靶向藥物匯總分析

1、靶向藥物匯總分析2022-7-2第2頁抗腫瘤藥品市場(chǎng)結(jié)構(gòu)及其變化趨勢(shì)到2010年，分子靶向藥物的市場(chǎng)份額將突破40%! 資料來源資料來源: :CA.Cancer.J.ClinCA.Cancer.J.Clin ，中信建投證券研究所，中信建投證券研究所圖三、圖三、 全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)(2004)(2004)2022-7-2第3頁腫瘤治療新手段分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向 常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療

2、或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā?2022-7-2第4頁腫瘤治療新手段分子靶向藥物表2.腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn) 代表性藥物細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、 Cyclin活性 HMK1275細(xì)胞調(diào)亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL Forminivirson 腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) Marimastat 致病基因抑制突變基因產(chǎn)物形成 反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、敲除致病基因 同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII信號(hào)傳導(dǎo)通路PKCISIS 3521 RAS途徑EGFR，PDGFR

3、等Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab 血管生成抑制因子Angiostatin 資料來源資料來源: :Clin.Cancer.ResClin.Cancer.Res，中信建投證券研究所，中信建投證券研究所2022-7-2第5頁腫瘤治療新手段分子靶向藥物表3.分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對(duì)比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)DNA,RNA或蛋白質(zhì)特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強(qiáng)治療效果差別很大效果明顯不良反應(yīng)消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨(dú)特反應(yīng)資料來源資料來源: :Int.Ar

4、ch.Allergy.ImmunolInt.Arch.Allergy.Immunol，中信建投證券研究所，中信建投證券研究所19971997年年1111月月, ,美國(guó)美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)GenentechGenentech公司的公司的RituximabRituximab（美羅華、利妥昔單抗（美羅華、利妥昔單抗) )用于治療某些非霍奇金淋巴瘤用于治療某些非霍奇金淋巴瘤 （NHLNHL）, ,真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。自真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。自19971997年年來，美國(guó)來，美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十批準(zhǔn)已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，并

5、取得了極好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。數(shù)種，并取得了極好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。 2022-7-2第6頁理想的分子靶向藥物高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物2022-7-2第7頁分子靶向治療的難題尋找特異性靶點(diǎn)腫瘤診斷癌基因突變?nèi)嗽椿肿影邢蛑委煹碾y題2022-7-2第8頁主要靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)主要靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間間2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美羅華美羅華 MabTheraMabThera 希羅達(dá)希羅達(dá) XelodaXeloda 赫賽汀赫賽汀 HerceptinHerce

6、ptin 格列衛(wèi)格列衛(wèi) GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特羅凱特羅凱 TarcevaTarceva 愛必妥愛必妥 ErbituxErbitux 2022-7-2第9頁腫瘤靶向治療的概念 靶向治療（targeted therapy）：針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等特異性位點(diǎn)（靶標(biāo)）的治療從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。2022-7-2第10頁2005年腫瘤臨床11大進(jìn)展（ASCO） 1、曲妥珠單抗可降低HER-2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)率 2、術(shù)后化療可提高早期肺癌患者生存率 3、術(shù)后化療可降低結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率 4、貝伐單抗可延長(zhǎng)晚期肺癌患者生存率 5、貝伐單抗可改善結(jié)直

7、腸癌患者生存率 6、疫苗可有效預(yù)防HPV感染2022-7-2第11頁2005年腫瘤臨床11大進(jìn)展（ASCO） 7.Lenalidomide可減少骨髓增生異常綜合征患者遺傳異常和輸血次數(shù) 8.化療可改善胃癌患者生存率 9.替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤有效 10.40歲以下人群皮膚癌發(fā)病率升高 11.很多腫瘤患兒成年后存在明顯健康問題2022-7-2第12頁腫瘤靶向治療的應(yīng)用與特點(diǎn) 靶向治療的應(yīng)用 目前主要為非小細(xì)胞肺癌、大腸癌 、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等； 靶向治療的特點(diǎn) 靶向性和非細(xì)胞毒性； 調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用； 毒副作用相對(duì)少而輕； 與常規(guī)化療、放療合用有更好的效果。2022-7-2第13頁

8、內(nèi)科治療的新靶點(diǎn)1、抗EGFR單克隆抗體 美羅華(淋巴瘤)、赫賽汀(乳腺癌)、C225(轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌)2、EGFR-TK酶抑制劑 伊馬替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST 愛羅替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼 （Surafinib) 腎癌、肝癌 索坦（Sutent) （Sunitinib) GISTs,腎癌 凡德他尼（Vandetanib, Zactima) NSCLC 拉帕替尼( Lapatinib) 乳腺癌3、抗腫瘤新生血管制劑 血管內(nèi)皮抑素 恩度 NSCLC 單克隆抗體貝伐單抗（Avastin）大腸癌、NSCLC4、促分化

