抗腫瘤藥物及臨床評(píng)價(jià)

1、抗惡性腫瘤藥物及臨床應(yīng)用抗惡性腫瘤藥物及臨床應(yīng)用楊靜教授武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系惡性腫瘤常稱癌癥惡性腫瘤常稱癌癥治療方法：治療方法： 局部治療局部治療 外科手術(shù)外科手術(shù) 放射治療放射治療 全身治療全身治療:藥物治療藥物治療 化療強(qiáng)調(diào)全身治療化療強(qiáng)調(diào)全身治療抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥物 (antineoplastic drugs)抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個(gè)階段發(fā)展的三個(gè)階段抑制免疫功能的藥物抑制免疫功能的藥物細(xì)胞毒劑細(xì)胞毒劑40年代年代50年代后年代后調(diào)節(jié)免疫功能藥物調(diào)節(jié)免疫功能藥物70年代后年代后抗惡性腫抗惡性腫瘤藥物瘤藥物誘導(dǎo)分化劑誘導(dǎo)分化劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑細(xì)胞毒類

2、藥物細(xì)胞毒類藥物維維A A酸酸干擾素干擾素抗癌藥抗癌藥凋亡誘導(dǎo)劑凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸亞砷酸激酶抑制劑激酶抑制劑格列維克格列維克抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥血管生成抑制劑血管生成抑制劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤基因治療腫瘤基因治療惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展已取得重大進(jìn)展從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)目前臨床上約目前臨床上約5的惡性腫瘤可通過的惡性腫瘤可通過化療治愈化療治愈但占所有腫瘤中但占所有腫瘤中90的實(shí)體瘤治療效的實(shí)體瘤治療效果不佳果不佳實(shí)體瘤治療效果不佳原因?qū)嶓w瘤治療效果不佳原因：1. 藥物毒性反應(yīng)藥物毒性反應(yīng) 現(xiàn)今所

3、用藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞現(xiàn)今所用藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇選擇性不強(qiáng)性不強(qiáng),在殺傷腫瘤細(xì)胞的同在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織細(xì)胞也有損傷時(shí)對(duì)正常組織細(xì)胞也有損傷 化療時(shí)用量受限的關(guān)鍵因素化療時(shí)用量受限的關(guān)鍵因素2. 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性 化療失敗重要原因化療失敗重要原因 按生物化學(xué)機(jī)制分按生物化學(xué)機(jī)制分 干擾核酸生物合成的藥物干擾核酸生物合成的藥物 直接影響直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)和功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡影響激素平衡一、抗腫瘤藥分類一、抗腫瘤藥分類 按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類 烷

4、化劑烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類氮芥、乙撐亞胺類) 抗代謝物抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類葉酸、嘧啶、嘌呤類似物似物) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素(絲裂霉素絲裂霉素) 抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥(紫杉醇紫杉醇) 激素激素(雌激素雌激素) 雜類雜類(鉑類配合物和酶等鉑類配合物和酶等)按藥物作用的周期或時(shí)相特異性按藥物作用的周期或時(shí)相特異性 周期特異性周期特異性藥物：藥物：烷化劑烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類氮芥、乙撐亞胺類)抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素(絲裂霉素絲裂霉素)鉑類配合物鉑類配合物 周期周期非非特異性特異性藥物：藥物：抗代謝物抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類細(xì)胞生物

5、學(xué)細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制機(jī)制生物化學(xué)生物化學(xué)機(jī)制機(jī)制二、藥理作用機(jī)制二、藥理作用機(jī)制細(xì)胞群體動(dòng)力學(xué)細(xì)胞群體動(dòng)力學(xué)1. 無無增殖能力或已分化增殖能力或已分化 2. 靜止期靜止期(G0期期)細(xì)胞細(xì)胞3.增殖增殖期細(xì)胞期細(xì)胞G1期：期：DNA合成前期合成前期S 期：期：DNA合成期合成期G2期：期：DNA合成后期合成后期M 期：有絲分裂期期：有絲分裂期細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 腫瘤細(xì)胞群包括腫瘤細(xì)胞群包括 增殖細(xì)胞群增殖細(xì)胞群 靜止細(xì)胞群靜止細(xì)胞群(G0期期) 生長(zhǎng)比率生長(zhǎng)比率(growth fraction,GF)= 增殖細(xì)胞增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞全部腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用腫瘤細(xì)胞增殖周期

