風(fēng)濕免疫性疾病簡(jiǎn)介及部分治療藥物新進(jìn)展

1、會(huì)計(jì)學(xué)1風(fēng)濕免疫性疾病簡(jiǎn)介及部分治療藥物新風(fēng)濕免疫性疾病簡(jiǎn)介及部分治療藥物新進(jìn)展進(jìn)展第1頁(yè)/共118頁(yè)第一部分：風(fēng)濕病一什么是風(fēng)濕病二風(fēng)濕病特點(diǎn)及診斷三風(fēng)濕病治療原則四風(fēng)濕病治療藥物第2頁(yè)/共118頁(yè)一、風(fēng)濕免疫性疾病簡(jiǎn)介 定定 義義風(fēng)濕性疾病以往曾被稱(chēng)為膠原病和結(jié)締組織病，是泛風(fēng)濕性疾病以往曾被稱(chēng)為膠原病和結(jié)締組織病，是泛指影響指影響骨、關(guān)節(jié)及其周?chē)浗M織如肌肉、肌腱、滑囊骨、關(guān)節(jié)及其周?chē)浗M織如肌肉、肌腱、滑囊、筋膜、筋膜等的一組疾病，與機(jī)體的免疫學(xué)異常有關(guān)，是等的一組疾病，與機(jī)體的免疫學(xué)異常有關(guān)，是屬于自身免疫性疾病。屬于自身免疫性疾病。第3頁(yè)/共118頁(yè) 結(jié)締組織廣泛分布，包括真皮層結(jié)

2、締組織廣泛分布，包括真皮層、血管、淋巴管、骨和血液等，遍、血管、淋巴管、骨和血液等，遍及全身，所以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑及全身，所以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡的病變累及的范圍很廣，出現(xiàn)狼瘡的病變累及的范圍很廣，出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)也是多種多樣的。目前的臨床表現(xiàn)也是多種多樣的。目前人們發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)疾病還可侵犯肌肉人們發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)疾病還可侵犯肌肉組織、神經(jīng)組織等，已超出了結(jié)締組織、神經(jīng)組織等，已超出了結(jié)締組織的范圍所以結(jié)締組織病這一詞組織的范圍所以結(jié)締組織病這一詞現(xiàn)在已改稱(chēng)為風(fēng)濕病?，F(xiàn)在已改稱(chēng)為風(fēng)濕病。風(fēng)濕病命名風(fēng)濕病命名第4頁(yè)/共118頁(yè)免疫紊亂免疫紊亂環(huán)境因素環(huán)境因素遺傳因素遺傳因素風(fēng)濕免疫性病疾病風(fēng)濕免疫性病

3、疾病風(fēng)濕病病因風(fēng)濕病病因第5頁(yè)/共118頁(yè)第6頁(yè)/共118頁(yè)第7頁(yè)/共118頁(yè)第8頁(yè)/共118頁(yè)第9頁(yè)/共118頁(yè)風(fēng)濕免疫性疾病特點(diǎn)風(fēng)濕免疫性疾病特點(diǎn)5D5D Discomfort 痛苦痛苦 Disability 殘疾殘疾 Drug toxicity 藥物中毒藥物中毒 Death 死亡死亡 Dollar lost 經(jīng)濟(jì)損失經(jīng)濟(jì)損失第10頁(yè)/共118頁(yè)風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查一、一般性檢測(cè)對(duì)風(fēng)濕病的確診很有幫助一般性檢測(cè)對(duì)風(fēng)濕病的確診很有幫助二、特異性檢查二、特異性檢查包括血清自身抗體、關(guān)節(jié)液和補(bǔ)體水平包括血清自身抗體、關(guān)節(jié)液和補(bǔ)體水平第11頁(yè)/共118頁(yè)第12頁(yè)/共118頁(yè)1 1、

