生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)要點(diǎn)總結(jié)

1、-1. 生物藥劑學(xué)biopharmaceutics，biopharmacy研究藥物及其劑型在體的吸收、分布、代與排泄過(guò)程，說(shuō)明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。2生物藥劑學(xué)的劑型因素和生物因素.1劑型因素：化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、劑型及服法、輔料、藥物配伍、工藝條件等。2生物因素：種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理差異、遺傳因素等。3.口服藥物消化道吸收的因素 一物化1、解離度、脂溶性和分子量2、溶出速率3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性二劑型：固體制劑的崩解與溶出、劑型對(duì)藥物吸收的影響、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響、制備工藝對(duì)藥物吸收的影響。三生理性因素胃腸液的成分與性質(zhì)、胃排

2、空和胃空速率、腸運(yùn)行、食物的影響、胃腸道代作用的影響4.影響體藥物分布的主要因素:體循環(huán)與血管透過(guò)性的影響、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力、藥物的的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力、藥物與組織的親和力、藥物相互作用對(duì)分制的影響。5.影響藥物代的因素給藥途徑對(duì)藥物代的影響、給藥劑量和劑型對(duì)藥物代的影響、藥物光學(xué)異構(gòu)性對(duì)藥物代的影響、酶抑制和誘導(dǎo)對(duì)藥物代的影響、生理因素對(duì)藥物代的影響。4藥物的體過(guò)程：吸收、分布、代、排泄。吸收Absorption：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。分布Distribution：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代Motabolism:藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后

3、，受腸道菌叢或體酶系統(tǒng)的作用，構(gòu)造發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。排泄E*cretion：藥物或其代產(chǎn)物排出體外的過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)transport：藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程統(tǒng)稱(chēng)為轉(zhuǎn)運(yùn)。處置disposition：分布、代和排泄過(guò)程稱(chēng)為處置。消除elimination：代與排泄過(guò)程藥物被去除，合稱(chēng)為消除。5片劑口服后的體過(guò)程有：片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代、排泄。7生物膜的構(gòu)造：細(xì)胞膜的組成：膜脂：磷脂、膽固醇、糖脂少量糖蛋白質(zhì)。生物膜性質(zhì)：膜的流動(dòng)性；膜構(gòu)造的不對(duì)稱(chēng)性；膜構(gòu)造的半透性。8膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物借助其脂溶性或膜蛋白的載體作用，透過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。是小分子水溶性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的通

4、道。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)：是指一些小分子物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道。9藥物通過(guò)生物膜的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)：(一)、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。 .單純擴(kuò)散(passive diffusion) 又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過(guò)生物膜.絕大多數(shù)有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿藥物在消化道吸收.1藥物的油/水分配系數(shù)愈大，在脂質(zhì)層的溶解愈大，就愈容易擴(kuò)散。2大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬于單純擴(kuò)散。3符合一級(jí)速率過(guò)程 、膜孔擴(kuò)散(memberane pore tr

5、ansport) 又稱(chēng)濾過(guò)，凡分子量小于100，直徑小于0.4nm的水溶性或極性藥物，可通過(guò)細(xì)胞膜的親水膜孔擴(kuò)散。藥物的腎排泄和藥物進(jìn)入肝的過(guò)程服從該機(jī)制.特點(diǎn)：1)膜孔擴(kuò)散的藥物：水、乙醇、尿素等。2)借助膜兩側(cè)的滲透壓差、濃度差和電位差而擴(kuò)散。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：(1)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(2)不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性(3)不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代抑制劑的影響(4)不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類(lèi)物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。二載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediated transport)借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程1促進(jìn)擴(kuò)散(faci

6、litated diffusion又稱(chēng)易化擴(kuò)散，是指*些非脂溶性藥物也可以從高濃度處向低濃度處擴(kuò)散，且不消耗能量。特點(diǎn)：1) 促進(jìn)擴(kuò)散的藥物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季銨鹽類(lèi)藥物。2) 吸收位置：小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腦-血脊液屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中。2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport) 指借助載體或酶促進(jìn)系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱(chēng)逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物：K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機(jī)弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型。部位：藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要在神經(jīng)元、腎小管及肝細(xì)胞中進(jìn)展。特點(diǎn)：(1)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(2)需要消耗機(jī)體能量(3)需

7、要載體參與(4)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體量及其活性有關(guān)(5)存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用(6)受代抑制劑影響(7)有構(gòu)造特異性和部位特異性。(三)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(membrane mobile transport)指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞或從細(xì)胞釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。胞飲(pinocytosis) ：溶解物、液體。吞噬(phagocytosis)：大分子、顆粒狀物。膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)： (1)不需要載體；(2)需要能量；(3)有部位特異性10pH-分配假說(shuō)：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)。Henderson-Hasselbalch方程：弱酸性：pKa-pH=lg(Cu/Ci)。弱堿

8、性：pKa-pH=lg(Ci/Cu) Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)：1當(dāng)酸性藥物的pka值大于消化道體液pH值時(shí)通常是酸性藥物在胃中，則未解離型藥物濃度Cu占有較大比例。2當(dāng)堿性藥物pka值大于體液pH值時(shí)通常是弱堿性藥物在小腸中，則解離型藥物濃度Ci所占比例較高。藥物在腸的吸收不符合pH分配假說(shuō)，一般較高原因：吸收外表的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右；分子型和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化；有膜孔途徑；小腸吸收外表積大11影響口服藥物吸收的因素1)生理因素：、消化系統(tǒng)因素：一胃腸液成分與性質(zhì)：不同部位的胃腸液有不