9、和凋亡誘導(dǎo)劑2022-7-2第14頁 EGFR 在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)：非小細(xì)胞肺癌 40 - 80% 卵巢癌 35 - 60%結(jié)直腸癌 25 - 77% 乳腺癌 14 - 91%胃 癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50%前列腺癌 40- 70% 頭頸癌 90 100% 現(xiàn)在已知 EGFR 在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等方面具有極重要的作用，它的過度表達(dá)常預(yù)示病人預(yù)后差，轉(zhuǎn)移快，對(duì)化療藥物抗拒、激素耐藥、生存較短等。EGFR 在各種腫瘤中的表達(dá)情況2022-7-2第15頁一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 伊馬替尼 （格列衛(wèi)）（imatinib，Glivec，STI571）2001年上市

10、 吉非替尼 （易瑞沙）（gefitinib，ZD1839，Iressa） 2003年上市 艾羅替尼 （特羅凱）（Tarceva，Erlotinib，OSI-774）2004年上市2022-7-2第16頁伊馬替尼(格列衛(wèi)) 一種合成的苯氨嘧啶衍生物，可以選擇性的抑制酪氨酸激酶及 Bcr-Abl 異常融合蛋白的表達(dá)并抑制有 Bcr-Abl 表達(dá)的白血病細(xì)胞的增值，主要治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。1）慢性粒細(xì)胞白血病 CML分子病因是費(fèi)城染色體 Ph+，是由9號(hào)染色體和22號(hào)染色體易位形成P210 Bcr-Abl 融合蛋白，發(fā)生于所有的CML病人中，還發(fā)生于一半Ph+成人淋巴細(xì)胞白血病A

11、LL中。2022-7-2第17頁 現(xiàn)在已經(jīng)證明它能抑制所有 Abl 激酶，抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時(shí)，它又是 PDGF-R 抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下了重要的基礎(chǔ)。 本品能使98的CML病人獲得臨床血液學(xué)的完全緩解（ CR ），一般在給藥后3周內(nèi)出現(xiàn)。 在260名急變期患者中，62有效，中位生存期69個(gè)月。伊馬替尼(格列衛(wèi))2022-7-2第18頁2）胃腸基質(zhì)細(xì)胞瘤 GISTs： 伊馬替尼在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤的治療中，也取得了突破性進(jìn)展。原因是GIST常表達(dá)c-Kit原癌基因，并常伴有kit突變而導(dǎo)致的配體依賴型激酶活化。

12、對(duì)36名不可切除的轉(zhuǎn)移性GISTs病人進(jìn)行的觀察發(fā)現(xiàn)，c-Kit陽性的患者有效率是54，另外34的患者為穩(wěn)定，總的臨床受益率為88，從而開創(chuàng)了GIST治療的新途徑。伊馬替尼(格列衛(wèi))2022-7-2第19頁吉非替尼(易瑞沙) 苯胺奎那唑啉化合物，一種小分子物質(zhì)，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。 1）非小細(xì)胞肺癌 NSCLC：?jiǎn)嗡幾鳛槎幹委熡盟帯?）乳腺癌：一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，吉非替尼聯(lián)合泰索帝一線治療晚期乳腺癌可獲得73.7的臨床受益率。3）其他惡性腫瘤：許多 I/II 期臨床研究顯示，吉非替尼在其他EGFR高表達(dá)的腫瘤中表現(xiàn)出較好的療效。2022-7-2第20頁

13、艾羅替尼(特羅凱) 艾羅替尼另一種奎那唑啉類化合物，可選擇性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向死亡。1）NSCLC：美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)艾羅替尼作為一線治療NSCLC。2）其他腫瘤 治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效，晚期腎癌，頭頸部鱗癌也獲得了令人鼓舞的結(jié)果。2022-7-2第21頁二、單克隆抗體表表 1 已經(jīng)批準(zhǔn)的腫瘤治療單克隆抗體已經(jīng)批準(zhǔn)的腫瘤治療單克隆抗體名稱名稱商品名商品名靶點(diǎn)靶點(diǎn)抗體類型抗體類型適應(yīng)癥適應(yīng)癥批準(zhǔn)時(shí)間批準(zhǔn)時(shí)間利妥昔單抗（Rituximab）Rituxcan/mabthera（美羅華）CD20嵌合性IgG1B細(xì)胞淋巴瘤1997Alemt