4、抗核抗體抗核抗體IFANA(IFANA(間接免疫熒光抗核抗體檢測(cè)間接免疫熒光抗核抗體檢測(cè)) )：篩選試驗(yàn)：篩選試驗(yàn)對(duì)流免疫電泳（對(duì)流免疫電泳（CIECIE）：特異性檢測(cè)）：特異性檢測(cè) 抗抗Sm, RNP, SSA, SSBSm, RNP, SSA, SSB抗體抗體免疫印跡方法（免疫印跡方法（IBTIBT）：特異性檢測(cè)）：特異性檢測(cè) 七種標(biāo)記性抗體，抗七種標(biāo)記性抗體，抗Sm, RNP,SSA,Sm, RNP,SSA, SSB, scl-70, Jo-1, SSB, scl-70, Jo-1, 抗核糖體抗體抗核糖體抗體放射免疫法檢測(cè)抗放射免疫法檢測(cè)抗ds-DNA(farr assay)ds-DNA

5、(farr assay)自自 身身 抗抗 體體第13頁(yè)/共118頁(yè)是針對(duì)是針對(duì)IgG FcIgG Fc端上抗原決定簇的特異性抗體；目前臨床上端上抗原決定簇的特異性抗體；目前臨床上檢測(cè)檢測(cè)RFRF常用的是乳膠凝集試驗(yàn)常用的是乳膠凝集試驗(yàn), ,約約80%80%的成人的成人RARA中可檢出中可檢出IgMIgM型型RFRF。RFRF陽(yáng)性可見(jiàn)于陽(yáng)性可見(jiàn)于SLESLE，SSSS，以及其他非風(fēng)濕性疾病如細(xì)菌性心，以及其他非風(fēng)濕性疾病如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或正常人內(nèi)膜炎或正常人5%5%等。等。 RFRF雖無(wú)特異性，但是在雖無(wú)特異性，但是在RARA中，高滴度的中，高滴度的RFRF往往伴有更嚴(yán)重往往伴有更嚴(yán)重的活動(dòng)性關(guān)

6、節(jié)病變，皮下結(jié)節(jié)，更多的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。的活動(dòng)性關(guān)節(jié)病變，皮下結(jié)節(jié)，更多的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。2.2.類(lèi)風(fēng)濕因子類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)(RF)第14頁(yè)/共118頁(yè) 3. 3.抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)(ANCA) 對(duì)血管炎尤其是對(duì)血管炎尤其是WegenerWegener肉芽腫的診斷及其活動(dòng)性有幫助。肉芽腫的診斷及其活動(dòng)性有幫助。 C CANCA(ANCA(胞漿型胞漿型):):抗原為絲氨酸蛋白酶抗原為絲氨酸蛋白酶, , 與與WegenerWegener肉芽肉芽腫，腫，Churg-StraussChurg-Strauss綜合征有關(guān)。綜合征有關(guān)。 P-ANCA(P-ANCA(核周型核周型)

7、 )：抗原為髓過(guò)氧化酶：抗原為髓過(guò)氧化酶, , 與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈 炎，新月形腎炎，炎，新月形腎炎，RA, SLERA, SLE等有關(guān)。等有關(guān)。第15頁(yè)/共118頁(yè) 4 4、抗磷脂抗體、抗磷脂抗體ELISAELISA方法檢測(cè)抗心磷脂抗體方法檢測(cè)抗心磷脂抗體; ;目前臨床應(yīng)用的包括：抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、假目前臨床應(yīng)用的包括：抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、假陽(yáng)性梅毒反應(yīng)等陽(yáng)性梅毒反應(yīng)等; ;與血小板減少、狼瘡腦病、血管栓塞、習(xí)慣性自發(fā)性與血小板減少、狼瘡腦病、血管栓塞、習(xí)慣性自發(fā)性 流產(chǎn)有關(guān)。流產(chǎn)有關(guān)。第16頁(yè)/共118頁(yè)第17頁(yè)/共118頁(yè)第18頁(yè)/共118頁(yè)第19頁(yè)/共118頁(yè) 一定程

8、度上反應(yīng)關(guān)節(jié)滑膜炎癥及導(dǎo)致炎癥性反應(yīng)的可能一定程度上反應(yīng)關(guān)節(jié)滑膜炎癥及導(dǎo)致炎癥性反應(yīng)的可能, ,原因如尿酸鹽結(jié)晶、焦磷酸鹽結(jié)晶和細(xì)菌的存在。原因如尿酸鹽結(jié)晶、焦磷酸鹽結(jié)晶和細(xì)菌的存在。非炎性關(guān)節(jié)液：非炎性關(guān)節(jié)液：WBC2000WBC=20000WBC=2000010106 6/L,NB/L,NB占占70%70%；化膿性關(guān)節(jié)液不僅外觀呈；化膿性關(guān)節(jié)液不僅外觀呈濃性且濃性且WBCWBC更高。更高。 細(xì)菌培養(yǎng)（）化膿性關(guān)節(jié)炎。細(xì)菌培養(yǎng)（）化膿性關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)滑液檢查關(guān)節(jié)滑液檢查第20頁(yè)/共118頁(yè)第21頁(yè)/共118頁(yè)X X線檢查：有助于各種關(guān)節(jié)炎的診斷、鑒別診斷、疾病嚴(yán)重線檢查：有助于各種關(guān)節(jié)炎的診斷

