在部分特殊人群中規(guī)范化應用抗血小板藥物的探討

1、在部分特殊人群中規(guī)范化應用抗血小板藥物的探討100.16.004.001SCAN.CLO.16.02.0542中、美2014缺血性卒中二級預防指南均指出：要根據(jù)耐受性個體化選擇抗血小板藥物抗血小板藥物應在患者危險因素、費用、耐受性和其他臨床特征基礎上進行個體化選擇（I,C）AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二級預防指南20141中國缺血性卒中/TIA二級預防指南20142100.16.004.002不同抗血小板藥物的不良反應存在差異藥物名稱常見不良反應舉例阿司匹林1胃腸道不適、出血、過敏反應（如哮喘）、蕁麻疹、尿酸增高等氯吡格雷2出血、腹瀉、腹部疼痛、消化不良等西洛他唑3頭痛、頭暈、心悸、腹脹

2、、惡心、嘔吐等雙嘧達莫4頭暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、臉紅、皮疹和瘙癢等1. 腸溶阿司匹林產(chǎn)品說明書 2. 波立維產(chǎn)品說明書 3.西洛他唑產(chǎn)品說明書 4.雙嘧達莫產(chǎn)品說明書100.16.004.003此次主要針對三類人群使用抗血小板藥物進行探討消化道出血高風險患者哮喘患者尿酸水平升高的患者100.16.004.004特殊人群一消化道出血高風險患者100.16.004.005抗血小板藥物有引起上消化道出血的風險11.Hallas J, et al. BMJ. 2006; 333(7571): 7262.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內科雜志2013;52(3):264-270基

3、于人群的病例對照研究，以評估抗栓藥物單用或聯(lián)合治療相關的嚴重上消化道出血風險。共納入1443例嚴重上消化道出血病例以及57720例對照病例?？顾ㄋ幬锸褂门c嚴重上消化道出血相關的OR00.511.522.53單用阿司匹林單用氯吡格雷單用VKA單用雙嘧達莫1.8（1.5-2.1）1.1（0.6-2.1）1.8（1.3-2.4）1.9（1.3-2.8）校正后OR（95%CI）風險增加風險降低抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012）2指出：l 阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶，導致潰瘍形成和出血，嚴重時也可導致患者死亡；l 其他抗血小板藥物如氯吡格雷也能加重消化道損傷，聯(lián)合用藥時損傷更為嚴重

4、。100.16.004.006需要注意的是，阿司匹林導致胃腸道粘膜損傷的機制與氯吡格雷不同局部+全身作用無直接局部損傷*正常小腸組織無P2Y12受體阿司匹林氯吡格雷直接消化道粘膜損傷全身作用胃小腸局部作用抑制COX前列腺素合成減少阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子無直接消化道粘膜損傷抑制ADP與P2Y12受體結合*1. Fork FT,et al.Scand J Gastroenterol 2000;35(5):464-4692. 抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內科雜志 2013;52(3):264-2703. Bhat

5、t DL, et al.Circulation 2008;118(18):1894-1909 4. Endo H,et al.J Gastroenterol 2015;50(4):378-386100.16.004.007阿司匹林對胃和小腸損傷率高消化道損傷類型患病率/發(fā)生率上消化道損傷類型 糜爛 時點患病率60%1 潰瘍 3個月發(fā)生率7%1 復雜性潰瘍 胃腸道大出血年發(fā)生率0.6%1 相關死亡 年發(fā)生率0.017%1小腸損傷*長期發(fā)生率88.5100%21. Hsu PI,et al.Curr Pharm Des 2015;21(35):5049-5055 2. Endo H,et al.J

6、 Gastroenterol 2015;50(4):378-386* 阿司匹林易引起小腸各段（十二指腸、空腸、回腸）發(fā)生損傷100.16.004.008低劑量阿司匹林顯著增加胃腸道出血風險，尤其是Hp感染患者低劑量阿司匹林數(shù)目龐大的中國Hp陽性人群幽門螺旋桿菌（Hp）低劑量阿司匹林使胃腸道出血風險增至1.8倍1（OR: 1.8; 95%CI: 1.18-2.75）服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者胃腸道出血風險增至4.7倍2（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）中國幽門螺旋桿菌科研協(xié)作組從2002-2004年對全國19個省、市、自治區(qū)26341例Hp陽性患者進行了大規(guī)模調查：中

7、國Hp總感染率高達56.22%31.Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci. 2015 ;60(4):1010-5. 2.2. Lanas A, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(4):779-786.3. 中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組. 現(xiàn)代消化及介入診療, 2010; 15(5): 265-270100.16.004.009專家共識指出：對于高消化道出血患者應根除Hp，必要時使用PPI或H2受體拮抗劑評估抗血小板治療適應癥評估消化道出血的風險（符合下列1項）l消化道潰瘍及并發(fā)癥病史l消化道出血史l雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療預

