phase IIINNOOOOHNH2H3CFNNOFFOOHODiflomotecan phas

21、e II, 羅氏羅氏Gimatecan phase II, 諾華諾華NNOOOOHNOElomotecan phase II, 羅氏羅氏NNOH3CClOOHONCH3E環(huán)擴(kuò)環(huán)降低了環(huán)擴(kuò)環(huán)降低了OH基的拉電子效應(yīng)，提高了內(nèi)酯的穩(wěn)定性。基的拉電子效應(yīng)，提高了內(nèi)酯的穩(wěn)定性。提高溶解度提高溶解度/生物利用度：青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾生物利用度：青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾OOOOOCH3H3CCH3OOOOOCH3H3CCH3H3COOOOOCH3H3CCH3H3COOOOOCH3H3CCH3ONaOO 152 - 157 C 8690 8082 129-140 OOOOCH3H3CCH3NSO OHaynes RK,

22、 Fugmann B, Stetter J. Artemisone-a highly active antimalarial drug of the artemisinin class. Angew Chem Int Ed, 2006, 45: 2082Artemisone, II/III期，拜耳，香港科技大學(xué) 青蒿素青蒿素 蒿甲醚蒿甲醚 蒿乙醚蒿乙醚 青蒿琥酯青蒿琥酯過(guò)氧鍵必需，可還原內(nèi)酯制成縮酮或半縮酮酯過(guò)氧鍵必需，可還原內(nèi)酯制成縮酮或半縮酮酯屠呦呦得獎(jiǎng)屠呦呦得獎(jiǎng)白樺脂酸白樺脂酸是拓?fù)洚悩?gòu)酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有抗是拓?fù)洚悩?gòu)酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有抗癌和抗癌和抗HIV作用。作用。琥珀酸單酯

23、化稱作琥珀酸單酯化稱作bevirimat，抑制，抑制HIVcapsid蛋蛋白的水解白的水解. J Med Chem 1998, 41: 4648-4657提高溶解性：三萜類化合物提高溶解性：三萜類化合物COOHHHHHOHCOOHHHHOHHOOCOBevirimat dimeglumine II期期 Bevirimat bis(diethanolamine)COOHHHHOHHOOCOH3CNOHOHOHOHOHHH3CNOHOHOHOHOHHCOOHHHHOHHOOCOHNOHOH皆為前藥皆為前藥OONOOONOClOCH3OHOHHOONOOONOClOCH3ClOHNNHHHHClIC

24、50=0.004 nM 低溶解性低溶解性體內(nèi)活性很弱體內(nèi)活性很弱IC50=0.021 nM 水溶解性水溶解性體內(nèi)活性很強(qiáng)體內(nèi)活性很強(qiáng)增加助溶基團(tuán)增加助溶基團(tuán)微管蛋白聚合抑制劑：微管蛋白聚合抑制劑：Cryptophycin 類似物類似物左：雖體外活性很高，因溶解性低，體內(nèi)無(wú)活性。左：雖體外活性很高，因溶解性低，體內(nèi)無(wú)活性。右：加入增溶基團(tuán)，活性雖略低，但體內(nèi)活性增大右：加入增溶基團(tuán)，活性雖略低，但體內(nèi)活性增大。Al-awar RS et al. J Med Chem, 2003, 46:2985提高化學(xué)穩(wěn)定性：微管蛋白抑制劑提高化學(xué)穩(wěn)定性：微管蛋白抑制劑Combretostatin A4 穩(wěn)定順

25、式構(gòu)型穩(wěn)定順式構(gòu)型NNOCH3NH2H3COOCH3H3COCH3OCH3OHH3COOCH3H3COH3COOCH3H3COOHOCH3. J. Med. Chem., 2002, 45: 16971711OCH3NH3COOCH3H3COONH2OHHAve-8062Ohsumi, K. et al. Syntheses and antitumor activity of cis-restricted combretastatins: 5-Membered heterocyclic analogues. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8: 3153化學(xué)穩(wěn)定，但無(wú)活性