14、uzumabCampath（坎帕斯 ）CD52人源性IgG1B-慢淋白血病2001曲妥珠單抗（Trastuzumab）Herceptin（赫賽?。〩er-2/neu人源性IgG1HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1998CetuxamabErbitux（愛必妥）EGFR嵌合性IgG1大腸癌2004貝伐單抗Avastin（阿瓦斯?。￢EGF人源性IgG1大腸癌20042022-7-2第22頁利妥昔單抗 利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）針對(duì) B 細(xì)胞 CD20 抗原研制的高純度單克隆抗體。美羅華和CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。與化療方案CHOP（

15、環(huán)磷酰胺750mg/，d1；阿霉素50mg/，d1；長(zhǎng)春新堿1.4mg/，d1，強(qiáng)的松40mg/天 ，d15 ）合用，有效率可達(dá)90以上，并且不引起骨髓抑制，只有輕微的生物治療反應(yīng)。2022-7-2第23頁曲妥珠單抗 曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽?。橐环N重組DNA人源化IgG單克隆抗體。乳腺癌約有1/4的病人Her-2基因過度表達(dá)，臨床表現(xiàn)為惡性度較高，容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)并對(duì)治療性藥物抗拒，預(yù)后一般都不好。赫賽汀能和細(xì)胞表面的Her-2蛋白結(jié)合，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使腫瘤細(xì)胞受到抑制而處于穩(wěn)定狀態(tài)。大量臨床資料證實(shí)赫賽汀單用在乳腺癌的有效率是21，但最精彩的是它與化療的聯(lián)合應(yīng)用上

16、，能提高腫瘤對(duì)化療的敏感性，使原來無效的病人再次獲得緩解明顯的提高了AC（環(huán)磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存時(shí)間。2022-7-2第24頁西妥昔單抗 西妥昔單抗（Erbitux，C225，Cetuximab）是免疫球蛋白的IgG1的人源化嵌合單抗，可以阻斷EGF和TGF a 與EGFR的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。臨床上對(duì)結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤有效試驗(yàn)證明，只要阻斷了EGFR，就能重新獲得對(duì)化療的敏感性，EGFR抑制劑在一線聯(lián)合化療方案的使用有可能效果會(huì)更好。2022-7-2第25頁貝伐單抗 針對(duì)VEGF的單克隆抗體，體內(nèi)可以阻斷新生血管生

17、成。2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療方案能提高大腸癌病人的中位生存時(shí)間4.7個(gè)月，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線治療方案。對(duì)于NSCLC，一項(xiàng)研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療能延長(zhǎng)患者中位生存期2.3個(gè)月,但是貝伐單抗組有15-25患者有不同程度的高血壓，3-5%的患者有蛋白尿。在其他的癌癥比如乳腺癌方面也取得了類似的不錯(cuò)的結(jié)果。2022-7-2第26頁展 望 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的化療方案：同類靶向藥物的聯(lián)合，如吉非替尼艾羅替尼；同一靶點(diǎn)，但是針對(duì)不同位點(diǎn)的藥物聯(lián)合，如吉非替尼/艾羅替尼西妥昔單抗；不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合，如吉非替尼/艾羅替尼/西妥昔單抗針對(duì)另一靶點(diǎn)的藥物，如抗血管生成藥物貝伐

18、單抗，多靶點(diǎn)抗葉酸藥物Alimta，以及各種化療藥物等。由于前兩種方案存在受體飽和和競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合等問題，所以第三種聯(lián)合用藥方式最多見。2022-7-2第27頁展 望 EGFR 靶向治療是目前科研及臨床的研究熱點(diǎn)之一，但迄今還有很多問題沒有弄清楚：Her-2有預(yù)測(cè)意義，但是EGFR蛋白似乎與NSCLC的療效沒有關(guān)系；不是所有EGFR突變的NSCLC患者用Iressa治療都有效，為什么？為什么開始有效的后來有的變的無效了？ 靶向藥物長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)不容忽視：吉非替尼長(zhǎng)期使用出現(xiàn)傷口愈合困難艾羅替尼出現(xiàn)遷延不愈的皮疹曲妥珠單抗長(zhǎng)期使用會(huì)引起心臟毒性2022-7-2第28頁 基礎(chǔ)研究在靶向藥物開發(fā)中發(fā)

19、揮重要作用 Folkman 進(jìn)行了30年的研究，近兩年才在臨床實(shí)現(xiàn)； EGFR 的研究也有20多年，實(shí)用價(jià)值直到近3年才在臨床上得到體現(xiàn)。展 望2022-7-2第29頁恩度主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品分析2022-7-2第30頁競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的概念 品牌競(jìng)爭(zhēng)（相同成分的產(chǎn)品）：血管內(nèi)皮抑素（已停止生產(chǎn)）； 同類競(jìng)爭(zhēng)（相同類別的產(chǎn)品）：腫瘤血管生成抑制劑； 易瑞沙（Iressa）特羅凱（Tarceva） 阿瓦斯汀（Avastin）參一膠囊（Rg3） 品類競(jìng)爭(zhēng)（不同類別的產(chǎn)品）： 能與NP或同類化療方案聯(lián)合應(yīng)用的各種抗腫瘤藥物、化療方案、其它治療方案等。2022-7-2第31頁競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的概念 競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品并不是固定不變的，