9、、鑒別診斷、疾病嚴(yán)重性分期、藥物療效的判斷等。性分期、藥物療效的判斷等。CTCT：多用與骶髂關(guān)節(jié)炎的檢查，以除外早期強(qiáng)直性脊柱炎；：多用與骶髂關(guān)節(jié)炎的檢查，以除外早期強(qiáng)直性脊柱炎；MRIMRI：對(duì)腦病、脊髓炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌炎急性期：對(duì)腦病、脊髓炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌炎急性期的診斷有幫助。的診斷有幫助。血管造影：對(duì)疑有血管炎者有幫助，血管造影：對(duì)疑有血管炎者有幫助，影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查第22頁(yè)/共118頁(yè)狼瘡帶狼瘡帶(LBT)(LBT)SLESLE類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)RARA唇腺活檢唇腺活檢SSSS關(guān)節(jié)滑膜的活檢對(duì)不同病因所致的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜的活檢對(duì)不同病因所致的關(guān)節(jié)炎腎臟活檢腎炎

10、的分型腎臟活檢腎炎的分型病病 理理第23頁(yè)/共118頁(yè)治療目的：控制和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞、功能喪失，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量 （2002年ACR治療指南）治療原則：早期診斷、早期治療、規(guī)范治療、長(zhǎng)程治療（早期、規(guī)范、長(zhǎng)程） 同時(shí)要堅(jiān)持個(gè)體化方案藥物選擇原則：安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便1 1類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)-中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003 ,7 (4):250-254三、風(fēng)濕免疫性疾病治療第24頁(yè)/共118頁(yè)風(fēng)濕免疫性疾病治療用藥風(fēng)濕免疫性疾病治療用藥lNSAIDsNSAIDsl激素激素lDMARDsDMARDsl植物藥植物藥l免疫生物制劑免疫生物制劑治療目的：治療目的：1

11、1、改善癥狀對(duì)癥處理、改善癥狀對(duì)癥處理 2 2、改善病情延緩病情、改善病情延緩病情第25頁(yè)/共118頁(yè)常用非甾體類(lèi)抗炎藥（常用非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDS）第26頁(yè)/共118頁(yè)常用非甾體類(lèi)抗風(fēng)濕藥（常用非甾體類(lèi)抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）第27頁(yè)/共118頁(yè)機(jī)制：目前的機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸花生四烯酸環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶前列腺素前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛炎癥和疼痛抗炎抗炎止痛止痛胃腸道毒性胃腸道毒性腎毒性腎毒性目前的目前的NSAIDs第28頁(yè)/共118頁(yè)第29頁(yè)/共118頁(yè)NSAIDs分類(lèi)分類(lèi)The Journal of Rheu

12、matology 1998;25:12:2298-302第30頁(yè)/共118頁(yè)NSAIDs分類(lèi)分類(lèi)The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302第31頁(yè)/共118頁(yè)NSAIDs分類(lèi)分類(lèi)第32頁(yè)/共118頁(yè)安全性問(wèn)題安全性問(wèn)題 2005年4月7日FDA關(guān)于非甾體抗炎藥的附加條例2005年2月16-18日日FDA關(guān)于關(guān)于COXCOX2 - 心血管風(fēng)險(xiǎn)的討論20042004年1212月月2020日日FDA關(guān)于西樂(lè)葆DTC推廣聲明20042004年1212月1717日FDA發(fā)布西樂(lè)葆增加CV不良事件警示2004 年年9月30日日MSD萬(wàn)絡(luò)退出市場(chǎng)第33頁(yè)/