6、和藥物作用S期期G1期期G2期期M期期G0期期細(xì)胞增殖周期細(xì)胞增殖周期死亡死亡無增殖無增殖能力能力CCSA CCNSA 烷化劑、抗癌烷化劑、抗癌抗生素、鉑類抗生素、鉑類長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類抗代抗代謝藥謝藥 G1 / S期期, S/G2期期, G2 /M期存期存在調(diào)控機(jī)制在調(diào)控機(jī)制 抗腫瘤藥物通過影響細(xì)胞周抗腫瘤藥物通過影響細(xì)胞周期生化事件和調(diào)控機(jī)制期生化事件和調(diào)控機(jī)制 對(duì)不同周期腫瘤細(xì)胞殺傷對(duì)不同周期腫瘤細(xì)胞殺傷 延緩細(xì)胞周期的時(shí)相過渡延緩細(xì)胞周期的時(shí)相過渡 殺滅增殖周期各時(shí)相瘤細(xì)胞殺滅增殖周期各時(shí)相瘤細(xì)胞 作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤 劑量反應(yīng)曲線接近直線劑量反應(yīng)曲線接近直線CCNS

7、A破壞破壞DNA的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)和功能和功能烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺鉑類配合物鉑類配合物 ：順鉑、卡鉑：順鉑、卡鉑抗生素：絲裂、博萊霉素抗生素：絲裂、博萊霉素放線菌素放線菌素 僅對(duì)周期某時(shí)相細(xì)胞敏感僅對(duì)周期某時(shí)相細(xì)胞敏感 對(duì)靜止期細(xì)胞不敏感對(duì)靜止期細(xì)胞不敏感 作用較弱、較緩慢作用較弱、較緩慢CCSAS 期期甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)巰嘌呤巰嘌呤 (6-MP)M 期期長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類細(xì)細(xì)胞胞數(shù)數(shù)%骨髓干細(xì)胞骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成直接影響直接影響DNA結(jié)構(gòu)和

8、功能結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡影響激素平衡 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脫氧核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白蛋白酶酶微管微管 巰嘌呤巰嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羥基脲羥基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化劑烷化劑,順鉑順鉑,絲裂霉素絲裂霉素博萊霉素博萊霉素喜樹堿喜樹堿放線菌放線菌D阿霉素阿霉素,柔紅霉素柔紅霉素三尖杉酯堿三尖杉酯堿L-門東酰胺酶門東酰胺酶長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類紫杉醇紫杉醇化療失敗重要原因化療失敗重要原因天然耐藥性天然耐藥性(natural resistance) G0期瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)藥物不敏感期

9、瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥獲得性耐藥(acquired resistance)最突出、最常見的是最突出、最常見的是多藥耐藥性多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR)或多或多向向耐藥性耐藥性(pleiotropic resistance)三、耐藥性機(jī)制三、耐藥性機(jī)制 multidrug resistance, MDR腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對(duì)結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制后產(chǎn)生了對(duì)結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計(jì)聯(lián)根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計(jì)聯(lián)合化療方案合化療方案 可提高療效、

10、降低毒性可提高療效、降低毒性 延緩耐藥延緩耐藥常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物 此類藥物又稱抗代謝藥此類藥物又稱抗代謝藥 化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似似 主要作用于主要作用于S期期,為為CCSA抑制核酸生物合成的藥物抑制核酸生物合成的藥物 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)結(jié)構(gòu)與葉酸相似結(jié)構(gòu)與葉酸相似與該酶結(jié)合力比葉酸大與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍倍用于絨癌和兒童急性白血病用于絨癌和兒童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝腎損害消化道、骨髓抑制、肝腎損害用藥一段時(shí)間后用用藥一段時(shí)間后用甲酰四氫葉酸甲酰四氫葉酸救援救援

11、二氫葉酸還原酶抑制藥二氫葉酸還原酶抑制藥二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷脫氧胸苷DNA合成受阻合成受阻二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶MTX 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶抑制胸苷酸合成酶阻礙阻礙DNA合成合成另外另外,可轉(zhuǎn)化為可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷,以以偽品形式摻入偽品形式摻入RNA中中用于消化和生殖泌尿腫瘤用于消化和生殖泌尿腫瘤對(duì)骨髓和消化道毒性大對(duì)骨髓和消化道毒性大脫發(fā)、肝腎損害脫發(fā)、肝腎損害胸苷酸合成酶抑制藥胸苷酸合成酶抑制藥 阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制抑制DNA多聚酶多聚酶摻入摻入DNA中干擾其復(fù)