20、競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品也可能變成聯(lián)合使用的產(chǎn)品。2022-7-2第32頁“奄奄一息”的易瑞沙 通用名：吉非替尼/Gefitinib 商品名：易瑞沙/Iressa 2022-7-2第33頁關(guān)于阿斯利康 阿斯利康總部位于英國(guó)倫敦，研發(fā)總部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英國(guó)捷利康公司于1999年合并而成 。 目前在全球19個(gè)國(guó)家有27個(gè)生產(chǎn)基地 。其產(chǎn)品銷售覆蓋全球100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。 2006年公司銷售收入為264.7億美元。 阿斯特拉公司和捷利康公司分別于93年、94年進(jìn)入中國(guó)，1999年兩者在中國(guó)的業(yè)務(wù)正式合并成為阿斯利康。 其中國(guó)總部位于上海，生產(chǎn)基地位于無錫市，在中國(guó)大陸的20多個(gè)主要城市設(shè)有辦事

21、處。阿斯利康目前在中國(guó)銷售的醫(yī)藥產(chǎn)品已有約80%在中國(guó)本地生產(chǎn)。2022-7-2第34頁易瑞沙 /Iressa 的上市經(jīng)過 2002年在日本上市，日本是該藥在全球的最大市場(chǎng)。它是世界上第一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 。 美國(guó)FDA在2003年5月經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙上市。 2004年全球銷售額超過4億美元 。 2005年2月在中國(guó)上市，用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。 目前易瑞沙已在日本、中國(guó)香港、印度尼西亞、韓國(guó)、菲律賓、中國(guó)臺(tái)灣、馬來西亞和新加坡等幾乎所有亞洲國(guó)家和地區(qū)上市。2022-7-2第35頁易瑞沙 /Iressa 的作用機(jī)

22、制 吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 。 EGFR是分子量為170kd的跨膜糖蛋白，胞外區(qū)與EGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子( TGF )等配體結(jié)合后，胞內(nèi)區(qū)C-末端的酪氨酸殘基磷酸化激活，最終引起細(xì)胞增殖、抑制凋亡、增加血管形成、促進(jìn)浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等 。 在正常支氣管上皮中，EGFR只在增殖活躍的基底層表達(dá)。NSCLC的EGFR表達(dá)率為32%84%。其中EGFR過表達(dá)在鱗癌多見（約84%），腺癌及大細(xì)胞癌次之（65%68%），小細(xì)胞肺癌罕見EGFR表達(dá)。另外晚期患者比早期患者常見。 2022-7-2第36頁2022-7-2第37頁吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通

23、過阻斷細(xì)胞表面吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFREGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻礙腫信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。 2022-7-2第38頁易瑞沙 /Iressa作用機(jī)制示意圖2022-7-2第39頁易瑞沙 /Iressa 的ISEL臨床試驗(yàn) 在年月經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙的上市申請(qǐng)，但他們同時(shí)認(rèn)為，除了腫瘤病灶大小外，更重要的標(biāo)準(zhǔn)是服藥后病人的壽命是否得以延長(zhǎng)。有鑒于此，首次關(guān)于吉非替尼肺癌生存期研究的臨床試驗(yàn)隨即展開，也就是試驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)開始于2003年11月，完成于2004年12月。 結(jié)果顯示：與安慰劑組

24、相比，易瑞沙組在總體生存期方面沒有明顯差異。 2022-7-2第40頁ISELISEL：設(shè)計(jì)隨機(jī)分組 ( (雙盲) )易瑞沙 (250(250mg/d) +) +最佳支持治療安慰劑 + +最佳支持治療生存時(shí)間主要終點(diǎn): :最終受益 按2 2：1 1比例隨機(jī)分為易瑞沙組和安慰劑組是是IIIIII期生存率研究，在以前接受過期生存率研究，在以前接受過1 12 2個(gè)化療方案失敗或不能耐受的晚期個(gè)化療方案失敗或不能耐受的晚期非小細(xì)胞肺癌病人中，比較易瑞沙非小細(xì)胞肺癌病人中，比較易瑞沙250mg/d250mg/d加最佳支持治療與安慰劑加最佳加最佳支持治療與安慰劑加最佳支持治療。支持治療。2022-7-2第