13、共118頁(yè)1 1、抑制正常部位的、抑制正常部位的COX-1COX-1出現(xiàn)胃粘膜及腎臟等損傷出現(xiàn)胃粘膜及腎臟等損傷2 2、抑制炎癥損傷部位、抑制炎癥損傷部位COX-2COX-2出現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)3 3、兩種或以上、兩種或以上NSAIDsNSAIDs同時(shí)服用：療效不疊加，而不良反同時(shí)服用：療效不疊加，而不良反應(yīng)增多。應(yīng)增多。 因此臨床治療主張不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)合應(yīng)用以起到因此臨床治療主張不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)合應(yīng)用以起到 協(xié)同起效的作用。協(xié)同起效的作用。NSAIDs治療風(fēng)險(xiǎn)治療風(fēng)險(xiǎn)第34頁(yè)/共118頁(yè)糖皮質(zhì)激素（糖皮質(zhì)激素（GS）具有較強(qiáng)的抗炎作用和弱的免疫具有較強(qiáng)的抗炎作用和弱的免疫抑

14、制作用抑制作用，此類(lèi)藥物是強(qiáng)力的抗，此類(lèi)藥物是強(qiáng)力的抗炎、抗過(guò)敏藥物，但不能根治疾炎、抗過(guò)敏藥物，但不能根治疾病。病。第35頁(yè)/共118頁(yè)激素的副作用激素的副作用水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪、礦水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪、礦 物質(zhì)代謝紊亂，易引起高血壓、糖物質(zhì)代謝紊亂，易引起高血壓、糖 尿病等疾病尿病等疾病減弱機(jī)體抵抗力減弱機(jī)體抵抗力, ,易感染易感染阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合 不能阻止關(guān)節(jié)破壞，不能改善不能阻止關(guān)節(jié)破壞，不能改善 病變的發(fā)展病變的發(fā)展因此一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐步減量直至因此一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐步減量直至停用停用第36頁(yè)/共118頁(yè)第37頁(yè)/共118頁(yè)第38頁(yè)/共

15、118頁(yè)慢作用抗風(fēng)濕藥慢作用抗風(fēng)濕藥(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)或或改變病情藥物改變病情藥物(Disease modifying anti-Rheumatic Drug,DMARD)(Disease modifying anti-Rheumatic Drug,DMARD)通過(guò)抑制免疫反應(yīng)過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗風(fēng)濕作用通過(guò)抑制免疫反應(yīng)過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗風(fēng)濕作用共同特點(diǎn)是起效慢，但停藥后作用的消失亦慢。共同特點(diǎn)是起效慢，但停藥后作用的消失亦慢。盡早使用，以防關(guān)節(jié)破

16、壞盡早使用，以防關(guān)節(jié)破壞改變病情藥物改變病情藥物(DMARDs)第39頁(yè)/共118頁(yè)常用DMARDs藥物藥物起效時(shí)間（月）起效時(shí)間（月）常用劑量常用劑量mgmg給藥途徑給藥途徑甲氨蝶呤甲氨蝶呤1-21-27.5-157.5-15每周每周口服口服/ /肌肉注射肌肉注射/ /靜脈滴注靜脈滴注柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶1-21-210001000每日每日2-32-3次次口服口服來(lái)氟米特來(lái)氟米特1-21-210-2010-20每日每日1 1次次口服口服氯喹氯喹2 24 4250250每日每日1 1次次口服口服羥氯喹羥氯喹2 24 4200200每日每日1 12 2次次口服口服金諾芬金諾芬4 46 63 3每

17、日每日1 12 2次次口服口服硫唑嘌呤硫唑嘌呤2 23 350-15050-150每日每日1 1次次口服口服青霉胺青霉胺3 36 6250-750250-750每日每日1 1次次口服口服Etanercept幾天幾天3 3個(gè)月個(gè)月25mg Biw25mg Biw皮下注射皮下注射Infliximab幾天幾天4 4個(gè)月個(gè)月3 310mg/8w10mg/8w靜注靜注第40頁(yè)/共118頁(yè)第41頁(yè)/共118頁(yè)名稱(chēng)名稱(chēng)用法用量用法用量毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)雷公藤雷公藤雷公藤多甙雷公藤多甙30-30-60mg/d60mg/d，分，分3 3次飯后次飯后服用。服用。主要不良反應(yīng)是性腺抑制，導(dǎo)致精子生主要不良反應(yīng)是性腺抑