26、化學(xué)穩(wěn)定，但無(wú)活性用雜環(huán)用雜環(huán)”固化固化“雙鍵雙鍵Szczepankiewicz BG, Liu G, Jae HS et al. New antimitotic agents with activity in multi-drug-resistant cell lines and in vivo efficacy in murine tumor models. Journal of medicinal chemistry. 2001, 44: 4416-4430 A-105972H3COOCH3H3CONNOOCH3NH2H3COOCH3OHH3COOCH3H3COH3COIC50 =182

27、 nM in MDA-MB-435 細(xì)胞，提高了水溶性細(xì)胞，提高了水溶性Combretostatin A4Balaji Babu, Megan Lee, Lauren Lee et al. Acetyl analogs of combretastatin A-4: Synthesis and biological studies. Bioorg Med Chem, 2011, 19:23592367 Superpositioning of colchicine 1 (yellow), 4 (pink), and 27a(green). Oxygen atoms are red. Nitroge

28、n atoms are blue.Flynn BL, Gill GS, Grobelny DWet al. Discovery of 7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)benzobfuran (BNC105), a Tubulin Polymerization Inhibitor with Potent Antiproliferative and Tumor Vascular Disrupting Properties. J Med Chem, 2011, 54: 60146027提高活性，改善物化性質(zhì)：提高活性，

29、改善物化性質(zhì)： 將黃酮將黃酮/異黃酮引向藥物異黃酮引向藥物黃酮、異黃酮對(duì)有許多生物活性：雌激素、激酶、心血管、抗氧化、捕獲黃酮、異黃酮對(duì)有許多生物活性：雌激素、激酶、心血管、抗氧化、捕獲自由基等。但難以成藥。自由基等。但難以成藥。夫拉平度：源自生物堿夫拉平度：源自生物堿rohitukine，CDC2激酶抑制劑激酶抑制劑,使癌細(xì)胞的使癌細(xì)胞的G2/M期期同步化，促進(jìn)凋亡，賽諾菲，同步化，促進(jìn)凋亡，賽諾菲，III期臨床治療乳腺癌和直結(jié)腸癌。期臨床治療乳腺癌和直結(jié)腸癌。OOHHOOClNHOCH3OOOHHOOHOHOOOHHOOHOOOHHOLosiewicz MD, Carlson BA, Ka

30、ur G et al. Potent inhibition of CDC2 kinase activity by the flavonoid L86-8275. Biochem Biophys Res Commun. 1994, 201:589-595. Mp. 169-170 槲皮素槲皮素 304 染料木素染料木素 298 大豆苷元大豆苷元 297 OOHHOONHOCH3CH3rohitukine來(lái)自來(lái)自Dysoxylum binectariferum Tetrahedron Lett 1979, 8: 721OOOOHOOHNSH3CHNOOOHOOHNSH3C 提高血漿中穩(wěn)定性提高血漿

31、中穩(wěn)定性Epothilone B 內(nèi)酯變成內(nèi)酰胺內(nèi)酯變成內(nèi)酰胺, 半衰期延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)Ixabepilone，已經(jīng)上市，已經(jīng)上市 Epothilone BNNOOOOHOHOCOOHHHNNNOOOOHOFOCH3HHNNNNOOOHOFOCH3HHH 真菌代謝產(chǎn)物真菌代謝產(chǎn)物Balanol, 易在血漿中水解易在血漿中水解IC50=5 nM IC50=4 nM t1/2 = 1 min t1/2 = 69 hHuperzineMol Wt: 228.29 cLogP: 1.686 cLogS: -2.473 Polar surface: 55.12 Mimopezil Mol Wt: 410.