25、41頁ISELISEL：背景 入組1692例病人 主要終點(diǎn)指標(biāo)：總體生存期 次要終點(diǎn)指標(biāo)（治療失敗時(shí)間，客觀緩解和生活質(zhì)量），2005年2月的安全性情況 預(yù)先設(shè)計(jì)對(duì)東方人進(jìn)行亞組分析2022-7-2第42頁初步結(jié)果 易瑞沙對(duì)總體生存的改善效果與安慰劑相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性 中位生存期是 5.6和 5.1個(gè)月, HR 0.89, p=0.11, 時(shí)序檢驗(yàn). 東方人的生存期明顯改善 中位生存期 9.5個(gè)月比 5.5個(gè)月, p=0.01 非吸煙者生存期明顯改善 中位生存期 8.9比6.1個(gè)月, p=0.01ISEL (易瑞沙對(duì)肺癌生存影響的評(píng)價(jià)研究，研究709)2022-7-2第43頁東方病人的中位生存

26、期(n=342)(n=342)P=0.01HR=0.66 (0.48, 0.91)易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌病人中國(guó)注冊(cè)試驗(yàn)2022-7-2第45頁研究設(shè)計(jì) 中國(guó)區(qū)病例數(shù)為159人，均為化療、放療無效的中晚期肺癌患者，全部采用易瑞沙治療，沒有進(jìn)行安慰劑對(duì)照或者與其他藥物進(jìn)行對(duì)照（“求證性試驗(yàn)” ）。 開放、無對(duì)照、多中心、臨床試驗(yàn) 評(píng)價(jià)吉非替尼治療既往化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性2022-7-2第46頁療效小結(jié)療效指標(biāo)結(jié)果主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：客觀緩解率 客觀緩解率27.0%次要評(píng)價(jià)指標(biāo) 疾病控制率54.1% 癥狀緩解率32.5% 中位無進(jìn)展生存期97天 2022-7-2第47頁安全性小結(jié)

27、 總體表現(xiàn)良好 主要的不良事件為皮疹, 皮膚瘙癢和腹瀉，2例肝功能異常暫停用藥后完全恢復(fù)，1例腎功能衰竭死亡病例未能排除與研究藥物有關(guān) 本研究中未發(fā)生明確的肺間質(zhì)性病變，但曾有1例治療中CT檢查懷疑有肺纖維變可能提前退出研究2022-7-2第48頁安全性分析不良事件在在 5% 5% 的受試者中報(bào)告的藥物相關(guān)不良事件：的受試者中報(bào)告的藥物相關(guān)不良事件：不良事件標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語吉非替尼 250250mgmg(N =159 )(N =159 )n (%)n (%) 不良事件分類 腹瀉 16 (10.1)皮膚瘙癢25 (15.7)口腔潰瘍10 (6.3)皮膚皸裂8 (5.0) 皮膚蛻皮8 (5.0)皮膚干燥1

28、1 (6.9)皮疹70 (44.0)2022-7-2第49頁中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)論本研究結(jié)果顯示：本研究結(jié)果顯示：吉非替尼吉非替尼 250mg 250mg 在既往接受過化學(xué)治療失敗的中國(guó)晚期在既往接受過化學(xué)治療失敗的中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者中有良好療效，緩解率非小細(xì)胞肺癌患者中有良好療效，緩解率27.027.0吉非替尼吉非替尼 250mg 250mg 的整體安全性良好，本研究中觀察到的的整體安全性良好，本研究中觀察到的藥物安全特性和目前已知的相一致藥物安全特性和目前已知的相一致2022-7-2第50頁易瑞沙 /Iressa處方資料要點(diǎn) 商品名：易瑞沙/IRESSA。 主要成份：吉非替尼 適應(yīng)癥：

29、本品適用于既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 對(duì)于既往化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對(duì)照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長(zhǎng)生存期方面的臨床受益。 對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。 2022-7-2第51頁 易瑞沙 /Iressa的藥代學(xué) 靜脈給藥后，平均清除半衰期為48小時(shí) 。 本品口服給藥后，血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的37小時(shí)。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利

30、用度為59。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。 吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。 2022-7-2第52頁 用法用量：250mg（1片），一日1次，口服。 劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量（見不良反應(yīng)）。 不良反應(yīng)： 最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、痛癢、皮膚干燥和痤瘡，通常是可逆性的。 大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。2022-7-2第53頁 價(jià)格：10片/5500元/盒 550元/日2022-7-2第54頁易瑞沙 /I

31、ressa的優(yōu)勢(shì) 口服給藥，方便。 知名外企產(chǎn)品。 最早的抗血管生成藥物，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)占領(lǐng)一定的市場(chǎng)份額。 作用機(jī)制單一、明確。2022-7-2第55頁易瑞沙 /Iressa的劣勢(shì) 作用機(jī)制：EGFR過度表達(dá)的臨床意義有不同報(bào)道。 Swinson等對(duì)160例NSCLC手術(shù)標(biāo)本檢測(cè)顯示，EGFR表達(dá)與NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)。另一項(xiàng)研究對(duì)83例NSCLC患者是手術(shù)標(biāo)本的EGFR進(jìn)行分析，顯示EGFR高表達(dá)者生存期較短。 但另一些研究檢測(cè)NSCLC患者的手術(shù)標(biāo)本，顯示EGFR過表達(dá)不是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子。 腫瘤血管生成受多種促進(jìn)因子和抑制因子的共同調(diào)節(jié)，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，易瑞沙的作用

