講課-乳腺癌內(nèi)分泌治療

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療從指南到臨床實踐2021-6-16 腫瘤內(nèi)科講課 主要內(nèi)容內(nèi)分泌治療的背景知識-why何時需要內(nèi)分泌治療-when(輔助、晚期復發(fā)具體怎樣進行-how常用治療藥物-what總結(jié)和展望 內(nèi)分泌治療的背景知識-why何時需要內(nèi)分泌治療-when(輔助、晚期復發(fā)具體怎樣進行-how常用治療藥物-what展望未來激素在乳腺癌發(fā)生、開展中的作用血漿雌激素水平越高白種人/肥胖，發(fā)病率越高雌激素暴露時間越長行經(jīng)時間長/妊娠次數(shù)少，發(fā)病率越高雌激素活性越高，發(fā)病風險越高雌激素提高S期細胞比例和生長速度，刺激腫瘤生長雌激素：乳腺癌的重要促進因子雌激素來源乳腺及外周組織脂肪/肌肉/肝臟/乳腺腫瘤絕

2、經(jīng)后雌激素主要在以上部位通過雄激素轉(zhuǎn)化而來腎上腺皮質(zhì)雄激素的來源卵巢絕經(jīng)前雌激素的主要來源雌激素水平升高 月經(jīng)初潮早55歲 不哺乳哺乳是自然 的低低雌激素狀態(tài)內(nèi)分泌治療的機理內(nèi)分泌治療特點為全身性治療對受體陽性的病人，有效率不低于化療可以通過受體狀況來取舍，減少治療的盲目性2-8周內(nèi)起效，療效維持時間長于化療前次內(nèi)分泌治療有效，下次用其它內(nèi)分泌藥仍可有效 主要內(nèi)容內(nèi)分泌治療的背景知識-why何時需要內(nèi)分泌治療-when(輔助、晚期復發(fā)具體怎樣進行-how常用治療藥物-what展望未來內(nèi)分泌反響性分類高內(nèi)分泌反響大局部腫瘤細胞有高水平的激素受體表達不完全內(nèi)分泌反響有激素受體表達但表達水平較低，或

3、ER或PR陰性內(nèi)分泌無反響無可檢測到的激素受體水平表達危險分類低度危險 淋巴結(jié)陰性并且包含以下所有特征pT2cm，并且組織學和/或核分級I級，并且無腫瘤周圍廣泛脈管浸潤，并且ER和/或PR表達，并且HER2/neu基因既不過表達也不擴增，并且年齡35歲危險分類中度危險淋巴結(jié)陰性并且包含最少以下一項特征pT2cm，或組織學和/或核分級2-3級，或腫瘤周圍廣泛脈管浸潤，或ER和PR表達缺失，或HER2/neu基因過表達或擴增，或年齡35歲淋巴結(jié)1-3個陽性，并且ER和/或PgR表達，并且HER2/neu基因既不過表達也不擴增危險分類高度危險淋巴結(jié)1-3個陽性，并且ER和PgR表達缺失，或HER2/

4、neu基因過表達或擴增淋巴結(jié)4個以上陽性St. Gallen 2007 Risk CategoryLowIntermediateHighT2 & G1 &ER a/o PR+ & T2 or G23 orER&PR- or Node+(13) &ER & PR- & HER2+Node + 4HER2+ orAge2mm的轉(zhuǎn)移灶原位癌微浸潤或原發(fā)腫瘤或原發(fā)腫瘤0.6-1.0cm 高分化原發(fā)腫瘤，中/低分化或有不良預后因素不進行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療+ 曲妥單抗(1類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療+ 曲妥單抗(1類)原發(fā)腫瘤1cmpN0p

5、N1mi可考慮內(nèi)分泌治療，進一步降低原已很小的復發(fā)風險2021年NCCN治療指南激素受體陽性、HER2陰性浸潤性乳腺癌的全身輔助治療不進行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療pN0pN1mi組織學類型：導管癌小葉癌混合型癌化生性癌淋巴結(jié)陽性1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2,pT3；且pN0、pN1mi腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm原位微浸潤或原發(fā)腫瘤或原發(fā)腫瘤， 高分化， 無不良預后因素原發(fā)腫瘤， 中/低分化 或不良預后因素原發(fā)腫瘤1cm輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療(2B類)輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療 (1類)考慮21基因RT-PCR檢測(2B類)未進行檢測輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(

6、2B類)輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1類)低復發(fā)評分(18)中復發(fā)評分(18-30)高復發(fā)評分(18)輔助內(nèi)分泌治療(2B類)可考慮內(nèi)分泌治療，進一步降低原已很小的復發(fā)風險2021年NCCN治療指南組織學類型良好的浸潤性乳腺癌全身輔助治療組織學類型：管狀癌粘液癌不進行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療3cm2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mmER陽性和/或PR陽性ER陰性和PR陰性pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm淋巴結(jié)陽性1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個2mm的轉(zhuǎn)移灶不進行輔助治療考慮輔助化療輔助化治療輔助化療