32、90 cLogP: 4.16. cLogS: -4.674. Polar surface: 70.92 提高脂溶性，穿越血腦屏障：石杉?jí)A甲的前藥提高脂溶性，穿越血腦屏障：石杉?jí)A甲的前藥NOH3CH2NCH3HNOH3CNOHClCH3OCH3H降低極性易進(jìn)腦降低極性易進(jìn)腦腦內(nèi)水解起藥效腦內(nèi)水解起藥效 上海藥物所，德彪：提高癡呆癥認(rèn)知能力，上海藥物所，德彪：提高癡呆癥認(rèn)知能力，II期臨床期臨床NOOHOHH3CNCH3COOC2H5OCH3NCH3CH3CH3NNOCH3美沙酮美沙酮 哌替啶哌替啶 芬太尼芬太尼嗎啡嗎啡去除手性中心：簡(jiǎn)化嗎啡結(jié)構(gòu)去除手性中心：簡(jiǎn)化嗎啡結(jié)構(gòu)5個(gè)手性中心，個(gè)手性中心，

33、21個(gè)非氫原子個(gè)非氫原子1個(gè)手性中心個(gè)手性中心 23個(gè)非氫原子個(gè)非氫原子1個(gè)手性中心個(gè)手性中心 18個(gè)非氫原子個(gè)非氫原子沒(méi)有手性中心沒(méi)有手性中心 25個(gè)非氫原子個(gè)非氫原子OH13C6NH2OHCOOHOHOH簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，消除手性中心：簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)，消除手性中心： 由冬蟲(chóng)夏草成分研制芬格莫德由冬蟲(chóng)夏草成分研制芬格莫德 冬蟲(chóng)夏草中發(fā)現(xiàn)冬蟲(chóng)夏草中發(fā)現(xiàn)ISP-1為鞘氨醇為鞘氨醇-1-磷酸磷酸(S1P1)受體調(diào)節(jié)劑，受體調(diào)節(jié)劑，可抑制機(jī)體對(duì)移植器官的排斥。可抑制機(jī)體對(duì)移植器官的排斥。 分子中含有分子中含有3個(gè)不對(duì)稱碳原子和個(gè)不對(duì)稱碳原子和1個(gè)反式雙鍵。個(gè)反式雙鍵。 芬格莫德消除了上述手性中心和反式雙鍵，芬格莫

34、德消除了上述手性中心和反式雙鍵，2010上市，治上市，治療多發(fā)性硬化病。療多發(fā)性硬化病。OHOHNH2ISP-1FingolimodOOHNH2POOHOH鞘氨醇鞘氨醇-1-磷酸磷酸OOHNH2POOHOHOSOPClOHNH2OOHOH杏林, 臨床前, 抗關(guān)節(jié)炎,器官移植,WO 2004074297S1P1受體激動(dòng)劑NOPONH2OOHOHHVPC23019 工具藥WO2005041899NCOOHOSCF3R(H, CH3)JMC 2004, 47:6662SNCOOHHJMC2002, 45: 4629SNNCOOHOOH3COROCOOHH(R =C16,C6,C4)JMC 2007,

35、 50:442ONNNCOOHR(R = C4-C6)JMC 2005, 48:619消除手性中心：他汀類藥物消除手性中心：他汀類藥物CH3CH3OOH3CHOOHHOO洛伐他?。郝宸ニ。?個(gè)手性中心，下邊個(gè)手性中心，下邊6個(gè)手性中心是個(gè)手性中心是不必要的，只有上面兩個(gè)的構(gòu)型是必需的不必要的，只有上面兩個(gè)的構(gòu)型是必需的。NFCOONaHOOHHCOOCa/2HOOHHNF匹伐他汀匹伐他汀氟伐他汀氟伐他汀NFCOO Ca/2HOOHHONH 已上市的他汀藥物已上市的他汀藥物COOCa/2HOOHHNNFNHSCH3OO阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀下半部沒(méi)有一個(gè)手性碳下半部沒(méi)有一個(gè)手

36、性碳黃皮酰胺簡(jiǎn)化為黃皮酰胺簡(jiǎn)化為KMBZ-009NHOOCH3OHHNHOClClausenamideKMBZ-009Duan WZ and Zhang JT. Effects of clausenamide on anisodine-induced acetylcholine decrease and memory deficits in the mouse brain. Chin Med J, 1998, 111:1035促智作用，臨床研究促智作用，臨床研究消除不良反應(yīng)：避免紅霉素半縮酮化消除不良反應(yīng)：避免紅霉素半縮酮化消除紅霉素引起的惡心嘔吐等副作用消除紅霉素引起的惡心嘔吐等副作用OON