32、靶點(diǎn)單一，易產(chǎn)生耐藥性。 2022-7-2第56頁 臨床應(yīng)用結(jié)果： II期臨床結(jié)果顯示其對(duì)西方人無效，在美國(guó)、日本廣受質(zhì)疑（間質(zhì)性肺病等），在歐洲未獲上市。 短期療效明顯，但并不能有效延長(zhǎng)患者生存期；2022-7-2第57頁 恩度易瑞沙定位化療與靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范晚期NSCLC病人生命的新希望 上市時(shí)間2006-72005-3劑型注射劑口服藥物分類生物制劑化學(xué)藥品藥品名稱重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液吉非替尼技術(shù)優(yōu)勢(shì)包含體復(fù)性技術(shù)世界性領(lǐng)先無作用機(jī)理抑制腫瘤新生血管的生成表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑治療費(fèi)用15000元/月16500元/月市場(chǎng)策略樹立內(nèi)皮抑素第一品牌領(lǐng)導(dǎo)學(xué)術(shù)發(fā)展亞洲人群

33、發(fā)展學(xué)術(shù)專家廣泛的產(chǎn)品宣傳銷售策略專職代表，贊助和臨床試驗(yàn)促進(jìn)銷售靈活專職專線通過各種贊助和臨床試驗(yàn)促進(jìn)銷售獨(dú)特賣點(diǎn)世界上首例血管內(nèi)皮抑制素抗癌新藥第一個(gè)EGFRTKI制劑，領(lǐng)先的靶向治療藥物適應(yīng)癥腫瘤血管生成抑制劑肺癌及其它實(shí)體腫瘤局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌三線治療潛在適應(yīng)癥所有腫瘤對(duì)其它EGFR表達(dá)的實(shí)體腫瘤副作用心臟不良反應(yīng)皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎目標(biāo)客戶腫瘤科和呼吸科各地學(xué)術(shù)帶頭人主任/教授腫瘤科和呼吸科各地學(xué)術(shù)帶頭人主任/教授目標(biāo)醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院商業(yè)模式靈活一級(jí)經(jīng)銷商至二級(jí)經(jīng)銷商至三級(jí)經(jīng)銷商，現(xiàn)款與化療聯(lián)用能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP無效國(guó)際試驗(yàn)

34、少多知名度大相對(duì)大醫(yī)生接受度部分接受多數(shù)接受靶向性具有非細(xì)胞毒性和靶向性，具有非細(xì)胞毒性和靶向性，2022-7-2第58頁“山雨欲來”阿瓦斯汀阿瓦斯汀 /Avastin貝伐單抗/Bevacizumab2022-7-2第59頁羅氏公司介紹 羅氏始創(chuàng)于1896 年，總部位于瑞士巴塞爾。目前，羅氏集團(tuán)的 業(yè)務(wù)已遍布世界 150 多個(gè)國(guó)家，共擁有近 65,000 名員工。 羅氏在以下領(lǐng)域成就斐然： 全球診斷領(lǐng)域排名第一 全球腫瘤領(lǐng)域排名第一 移植學(xué)和病毒學(xué)領(lǐng)域的全球領(lǐng)先者 全球生物科技領(lǐng)域排名第二2022-7-2第60頁羅氏中國(guó) 1926年羅氏在上海成立了子公司，全面負(fù)責(zé)中國(guó)市場(chǎng)，直到1950年。 從

35、1988年起，羅氏相繼在北京、上海、廣州設(shè)立了辦事處，并開始計(jì)劃在中國(guó)國(guó)內(nèi)建立合資企業(yè)。1994年，羅氏于上海成立首家合資企業(yè)-上海羅氏制藥有限公司。 2000年羅氏在上海外高橋保稅區(qū)注冊(cè)了獨(dú)資公司羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。 2004年1月，羅氏宣布在中國(guó)上海設(shè)立藥品研發(fā)中心。這是羅氏在瑞士、德國(guó)、美國(guó)、日本之外的第五大全球性研發(fā)中心。2022-7-2第61頁 羅氏的主要產(chǎn)品涉及：抗腫瘤治療、支持治療和腫瘤診斷。 其腫瘤產(chǎn)品包括赫賽汀、美羅華、希羅達(dá)，特羅凱等，分別用于治療乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤以及結(jié)直腸癌。 其它主要產(chǎn)品包括NeoRecormon（治療腫瘤引起的貧血），Bondrona