8、防性使用PPI或H2受體拮抗劑檢測HP ,如陽性則給予治療下列2項危險因素：l年齡 65歲l使用糖皮質激素l消化不良或胃食管反流病是否HP: 幽門螺桿菌PPI： 質子泵抑制劑抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內科雜志2013;52(3):264-270抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012更新版）100.16.004.010但對阿司匹林導致的小腸損傷，最佳辦法是停用阿司匹林專家指出：加用PPI并不能減少阿司匹林對小腸的損傷防治阿司匹林導致的小腸損傷最理想的方法是停用阿司匹林。目前有研究提示米索前列醇, 干酪乳桿菌, 瑞巴匹特和L-肌肽鋅對阿司匹林造成的小腸

9、損傷有治療作用，但還需進一步研究證實。Endo H,et al.J Gastroenterol. 2015;50(4):378-86. 100.16.004.011有專家建議，對于胃腸道出血高風險的患者，選用氯吡格雷代替阿司匹林可能是更佳的治療方案Milionis HJ,et al.Arch Med Res. 2011 Aug;42(6):443-50.氯吡格雷更適合胃腸道出血高風險的患者：l 既往胃炎病史l 既往消化性潰瘍病史l 既往胃腸道出血病史l 接受過HP根除治療100.16.004.012特殊人群二哮喘患者100.16.004.013依據(jù)四種常用抗血小板藥物說明書，只有阿司匹林會引發(fā)

10、哮喘水楊酸鹽或含水楊酸物質、非甾體抗炎藥導致哮喘的歷史的患者應禁用阿司匹林阿司匹林可能導致支氣管痙攣并引起哮喘發(fā)作或其他過敏反應。危險因素包括支氣管哮喘、花粉熱、鼻息肉，或慢性呼吸道感染。腸溶阿司匹林產(chǎn)品說明書100.16.004.014在哮喘患者中，阿司匹林不耐受發(fā)生率高1人群阿司匹林不耐受哮喘發(fā)生率整體人群0.3-0.9%輕度哮喘2-10%嚴重哮喘20%鼻息肉14-22%鼻息肉合并嚴重哮喘78%慢性鼻炎0.7-1.4%慢性蕁麻疹23-28%1.Jenneck C,et al .Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99(1):13-212.叢舒等.中國健康教育.2

11、015;31(5):435-4552010年中國慢性病監(jiān)測調查結果2顯示：我國成年人哮喘患病率為1.09%；全球 1945歲成年人自報的哮喘患病率約為 4.27%100.16.004.015GEDR 2010：阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病占整個哮喘患者人群的14%德國國家健康電話調查（GEDA）2010對22050例18歲的成人進行了訪問。其中1136例為哮喘患者。AERD*患者占整個哮喘患者的比例*AERD：阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病14%Steppuhn H, et al. BMC Pulm Med. 2013; 13: 46100.16.004.016阿司匹林引起哮喘發(fā)作的機制是NASIDS藥

12、物的類效應Szczeklik A, Stevenson DD. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104(1): 5-13 阿司匹林優(yōu)先阻斷環(huán)氧化酶，從而抑制前列腺素和血栓素的生成。 前列腺素被抑制，5-脂氧合酶生成白三烯量增加，肥大細胞生成組胺量增加，它們均是強有力的支氣管收縮劑和促分泌素，從而導致或加重哮喘發(fā)生。NASIDS：非甾體類抗炎藥100.16.004.017阿司匹林相關哮喘的臨床特點l 早期為鼻塞、嗅覺消失，進展為慢性鼻竇炎伴有術后反復生長的鼻息肉。哮喘和阿司匹林高敏感相繼出現(xiàn)。l 隨著阿司匹林和NSAIDs藥物的服用，幾分鐘到12小時哮喘急性發(fā)作，常常

13、伴隨流涕、鼻塞、結膜炎、頭頸部皮疹，有時可進展為急性氣道痙攣、休克、意識喪失、呼吸停止。l 阿司匹林哮喘與肺功能差及重癥相關 。GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update)100.16.004.018阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病的防治策略2015年哮喘管理和預防的全球策略建議：l 伴阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病的患者應避免應用阿司匹林、NSAIDs藥物及其他抑制COX-1的藥物，但這不能阻止疾病的進展。l 處方NSAIDs類藥物之前，應常規(guī)詢問患者有無哮喘病史。如果哮喘病情惡化，建議患者停用NSAIDs

14、類藥物。GINA 2015 哮喘管理和預防全球策略（更新版）GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update)100.16.004.019阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病的預防策略GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update)處方NSAIDs類藥物之前，應常規(guī)詢問患者有無哮喘病史。如果哮喘病情惡化，建議患者停用NSAIDs類藥物。（A級證據(jù)）GINA 2015 哮喘管理和預防全球策略（更新版）100.16.004