37、CH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OHCH3OOH6912OONCH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OHCH3OHOOHOONCH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OCH3OHO在胃酸催化下，在胃酸催化下，6位羥基與位羥基與9位酮基形成半縮酮，再位酮基形成半縮酮，再與與12位羥基脫水形成兩個(gè)四氫呋喃環(huán)，刺激胃腸道，位羥基脫水形成兩個(gè)四氫呋喃環(huán)，刺激胃腸道，無(wú)抗菌作用。無(wú)抗菌作用。紅霉素紅霉素 半縮酮半縮酮 縮酮縮酮OONC

38、H3CH3OHOCH3NCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OHOCH3CH3OHCH3OOONOOOOCH3OON(CH3)2HONNNOONCH3CH3OHOCH3CH3OCH3CH3CH3OOHOCH3OHCH3CH3OCH3CH3OHCH3OOCH3克拉霉素克拉霉素阿奇霉素阿奇霉素泰利霉素泰利霉素OCH3OHOHOOOOOHOCH3OOHONOCH3OHOOOOOOHOCH3OOHONH3COCH3OHOHOOOOOHOCH3OOHONCH3伊屈西那伊屈西那(idremcinal) 米特西那米特西那(mitemcinal) EM-523 開(kāi)發(fā)副作用：處于臨床研

39、究的胃動(dòng)力藥開(kāi)發(fā)副作用：處于臨床研究的胃動(dòng)力藥 形成半縮酮、脫水成二氫呋喃，消除了抗菌性，只形成半縮酮、脫水成二氫呋喃，消除了抗菌性，只促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)。促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)。Himbacine為木蘭科植物樹(shù)皮的生物堿，有為木蘭科植物樹(shù)皮的生物堿，有多種活性。對(duì)毒蕈堿受體多種活性。對(duì)毒蕈堿受體M2有拮抗作用，有拮抗作用，IC50=4.5 nM變換哌啶環(huán)成吡咯烷環(huán)，提高活性強(qiáng)度和選變換哌啶環(huán)成吡咯烷環(huán)，提高活性強(qiáng)度和選擇性。擇性。himbacine Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14: 3967-3979 多活性的利用：多活性的利用：Himbacine的改造的改造OOH3CHH

40、HHNH3CH3CCH3OOH3CHHHHNH3CH3CHOOH3CHHHHNH3CH3CHHimbacine具有抗血小板聚集作用，用吡啶置換具有抗血小板聚集作用，用吡啶置換哌啶環(huán)，對(duì)凝血酶受體的拮抗作用達(dá)到哌啶環(huán)，對(duì)凝血酶受體的拮抗作用達(dá)到IC50=85 nM，加入拉電子取代的苯環(huán)得到化合物，進(jìn)而脂環(huán)上引加入拉電子取代的苯環(huán)得到化合物，進(jìn)而脂環(huán)上引入側(cè)鏈，得到口服有抗血小板聚集作用的候選化合入側(cè)鏈，得到口服有抗血小板聚集作用的候選化合物物Vorapaxar。OOH3CHHHHNFNOCH3OHOOH3CHHHHNH3CH3CHOOH3CHHHHNOOH3CHHHHNCF3himbacine

41、Vorapaxar，III期期PAR1(蛋白酶激活受體蛋白酶激活受體)拮抗劑，默克拮抗劑，默克J Med Chem, 2008, 51: 3061優(yōu)化優(yōu)化Himbacine抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用NNNNNHONHCH3HNNNNNHONHH3CHNNNNNHONHH3CClHNNNNNHONHH3CCOOHClH roscovitine抑制周期素依賴的激酶抑制周期素依賴的激酶CDK1,2,5（IC50=450 nM)，現(xiàn)，現(xiàn)II期臨床，治療腫瘤。期臨床，治療腫瘤。 olomucine roscovitine purvalanols增添原子，提高活性和成藥性增添原子，提高活性和成藥性IC50=450 nMIC50=4-40 nMChem Biol， 1999, 6: 361Br J Pharmaco