18、制，導(dǎo)致精子生成減少男性不育和女性閉經(jīng)。成減少男性不育和女性閉經(jīng)。青藤堿青藤堿青藤堿青藤堿20mg20mg，每日，每日3 3次，飯前口服，每次，飯前口服，每次次1 14 4片。片。常見(jiàn)不良反應(yīng)有皮膚瘙癢、皮疹等過(guò)敏常見(jiàn)不良反應(yīng)有皮膚瘙癢、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。白芍總甙白芍總甙常用劑量為常用劑量為600mg600mg，每日每日2-32-3次。次。毒副作用小，其不良反應(yīng)有大便次數(shù)增毒副作用小，其不良反應(yīng)有大便次數(shù)增多，輕度腹痛，納差等。多，輕度腹痛，納差等。常用植物藥常用植物藥第42頁(yè)/共118頁(yè)免疫生物治療第43頁(yè)/共118頁(yè)第二部分：部分治療藥物

19、新進(jìn)展1.來(lái)氟米特臨床應(yīng)用進(jìn)展來(lái)氟米特臨床應(yīng)用進(jìn)展2.帕夫林帕夫林-風(fēng)濕免疫病基礎(chǔ)用藥風(fēng)濕免疫病基礎(chǔ)用藥第44頁(yè)/共118頁(yè)第45頁(yè)/共118頁(yè)來(lái)氟米特（來(lái)氟米特（Leflunomide,LEFLeflunomide,LEF）第46頁(yè)/共118頁(yè)藥物大概起效時(shí)間常用維持劑量柳氮磺胺吡啶1-3個(gè)月1,000 mg 每天23次氨甲蝶呤1-2個(gè)月口服 7.5-20 mg/周;也可注射7.5-20 mg/周Etanercept數(shù)日-12周皮下注射，25 mg每周2次 Infliximab加口服或皮下注射MTX數(shù)日-4個(gè)月每8周3-10 mg IV或每4周 3-5 mg IV硫唑嘌呤2-3個(gè)月50-15

20、0 mg/日D-青霉胺3-6個(gè)月250-750 mg/日金制劑，口服4-6個(gè)月3 mg每天2次金制劑，肌肉注射3-6個(gè)月每2-4周 25-50 mg 肌注四環(huán)素1-3個(gè)月100 mg 每天2次環(huán)孢素2-4個(gè)月2.5-4 mg/kg/day來(lái)氟米特的得到世界權(quán)威組織的認(rèn)可，臨床應(yīng)用日益廣泛來(lái)氟米特的得到世界權(quán)威組織的認(rèn)可，臨床應(yīng)用日益廣泛第47頁(yè)/共118頁(yè)來(lái)氟米特的作用機(jī)制來(lái)氟米特的作用機(jī)制第48頁(yè)/共118頁(yè)來(lái)氟米特的作用機(jī)理來(lái)氟米特的作用機(jī)理二氫乳氫酸脫氫酶抑制二氫乳酸脫氫酶抑制二氫乳酸脫氫酶影響嘧啶的從頭合成影響嘧啶的從頭合成第49頁(yè)/共118頁(yè)Clinical and Experime

21、ntal Rheumatology 2006;24:155-60P0.01P0.01P0.01P0.01P0.04P0.04N=36LEF治療治療6個(gè)個(gè)月月第50頁(yè)/共118頁(yè)Clinical and Experimental Rheumatology 2006;24:155-60第51頁(yè)/共118頁(yè)第52頁(yè)/共118頁(yè)l與與MTX比較比較 ACR20l11 medical centers in USAl253 patientslLef n=98lMTX n=101l24 monthsLEFLEF與與MTXMTX治療治療RARA比較的研究比較的研究隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，LEF

22、LEF治療治療RARA的優(yōu)越性日益凸顯的優(yōu)越性日益凸顯第53頁(yè)/共118頁(yè)LEFLEF治療治療RARA長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性以及安全性研究長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性以及安全性研究LEFLEF長(zhǎng)期應(yīng)用不產(chǎn)生藥物耐受性，長(zhǎng)期應(yīng)用效果佳長(zhǎng)期應(yīng)用不產(chǎn)生藥物耐受性，長(zhǎng)期應(yīng)用效果佳第54頁(yè)/共118頁(yè)Rheumatol Int (2007) 27:641-6476個(gè)月，個(gè)月，78例例只有對(duì)只有對(duì)MTX無(wú)效無(wú)效的患者才入組的患者才入組LEF或者或者第55頁(yè)/共118頁(yè)Rheumatol Int (2007) 27:641-647第56頁(yè)/共118頁(yè)Rheumatol Int (2007) 27:641-647第57頁(yè)/共1