7、輔助內(nèi)分泌治療輔助化療3cm 2cm, Grade 2-3，血管侵襲，HER2(-)，ER和/或PR陰性，年齡4個淋巴結(jié)陽性CECECECECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr 術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療-具體操作絕經(jīng)前2021年NCCN治療指南 浸潤性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療他莫昔芬至5年(1類)他莫昔芬至5年(1類)絕經(jīng)后絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(2B類)*絕經(jīng)前他莫昔芬2-3年(1類)卵巢抑制/切除(2B類)芳香化酶抑制劑5年(1類)*患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受，拒絕芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可以服用他莫昔芬5年(1類)不進行進一

8、步內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑5年*芳香化酶抑制劑5年(1類)*他莫昔芬 2-3年他莫昔芬 年換用芳香化酶抑制劑至5年(1類)，或更長(2B類)*絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年(1類)*NCCN專家組認為三種選擇性芳香化酶抑制劑阿那曲唑、來曲唑、依西美坦的抗腫瘤作用和毒性反響均根本相似。在輔助治療中，最正確的芳香化酶抑制劑的持續(xù)時間未知。NCCN觀點專家組認可：TAM+卵巢功能抑制/單純TAM方案妊娠者可考慮單純卵巢功能抑制專家組強烈贊同GnRHa用于卵巢功能抑制絕大多數(shù)專家反對放療去勢局部專家認可根據(jù)疾病的類型和患者意愿選擇去勢手段小局部患者應(yīng)用GnRHa難以完全抑制卵巢功能觀點GnRH類

9、似物治療時限：5yrGnRH類似物在化療結(jié)束后使用AI+卵巢功能抑制：臨床試驗 or TAM禁忌化療后“絕經(jīng)患者可以使用AI 術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療-具體操作絕經(jīng)后 閉經(jīng)的定義NCCN 月經(jīng)的永久性停止年齡雙側(cè)卵巢切除術(shù)后60歲年齡60歲停經(jīng)1年以上且未行化療、他莫昔芬、托瑞米芬治療或接受卵巢抑制治療但FSH及雌激素在絕經(jīng)后范圍假設(shè)年齡60歲用它莫西芬、托瑞米芬治療，F(xiàn)SH及血漿雌激素水平在絕經(jīng)后范圍2021年NCCN治療指南 浸潤性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療他莫昔芬至5年(1類)他莫昔芬至5年(1類)絕經(jīng)后絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(2B類)*絕經(jīng)前他莫昔芬2-3年(1類)

10、卵巢抑制/切除(2B類)芳香化酶抑制劑5年(1類)*患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受，拒絕芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可以服用他莫昔芬5年(1類)不進行進一步內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑5年*芳香化酶抑制劑5年(1類)*他莫昔芬 2-3年他莫昔芬 年換用芳香化酶抑制劑至5年(1類)，或更長(2B類)*絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年(1類)*NCCN專家組認為三種選擇性芳香化酶抑制劑阿那曲唑、來曲唑、依西美坦的抗腫瘤作用和毒性反響均根本相似。在輔助治療中，最正確的芳香化酶抑制劑的持續(xù)時間未知。3種方案芳香化酶抑制劑5年*- AIs 初始全程方案他莫昔芬2-3年序貫芳香化酶抑制

11、劑5年-AIs 中途換藥方案他莫昔芬5年序貫芳香化酶抑制劑5年-AIs 后期擴展方案AIs 初始全程方案臨床研究AIs研究設(shè)計病例總數(shù)中位隨訪期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年 vs阿那曲唑5年 vs他莫昔芬+阿那曲唑聯(lián)合5年936668.0BIG 1-98來曲唑他莫昔芬5年 vs 來曲唑5年 vs 他莫昔芬2年+來曲唑3年序貫vs 來曲唑2年+他莫昔芬3年序貫4922（Upfront)51.0ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Ja

12、n 2. AIs 初始全程方案臨床研究結(jié)果中位隨訪期（月）DFS5yr DFS differenceOSATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0.97 (nsd)BIG 1-98*51.0HR 0.822.9%HR 0.91 (nsd)*HR+患者* 單藥治療患者ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC試驗100個月DFS，提高 4.8%AI的平安性特征與TAM不同二者共有的AEs絕經(jīng)病癥TAM更多見的AE

13、s 血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血/排液AI 更多見的AEs肌肉關(guān)節(jié)病癥BMD 降低，骨質(zhì)疏松AI對心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響AIs 初始全程方案小結(jié)ATAC和BIG1-98研究顯示，阿那曲唑和來曲唑作為初始輔助治療，有效性稍優(yōu)于他莫昔芬 在DFS方面，而非OS毒性反響有差異，應(yīng)根據(jù)每個個體病人進行衡量對于低危至中危患者，絕對收益非常小，鑒于一些特別的毒性反響如關(guān)節(jié)、陰道枯燥可考慮應(yīng)用他莫昔芬Smith IE. SABCS, 2007AIs 中途換藥方案臨床研究AIs研究設(shè)計病例總數(shù)中位隨訪期（月）IES-031依西美坦他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序貫 vs 他莫昔芬5年472455.