15、.020氯吡格雷降低血清P選擇素，對肺功能無不良影響，可能更適合哮喘患者13.6710.42891011121314常規(guī)治療緩解期氯吡格雷治療緩解期血清P選擇素水平（ng/ml）氯吡格雷顯著降低血清P選擇素水平P0.01隨機對照研究，共納入60例哮喘患者，分為常規(guī)治療組（n=30）和氯吡格雷治療組（n=30）。P選擇素水平升高與發(fā)生哮喘密切相關。62.0664.5672.2874.31606264666870727476FEV1PEF常規(guī)治療緩解期氯吡格雷治療緩解期（%）氯吡格雷顯著改善哮喘患者肺功能P0.01P0.01倪萍, 等. 臨床內科雜志. 2007; 24(9): 617-61910

16、0.16.004.021專家建議：臨床應優(yōu)選氯吡格雷用于合并哮喘的缺血性卒中患者的長期治療氯吡格雷應在以下人群中優(yōu)先使用：l 消化道潰瘍高風險患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病史的患者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者）l 哮喘或COPD患者l 已接受阿司匹林一級預防（如糖尿病或高危患者）l 對水楊酸過敏或對阿司匹林有不耐受史的患者Milionis HJ, et al. Arch Med Res. 2011; 42(6): 443-450100.16.004.022特殊人群三尿酸水平升高患者100.16.004.023l 20世紀80年代以來， 隨著我國人民生活水平的不斷提高， 高尿酸血

17、癥（ hyperuricemia, HUA） 的患病率呈逐年上升趨勢l 在經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)， HUA患病率達5%23.5%， 接近西方發(fā)達國家的水平l HUA與痛風之間密不可分， 并且是代謝性疾?。?糖尿病、 代謝綜合征、 高脂血癥等） 、 慢性腎病、心血管疾病、 腦卒中的獨立危險因素高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識我國高尿酸血癥患病率達5%23.5%， 接近西方發(fā)達國家的水平100.16.004.024痛風和高尿酸血癥顯著增加卒中的發(fā)生風險美國國家健康和營養(yǎng)狀況調查2007-2008（NHANES 2007-2008）結果，共納入5707例20歲以上參與者。012345根據(jù)年齡和性別

18、校正過的卒中發(fā)生OS（95%CI）痛風 vs 無痛風高尿酸血癥 vs 非高尿酸血癥2.02(0.98-4.19)1.74(1.16-2.59)OR(95%CI)風險增加風險降低Zhu Y, et al. Am J Med. 2012; 125(7): 679-687100.16.004.025隨血清尿酸濃度的增加，卒中發(fā)生風險也顯著增加012345678根據(jù)年齡和性別校正過的卒中發(fā)生OS（95%CI）風險增加風險降低10血清尿酸水平（mg/dl）1.0(參照)1.20(0.82-1.76)1.20(0.80-1.79)1.13(0.77-1.66)2.05(1.36-3.10)1.90(1.0

19、3-3.52)3.98(2.21-7.15)3.09(1.38-6.94)Zhu Y, et al. Am J Med. 2012; 125(7): 679-687100.16.004.026依據(jù)四種常用抗血小板藥物說明書，只有阿司匹林會誘發(fā)痛風低劑量阿司匹林減少尿酸的清除，可誘發(fā)痛風腸溶阿司匹林產(chǎn)品說明書100.16.004.027服用阿司匹林2周患者尿尿酸排泄顯著降低, 尿酸潴留增加對照研究，納入83例采用低劑量阿司匹林（100mg/d）治療2周的老年患者（56-98歲）以及40例對照患者。-1.50.4-2-1.5-1-0.500.5阿司匹林對照組第2周時，與基線相比，尿尿酸排泄率變化值

20、（ml/min）P=0.00151%22%18%5%0%10%20%30%40%50%60%尿尿酸排泄率下降20%血尿酸升高20%阿司匹林對照組第2周時，與基線相比，尿尿酸排泄率下降20%以及血尿酸升高20%的患者比例P=0.002P=0.03Segal R, et al. Am J Med. 2003; 115(6): 462-466100.16.004.028阿司匹林停止使用顯著改善患者的尿尿酸排泄率和血尿酸水平-0.10.2-2-1.5-1-0.500.5阿司匹林對照組第5周時（停用阿司匹林3周），與基線相比，尿尿酸排泄率變化值（ml/min）P=0.6Segal R, et al. Am J Med. 2003; 115(6): 462-46632%12%28%11%0%10%20%30%40%50%60%尿尿酸排泄率下降20%血尿酸升高20%阿司匹林對照組第5周時（停用阿司匹林3周），與基線相比，尿尿酸排泄率下降20%以及血尿酸升高20%的患者比例P=0.82P=1.0100.16.004.029阿司匹林通過