12、制中干擾其復(fù)制與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥成人急粒、單核細(xì)胞白血病成人急粒、單核細(xì)胞白血病嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)DNA多聚酶抑制藥多聚酶抑制藥 破壞破壞DNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性 影響影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能復(fù)制和修復(fù)功能影響影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物結(jié)構(gòu)和功能的藥物 化學(xué)性質(zhì)高度活潑化學(xué)性質(zhì)高度活潑 具有一或兩個(gè)烷基具有一或兩個(gè)烷基 烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì))起起烷化烷化作用作用,斷斷裂裂DNA 均屬均屬CCNSA烷化劑烷化劑 (alkylating agents) 最早治

13、療惡性腫瘤的藥物最早治療惡性腫瘤的藥物 含雙功能烷化基團(tuán)含雙功能烷化基團(tuán) 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效高效、速效 尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人惡性淋巴瘤的病人氮芥氮芥 (nitrogen mustard) 順鉑順鉑(cisplatin)金屬鉑與金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)抗瘤譜廣抗瘤譜廣對(duì)睪丸癌效果最好對(duì)睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好巴瘤療效好腎毒性腎毒性鉑類配合物鉑類配合物 絲裂霉素絲裂霉素 (mitomycin C) 烷化作用烷化作用 與與

14、DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)雙鏈交叉聯(lián)結(jié) 抑制抑制DNA復(fù)制、或使復(fù)制、或使DNA斷裂斷裂 抗瘤譜廣抗瘤譜廣 骨髓抑制明顯而持久骨髓抑制明顯而持久破壞破壞DNA的抗生素的抗生素 喜樹堿喜樹堿 (camptothecin,CPT) 真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶酶和和調(diào)節(jié)調(diào)節(jié),維持維持DNA復(fù)制、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)構(gòu) 喜樹堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)喜樹堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶酶活性活性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥 嵌入嵌入DNA堿基對(duì)之間干擾轉(zhuǎn)錄堿基對(duì)之間干擾轉(zhuǎn)錄 阻止阻止mRNA形成形成干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物合

15、成藥物 多肽類抗生素多肽類抗生素 嵌入嵌入DNA雙螺旋雙螺旋G-C堿基之間堿基之間 與與DNA成復(fù)合體成復(fù)合體 阻礙阻礙RNA多聚酶合成多聚酶合成RNA 抗瘤譜較窄抗瘤譜較窄 有放療增敏作用有放療增敏作用放線菌素放線菌素D (dactinomycin更生霉素更生霉素) 嵌入嵌入DNA堿基對(duì)之間堿基對(duì)之間 阻止阻止RNA轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制復(fù)制 抗瘤譜廣療效高抗瘤譜廣療效高 對(duì)耐藥腫瘤有效對(duì)耐藥腫瘤有效 心臟毒性心臟毒性阿霉素阿霉素(adriamycin ,ADM多柔比星多柔比星) 干擾核蛋白體功能干擾核蛋白體功能 干擾微管蛋白聚合干擾微管蛋白聚合 影響氨基酸供應(yīng)影響氨基酸供應(yīng)抑制蛋白質(zhì)合成和

16、功能藥物抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合聚合紡錘絲不能形成紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯有絲分裂停滯為為CCSA外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性微管蛋白活性抑制藥微管蛋白活性抑制藥 紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel) 促微管聚合促微管聚合,抑解聚抑解聚 紡錘體功能喪失紡錘體功能喪失,有絲分裂有絲分裂停滯停滯 對(duì)多種耐藥腫瘤療效較好對(duì)多種耐藥腫瘤療效較好 對(duì)卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特對(duì)卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特 三尖杉酯堿三尖杉酯堿 (harringtonine) 抑制蛋白合成起始階段抑制蛋白合成起始階段 分解核蛋白體分解核蛋白體 C

17、CNSA 急粒效佳急粒效佳干擾核蛋白體功能藥物干擾核蛋白體功能藥物L(fēng)-門冬酰胺酶門冬酰胺酶 (L-asparaginase)L-門冬酰胺為重要氨基酸門冬酰胺為重要氨基酸某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成,需從需從胞外攝取胞外攝取L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺正常細(xì)胞所受影響較少正常細(xì)胞所受影響較少急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病影響氨基酸供應(yīng)藥物影響氨基酸供應(yīng)藥物 乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)有關(guān)激素失調(diào)有關(guān) 可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長(zhǎng)可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長(zhǎng) 激素全身作用廣泛激素全身作用廣泛,易致多種反易致多種反應(yīng)應(yīng)影響激素平衡藥物影響激素平衡藥物 潑尼松潑尼松 (prednisone)抑制淋巴組織抑制淋巴組織,淋巴細(xì)胞溶解淋巴細(xì)胞溶解治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快作用快但不持久但不持久,易產(chǎn)生耐藥易產(chǎn)生耐藥對(duì)慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥對(duì)慢性淋巴性白血病可