36、t（預(yù)防乳癌病人的骨質(zhì)疏松，骨轉(zhuǎn)移，腫瘤引起的高鈣血癥），Kytril（化療和放療引起的惡心嘔吐）Roferon-A（白血病、卡氏肉瘤、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌）。 2022-7-2第62頁羅氏抗腫瘤產(chǎn)品2005年3月31日，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)口服化療藥卡培他濱（希羅達(dá)，胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶）用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療。 HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺。 厄洛替尼可試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。 2022-7-2第63頁伊班膦酸注射液。用于腫瘤

37、引起的病理性（異常）血鈣升高（高鈣血癥）。 2022-7-2第64頁阿瓦斯汀概況 美國(guó)羅氏公司和基因泰克公司研制。 2004年2月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市、用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療。 2007年全球銷售額超過23億美元，比前一年增長(zhǎng)39%。2022-7-2第65頁阿瓦斯汀的成分 重組人類抗VEGF單克隆IgG1抗體。2022-7-2第66頁阿瓦斯汀的作用機(jī)制 阿瓦斯汀可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合。2022-7-2第67頁阿瓦斯丁藥代學(xué)特性 靜脈給藥后，平均清除半衰期為20天（范圍1150天），預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為100天。 2022-7-2第68頁阿瓦斯汀主要臨床試驗(yàn) 研究1

38、：雙盲、隨機(jī)，評(píng)價(jià)阿瓦斯汀作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。 第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)； 第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。 第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。預(yù)先決定，當(dāng)IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評(píng)價(jià)為可以接受時(shí)，第3組的入組即中止。 2022-7-2第69頁 813名患者被隨機(jī)分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40%為女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG評(píng)分為0分，21%原發(fā)于直腸，2

39、8%接受過輔助化療，56%患者的主要病變部位位于腹外，38%患者的主要病變部位在肝臟。 第3組的110名患者。 首要的研究終點(diǎn)是總生存期。2022-7-2第70頁研究1的主要結(jié)果2022-7-2第71頁 在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無進(jìn)展生存期是8.8月，總有效率是39%，中位緩解時(shí)間是8.5月。 2022-7-2第72頁 研究2：隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)阿瓦斯汀與5-FU/LV聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。 第1組：?jiǎn)渭?-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氫葉酸鈣 500 mg/m2 每周1次，連用6周，8周為一周期1)； 第2組：5-FU/L

40、V化療阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次； 第3組：5-FU/LV化療阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次； 患者接受治療直到病情進(jìn)展。首要的研究終點(diǎn)是有效率和無進(jìn)展生存期。 2022-7-2第73頁研究2主要結(jié)果2022-7-2第74頁阿瓦斯汀單藥治療與術(shù)后應(yīng)用 在接受以5氟脲嘧啶伊利替康為基礎(chǔ)的化療仍進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，給予單藥阿瓦斯汀治療，但此研究因單藥阿瓦斯汀治療的療效和生存期方面比接受以5氟脲嘧啶四氫葉酸鈣奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。 最少應(yīng)在術(shù)后28天才開始阿瓦斯汀治療。在開始阿瓦斯汀治療時(shí)，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。在選擇性手術(shù)時(shí)，應(yīng)暫停阿瓦斯汀治療。 2022-7-2第

41、75頁不良反應(yīng) 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)：胃腸穿孔/傷口難愈合、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。 最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級(jí) )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。 最常見不良反應(yīng)為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。 2022-7-2第76頁 胃腸道穿孔：使用Avastin可以導(dǎo)致胃腸道穿孔及傷口裂開，有時(shí)伴有腹腔內(nèi)膿腫，也可導(dǎo)致死亡。 靜推IFL（開普拓+四氫葉酸鈣+5-Fu）與Avastin 聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生胃腸道穿孔的比例是2%，典型的表現(xiàn)是腹痛及便秘，嘔吐。 使用a

42、vasin出現(xiàn)消化道穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口延期愈合時(shí)要永久性的停止使用Avastin。2022-7-2第77頁 出血：很嚴(yán)重，有時(shí)甚至是致命的。 化療聯(lián)合Avastin治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)出現(xiàn)過嚴(yán)重的咳血。 在一個(gè)小規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重的或致命性咯血的比例在鱗癌和腺癌分別是31%和4%。 高血壓： Avastin可使患者高血壓發(fā)生率增加17%24%。 嚴(yán)重時(shí)血壓200/140mmHg。2022-7-2第78頁 蛋白尿： 與不同化療方案并用出現(xiàn)+以上蛋白尿的發(fā)生率為14%28%，24小時(shí)尿蛋白3.5g（NCL副作用級(jí)）。 患者出現(xiàn)腎病綜合征比例為0.5%。出現(xiàn)腎病綜合征患者停藥后，其蛋白尿