14、7ITA阿那曲唑他莫昔芬2-3年+阿那曲唑3-2年序貫 vs 他莫昔芬5年44836.0ARNO95阿那曲唑他莫昔芬2年+阿那曲唑3年序貫 vs 他莫昔芬5年97930.1The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 513847.Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia,

15、 June 26, 2006AIs中途換藥方案臨床研究結(jié)果中位隨訪期（月）DFSDDFSOSIES55.7HR 0.76, p=0.0001HR 0.76, p=0.0001ITT:HR 0.85, p=0.08ER+/ER?:HR 0.83, p=0.05ITA36.0HR 0.35, p=0.001HR 0.49, p=0.06NR, p=0. 1ARNO9530.1HR 0.61, p=0.023NRHR 0.48, p=0.025The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-

16、70.Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 513847.Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia, June 26, 2006IES研究顯示中途換藥方案提高總生存率在不同的患者亞組，依西美坦均顯示其總生存優(yōu)勢The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.中途換藥方案顯示良好的平安性嚴重婦科事件發(fā)生率顯著低于他

17、莫昔芬 可逆轉(zhuǎn)他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚依西美坦治療組試驗治療開始時，原用他莫昔芬報告有子宮內(nèi)膜增厚(5mm)的患者，其中有50的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎ES研究顯示，依西美坦Switch方案能顯著降低血栓栓塞事件的風險，其他心血管不良事件的發(fā)生率無顯著差異 可顯著延長骨折差異的出現(xiàn) Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.骨折發(fā)生依西美坦導致骨折發(fā)生

18、率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌治療 7 年后才發(fā)生顯著差異 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.AAIs 中途換藥方案小結(jié)IES031研究顯示，依西美坦Switch方案顯著提高DFS和OS；薈萃分析顯示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的平安性對低危至中?；颊撸琒witch方案是很好的選擇-可能更適合我國國情AIs 后

19、期擴展方案臨床研究AIs研究設(shè)計病例總數(shù)中位隨訪 (月)MA17來曲唑他莫昔芬5年序貫 +來曲唑5年vs 他莫昔芬5年序貫+安慰劑518729NSABP B-33依西美坦他莫昔芬5年序貫+依西美坦5年vs 他莫昔芬5年序貫+安慰劑1598/300030ABCSG 6a阿那曲唑他莫昔芬氨魯米特5年 vs 他莫昔芬氨魯米特5年序貫+阿那曲唑3年85660* MA17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時共招募53%病例，揭盲后撫慰劑組有44%的患者改服依西美坦AIs 后期擴展方案臨床研究結(jié)果中位隨訪 (月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.

20、00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR 0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20, p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005bAIs 后期擴展方案小結(jié)MA17、B-33、 ABCSG 6a研究顯示，Extended方案能顯著降低患者復發(fā)風險Extended方案的平安性良好其他輔助AIs 策略的應(yīng)用對高危復發(fā)風險患者 先卵巢去勢/抑制， 之后初始全程應(yīng)用AIs對已用TAM 5

21、 年的高危復發(fā)風險患者 如卵巢功能已達絕經(jīng)水平， 或經(jīng)卵巢去勢/抑制之后， 可再后期擴展應(yīng)用AIs 2021年 St Gallen 共識絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療 芳香化酶抑制劑的應(yīng)用 明確傾向于他莫昔芬治療 2-3年后換用芳香化酶抑制劑，少數(shù)人同時支持起始就使用芳香化酶抑制劑，幾乎沒有人傾向于他莫昔芬治療 5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。 對于高危病人或HER2陽性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。觀點絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療 專家組明確傾向化療和內(nèi)分泌治療的序貫應(yīng)用內(nèi)分泌治療的合理時間為510年大局部專家：監(jiān)測年輕、絕經(jīng)后、AI治療患者的卵巢功能抑制情況AI治療前檢測骨礦物質(zhì)密度應(yīng)用Vit

22、 D、加強鍛煉以減少骨缺失, 降低治療相關(guān)并發(fā)癥復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療2021年NCCN治療指南復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，應(yīng)優(yōu)先選擇毒性最小的治療方案。如果可能，選用毒性最小的內(nèi)分泌治療將優(yōu)于細胞毒治療。ER+和/或PR+的復發(fā)或轉(zhuǎn)移患者適宜開始內(nèi)分泌治療。即使激素受體陰性，或者雖然陽性但對內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果僅有骨或軟組織或無病癥的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌治療的臨床研究。晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證患者年齡35歲無病生存期DFS) 2年骨和軟組織轉(zhuǎn)移；無病癥的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER和或PR陽性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療 月經(jīng)狀況 治療藥物 1.各種年齡 他莫昔芬 / 法樂通 孕激素(甲孕酮/甲地孕酮) 2.絕經(jīng)前 醋酸性瑞林(Goserelin acetate, zoladex), 醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate 3.絕經(jīng)后 芳香化酶抑制劑 觀