23、18頁(yè)LEF:50%LEF:50%MTX:31%MTX:31%改改善善US301US301The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9 p=0.005 p=0.005LEF和和MTX相相比能明顯改善比能明顯改善HAQ第58頁(yè)/共118頁(yè)入組患者曾為入組患者曾為SSZ-naive入組患者曾為入組患者曾為MTX-naiveSSZ:37%LEF:32%MTX:37%LEF:46%使用過(guò)使用過(guò)SSZ和和MTX的的患者：患者：LEF改善改善HAQ的效果和的效果和SSZ、MTX相似相似 結(jié)結(jié) 論論MN301/303/305MN302/304改善改善改善改善第59頁(yè)/共

24、118頁(yè)US301US301第60頁(yè)/共118頁(yè)第61頁(yè)/共118頁(yè)第62頁(yè)/共118頁(yè)Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-73324周周 20個(gè)中心個(gè)中心 隨機(jī)雙盲臨床觀察隨機(jī)雙盲臨床觀察LEF+MTX聯(lián)合治療聯(lián)合治療活動(dòng)性活動(dòng)性RA療效顯著療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用優(yōu)于單獨(dú)使用MTX。耐受性良好耐受性良好在適當(dāng)?shù)母蚊负脱谶m當(dāng)?shù)母蚊负脱?象監(jiān)測(cè)下可以安全應(yīng)象監(jiān)測(cè)下可以安全應(yīng)用。用。P0.001P100IU/mL，且，且X線分期線分期I期患者在治療后期患者在治療后6個(gè)個(gè)月、月、12個(gè)月的療效比較二聯(lián)組顯著優(yōu)于三聯(lián)組；個(gè)月的療效比較二聯(lián)組顯著

25、優(yōu)于三聯(lián)組；4. 所有患者耐受性好，不良事件發(fā)生率無(wú)顯著性差異。所有患者耐受性好，不良事件發(fā)生率無(wú)顯著性差異。第65頁(yè)/共118頁(yè)第66頁(yè)/共118頁(yè)CsA:2.5-5mg/kg/dLEF:20mg/d，無(wú)負(fù)荷量，無(wú)負(fù)荷量The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9p=0.0112個(gè)月，個(gè)月，106例例 效果、耐受性和安全性好，提供新的解決方案效果、耐受性和安全性好，提供新的解決方案p=0.01P=ns第67頁(yè)/共118頁(yè)第68頁(yè)/共118頁(yè)Arthritis Rheum. 2004 Jun;50(6):1939-50. 一項(xiàng)對(duì)一項(xiàng)對(duì)TOPOS TOPOS

26、 研究資料的深入分析研究資料的深入分析第69頁(yè)/共118頁(yè)Dermatology. 2006;212(3):238-49觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)LEF組組 安慰劑安慰劑組組P銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（PsARC）58.9%29.7% 0.0001銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)(PASI50)30.3%18.9% =0.05靶皮損反應(yīng)靶皮損反應(yīng)46.4%25.3% =0.004皮膚關(guān)節(jié)聯(lián)合反應(yīng)皮膚關(guān)節(jié)聯(lián)合反應(yīng)27.2%8.9%0.052. A、B組患者各項(xiàng)指標(biāo)組患者各項(xiàng)指標(biāo)(尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、SLEDAI)治治 療后均有明顯改善療后均有明顯改