43、同時(shí)下降，但24小時(shí)尿蛋白不能降至正常。 充血性心衰： 在1032患者中，22例出現(xiàn)NCI副作用度的心衰（2%）。 并用蒽環(huán)類藥物則發(fā)生率可高至14%。有蒽環(huán)類應(yīng)用史和心臟病患者心衰發(fā)生率為4%。2022-7-2第79頁適應(yīng)癥 Avastin適用于聯(lián)合以5FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療用藥。 2022-7-2第80頁阿瓦斯丁的用量與用法 推薦劑量為5 mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。 平均清除半衰期為20天 Avastin 需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能

44、用葡萄糖溶解。2022-7-2第81頁阿瓦斯丁的價(jià)格 還沒有上市2022-7-2第82頁阿瓦斯丁與NSCLC 878名晚期NSCLC患者參加Avastin聯(lián)合化療的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)。 以鉑為基礎(chǔ)的化療(paclitaxel和carboplatin)或化療合并Avastin 。2022-7-2第83頁 結(jié)果： 接受Avastin聯(lián)合化療的患者總體生存期提高了25%； 接受Avastin聯(lián)合化療的患者生存期為1年，而只接受化療的患者生存期僅為10個(gè)月。2022-7-2第84頁NCCN指南2022-7-2第85頁特羅凱通用名稱：鹽酸厄洛替尼片商品名稱：Tarceva英文名稱：Erl

45、otinib Hydrochloride Tablets2022-7-2第86頁 FDA于2004年11月19日批準(zhǔn)特羅凱用于治療既往化療失敗的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。 FDA于2005年11月2日批準(zhǔn)特羅凱吉西他濱聯(lián)合方案治療既往未經(jīng)治療、難以手術(shù)切除的局部進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性胰腺癌。 2006年4月6日，特羅凱何時(shí)得到了中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的許可。2022-7-2第87頁 本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽 分子式：C22H23N3O4HCl分子量：429.90 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：2022-7-2第88

46、頁特羅凱的成分與作用機(jī)制 主要成份為鹽酸厄洛替尼，喹唑啉類似物，化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。 屬于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)拮抗劑。 通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)。2022-7-2第89頁BR.21研究：特羅凱單藥治療標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 針對(duì)復(fù)發(fā)性IIIB/IV的、有或沒有HER1/EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究。 由加拿大臨床研究小組國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)主持。2001年11月到2003年2月期間在17個(gè)國(guó)家的82個(gè)中心里入組了731名

47、患者。 以2:1的比例隨機(jī)分成每天口服特羅凱150mg組和安慰劑組。每天持續(xù)治療直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。 2022-7-2第90頁 主要目標(biāo)是觀察特羅凱是否能夠從延長(zhǎng)總生存時(shí)間。 次要目標(biāo)包括：癥狀的改善、有效率、療效的持續(xù)時(shí)間、疾病穩(wěn)定率、無進(jìn)展生存以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。 2022-7-2第91頁安慰劑組的中位生存期4.7個(gè)月，特羅凱組的是6.7個(gè)月。HR為0.73（p=0.001），意味著特羅凱組比安慰劑組的生存率高出27%。特羅凱組的1年生存率是31.2%，安慰劑組為21.5%，提高了48%。 2022-7-2第92頁2022-7-2第93頁影響特羅凱的療效的因素 女性的有

48、效率（14.4%）比男性（6.0%，p=0.0065）高。 腺癌患者的有效率（13.9%）比鱗癌（3.8%）或其它組織型的（4.5% p=0.002）要高。 非吸煙患者的療效（24.7%）比現(xiàn)或曾吸煙者的高（3.9%，P0.0001）。 但是，這項(xiàng)研究清楚表明了所有類型的患者服用特羅凱的療效均優(yōu)于安慰劑。 2022-7-2第94頁特羅凱（150mg/日）有很好的耐受性。皮疹和腹瀉是最常見的不良事件；一般是輕到中度，容易處理。 2022-7-2第95頁 兩個(gè)多中心安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)包括了1000多例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的患者，結(jié)果顯示與鉑類為基礎(chǔ)的化療（卡鉑紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他濱順鉑，厄洛替尼，N=580）同時(shí)服用厄洛替尼無臨床受益。 厄洛替尼的清除在肝臟代謝和膽道分泌。因此厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能障礙的患者。 2022-7-2第96頁 厄洛替尼口服150mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100%。 吸收后大約93%厄洛替尼與白蛋白和1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。 中位半衰期為36.2小時(shí)。因此達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要78天。 2022-7-2第97頁特羅