27、善,但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.第81頁(yè)/共118頁(yè)1.LEF1.LEF聯(lián)合激素用于活動(dòng)性增殖型狼瘡腎炎誘導(dǎo)聯(lián)合激素用于活動(dòng)性增殖型狼瘡腎炎誘導(dǎo) 緩解期治療療效明顯，和緩解期治療療效明顯，和CTXCTX相當(dāng)。相當(dāng)。2.2.患者耐受性好。患者耐受性好。第82頁(yè)/共118頁(yè)Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):124-6. 第83頁(yè)/共118頁(yè)結(jié)結(jié) 果果LEF對(duì)伴有周?chē)P(guān)節(jié)炎的活動(dòng)性對(duì)伴有周?chē)P(guān)節(jié)炎的活動(dòng)性AS，能有效改善關(guān)節(jié)炎癥狀，能有效改善關(guān)節(jié)炎癥狀第84頁(yè)/共118頁(yè)Expert Opin. Pharmacother (2005);6(5

28、):787-801第85頁(yè)/共118頁(yè)第86頁(yè)/共118頁(yè) 不同用法不同用法負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量dose Maintain國(guó)內(nèi)用法國(guó)內(nèi)用法50mg/dx 3天 20mg/d 維持國(guó)外文獻(xiàn)用法國(guó)外文獻(xiàn)用法100mg/d x3天20mg/d 維持國(guó)內(nèi)二期臨床國(guó)內(nèi)二期臨床 20mg/d 頓服國(guó)內(nèi)其他研究國(guó)內(nèi)其他研究用量用量10mg/d第87頁(yè)/共118頁(yè)Clin Exp Rheumatol 2007 Jan-Feb;25(1):115第88頁(yè)/共118頁(yè)Clinical trialsN=482French studyN=116Italy studyN=140隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月） 6-12 31

29、52 平均年齡平均年齡 5458.3 55.5 52 女性（女性（%） 71-76 71 86.4 RA病程（年）病程（年） 3.7-7.6 10.2 14.74 RF(+)(%) 6579 88 82.8 曾經(jīng)接受曾經(jīng)接受DMARDs(%) 55-60 99 100 曾經(jīng)接受曾經(jīng)接受DMARDs種類(lèi)種類(lèi) 0.8-1.2 3.4 2.3 Naive Patients(%) 3334 1 0 負(fù)荷給藥比例負(fù)荷給藥比例(%) 100 100 17.9 平均每日平均每日LEF給藥量給藥量(mg) 20 20 15.9 合并皮質(zhì)激素合并皮質(zhì)激素(%) 2954 83 67.1 合并疾?。汉喜⒓膊。焊哐?/p>

30、壓高血壓 21.425.7 35 -甲低甲低 4.6-8.9 4.3 -脂代謝異常脂代謝異常 2.8-6 - - 糖尿病相關(guān)糖尿病相關(guān) 5.15.2 6 - 退出理由退出理由不良反應(yīng)不良反應(yīng) 14.322 32 12.9缺乏療效缺乏療效 717 38 2.8導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)：導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)：皮疹皮疹 10.812.4 17.7 2.9腹瀉腹瀉 22.233.5 12.6 2.1肝酶升高肝酶升高 5.810.2 3.4 2.1高血壓高血壓 8.911 3.4 2.9外周神經(jīng)炎或感覺(jué)異常外周神經(jīng)炎或感覺(jué)異常 3.23.6 9.5 0血象改變血象改變 01 ? 1.4 第89頁(yè)/共118頁(yè)得到

31、的經(jīng)驗(yàn)？得到的經(jīng)驗(yàn)？第90頁(yè)/共118頁(yè)第91頁(yè)/共118頁(yè)第92頁(yè)/共118頁(yè)服藥后前服藥后前6個(gè)月每月定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功個(gè)月每月定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能；如果穩(wěn)定則每能；如果穩(wěn)定則每2-3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。第93頁(yè)/共118頁(yè)Arthritis Rheum,2001,44(9,Suppl):S173第94頁(yè)/共118頁(yè)Arthritis Rheum,2001,44(9,Suppl):S173第95頁(yè)/共118頁(yè)第96頁(yè)/共118頁(yè)第97頁(yè)/共118頁(yè)第98頁(yè)/共118頁(yè)帕帕 夫夫 林林白芍總苷膠囊白芍總苷膠囊第99頁(yè)/共118頁(yè)-D-Glucopyranoside,5,6

32、-(benzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)- 帕夫林帕夫林-白芍總苷白芍總苷OOOHOHOHCH2OHCH3OHOHOCCOOCH3H芍藥苷結(jié)構(gòu)式芍藥苷結(jié)構(gòu)式l國(guó)家西藥國(guó)家西藥IIII類(lèi)新藥類(lèi)新藥l天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酸芍藥苷等芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酸芍藥苷等5 5種單體組成。種單體組成。第100頁(yè)/共1

33、18頁(yè)第101頁(yè)/共118頁(yè)帕夫林的帕夫林的藥理作用藥理作用第102頁(yè)/共118頁(yè)作用機(jī)理作用機(jī)理巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞吞噬胞吞噬信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提呈提呈T T細(xì)胞激細(xì)胞激活活B B細(xì)胞激細(xì)胞激活活致敏致敏T T細(xì)胞細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞抗體抗體抗原抗原淋巴母細(xì)淋巴母細(xì)胞激活胞激活靶組織靶組織MTX、LEF.MTX、LEF.TsTsThTh細(xì)胞細(xì)胞免疫免疫體液體液免疫免疫TGPTGP抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷淋巴細(xì)胞的激活和進(jìn)一步的增殖抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷淋巴細(xì)胞的激活和進(jìn)一步的增殖第103頁(yè)/共118頁(yè)大鼠滑膜細(xì)胞大鼠滑膜細(xì)胞TGPPGE2IL-1TNFcAMP滑膜增殖滑膜增殖TGPTGP對(duì)細(xì)胞因子的對(duì)細(xì)胞因子的影

34、響研究結(jié)論影響研究結(jié)論第104頁(yè)/共118頁(yè)臨床活動(dòng)期增加療效-臨床研究支持論據(jù)帕夫林帕夫林白芍總苷治療兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性和安全性觀察臨床有效性和安全性觀察上海仁濟(jì)等共四家醫(yī)院完成的上海仁濟(jì)等共四家醫(yī)院完成的樣本：樣本：8080例例中華風(fēng)濕病雜志2006年2月第10卷第二期第105頁(yè)/共118頁(yè)結(jié)論：帕夫林聯(lián)合甲氨蝶呤在第結(jié)論：帕夫林聯(lián)合甲氨蝶呤在第4.84.8周時(shí)有效率周時(shí)有效率6060以上以上, ,明顯高于甲氨蝶呤（明顯高于甲氨蝶呤（p0.05p0.05）帕夫林帕夫林白芍總苷治療兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性和安全性觀察兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性和安全性觀察第1

35、06頁(yè)/共118頁(yè)結(jié)論：治療組在第結(jié)論：治療組在第4.84.8周時(shí)病人關(guān)節(jié)癥狀改善周時(shí)病人關(guān)節(jié)癥狀改善5050以上，明顯高于對(duì)照組（以上，明顯高于對(duì)照組（p0.05p0.05）帕夫林帕夫林白芍總苷治療兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性和安全性觀察兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性和安全性觀察第107頁(yè)/共118頁(yè)本研究結(jié)果顯示本研究結(jié)果顯示 TGP與MTX聯(lián)合應(yīng)用在第4周時(shí)患者關(guān)節(jié)癥狀改善50%，明顯高于對(duì)照組的30%(P0.05)，并且第4周時(shí)治療組有效率60%明顯高于對(duì)照組37.5%(P0.05), 提示TGP與MTX聯(lián)合應(yīng)用能較好地緩解JIA患兒的關(guān)節(jié)癥狀，縮短患者癥狀改善的時(shí)間。 另外TGP與MT

36、X聯(lián)合應(yīng)用在治療初期能較大幅度地降低血沉 在不良反應(yīng)發(fā)生方面，治療組僅出現(xiàn)輕度的腹瀉，且發(fā)生率較低(10%)，而對(duì)照組部分病人出現(xiàn)納差及肝功能的異常，提示使用TGP不良反應(yīng)發(fā)生率低，患兒耐受性好. TGP是一種較有效及安全的治療RA的新型藥物帕夫林帕夫林白芍總苷治療兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性和安全性觀察兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性和安全性觀察第108頁(yè)/共118頁(yè)臨床活動(dòng)期減少不良反應(yīng)-保肝基礎(chǔ)理論論據(jù)中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)；（）：中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)；（）：第109頁(yè)/共118頁(yè)臨床活動(dòng)期減少不良反應(yīng)-幫助激素順利撤減第110頁(yè)/共118頁(yè)帕夫林作為風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥1.用于早期用于早期及未分化結(jié)締組織病患