9、同的pH值；酶類(lèi)對(duì)藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶；膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物溶解度；糖蛋白：可吸附藥物或阻滯藥物的吸收；不流動(dòng)水層stagnant layer：400nm；溶媒牽引效應(yīng)solvent drag effect：促進(jìn)作用二胃排空和胃空速率：胃排空：胃容物從胃幽門(mén)排入十二指腸的過(guò)程胃空速率：胃容物排出的速度。一級(jí)速率過(guò)程，與胃容物體積呈正比.服用*些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降。三藥物在腸運(yùn)行：分節(jié)運(yùn)動(dòng)：環(huán)型肌的收縮與舒，起混合作用；蠕動(dòng)：推進(jìn)胃容物；粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)：粘膜肌層收縮，更有利于吸收。四食物的影響：改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量；胃黏

10、度增加，吸收水分，影響崩解和吸收速度；高脂肪食物增加難溶性藥物吸收，如灰黃霉素。高蛋白食物影響以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，如左旋多巴。合并用藥。五藥物在腸的代：消化酶、腸道菌群產(chǎn)酶、循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸血流速度、肝首過(guò)效應(yīng)、淋巴循環(huán)、疾病因素：胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能缺乏、胃切除藥物轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白2)藥物因素解離度和脂溶性；溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶劑化物、穩(wěn)定性3)劑型因素劑型；處方輔料、藥物間及藥物與輔料間相互作用；制備工藝試介紹可用哪些方法制劑可提高藥物經(jīng)口服吸收.答：1增加藥物的溶出速度：增加藥物溶解度，包括將藥物制成可溶性鹽，制成無(wú)定型藥物，假設(shè)外表活性劑，制成亞穩(wěn)定型狀態(tài)，采用親

11、水性包合材料如HP-環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精等制成包合物；2增加藥物外表積，減小粒徑：制成固體分散體、采用微粉化技術(shù)等。3參加口服促進(jìn)劑等。12 BCS: 是依據(jù)藥物的滲透性和溶解度，將藥物分成四大類(lèi)，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體-體外的相關(guān)性生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)，如何提高各類(lèi)型藥物的生物利用度.答：型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，改善溶解度對(duì)藥物吸收影響不大。型藥物溶解度較低，溶出是吸收的限速過(guò)程，如果藥物的體與體外溶出根本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過(guò)增加溶解度來(lái)改善藥物的吸收；假設(shè)給藥劑量很大，存在體液量缺乏而溶出較慢的問(wèn)題，僅可通過(guò)減少藥物的粒徑的手段來(lái)到達(dá)促進(jìn)吸收

12、的目的。型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，可通過(guò)改善藥物的脂溶性來(lái)增加藥物的吸收，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。14設(shè)計(jì)緩控釋系統(tǒng)應(yīng)考慮的因素.(1)藥物的油水分配系數(shù)(2)藥物的穩(wěn)定性(3)藥物體吸收特性(4)晝夜節(jié)5)藥物的運(yùn)行狀態(tài)15口服結(jié)腸遲釋劑的幾種類(lèi)型及設(shè)計(jì)依據(jù).OCDDS的主要類(lèi)型pH敏感型；時(shí)控型；酶解型；壓力控制型。設(shè)計(jì)依據(jù)、結(jié)腸液pH值最高或更

13、高)、胃排空1-4h，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)3-5h，口服后到達(dá)結(jié)腸約在5h左右、結(jié)腸中含有豐富的菌群、結(jié)腸為水分吸收主要區(qū)域，容物粘度增加而使腸腔壓力較大16各種注射給藥途徑的特點(diǎn)?答：. 靜脈注射iv：注射容量一般小于50mL；藥物直接進(jìn)入血循環(huán)，注射完畢時(shí)血藥濃度最高；不存在吸收過(guò)程，生物利用度100%；存在“肺首過(guò)效應(yīng)。、肌注射：注射容量25mL；有吸收過(guò)程，藥物以擴(kuò)散及濾過(guò)兩種方式轉(zhuǎn)運(yùn)，存在“肺首過(guò)效應(yīng)。吸收途徑:毛細(xì)血管途徑和毛細(xì)淋巴管途徑.皮下與皮注射：吸收速度：大腿皮下上臂腹部。皮注射一般作皮膚診斷與過(guò)敏試驗(yàn)。4其他部位注射：動(dòng)脈注射、腹腔注射、鞘注射17影響注射給藥吸收的因素.答：一生理因

14、素：吸收速度：上臂三角肌大腿外側(cè)肌臀大肌、藥物理化性質(zhì)、劑型因素18影響口腔黏膜吸收的因素?1生理因素：角質(zhì)化上皮和非角質(zhì)化外層越20%-25%的組織由復(fù)層扁平細(xì)胞構(gòu)成，排列嚴(yán)密，外來(lái)物質(zhì)難以透過(guò)，構(gòu)成口腔黏膜吸收的主要屏障?？谇火つぶ猩嘞吗つB透性?頰黏膜?齒齦黏膜和腭黏膜。而且影響口腔黏膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用。2劑型因素。舌下片劑起效快。藥物經(jīng)口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶性、解離度和分子量大小密切相關(guān)，大多數(shù)弱酸和弱堿性藥物能通過(guò)脂質(zhì)膜進(jìn)展吸收。A體外評(píng)價(jià)藥物經(jīng)皮吸收速率可采用單室或雙室擴(kuò)散池。B為到達(dá)理想的肺部沉積效率，應(yīng)控制藥物粒子的大小，一般其空氣動(dòng)力學(xué)粒徑應(yīng)

15、介于0.57.5um。C蛋白多肽藥物經(jīng)粘膜吸收是近年研究的熱點(diǎn)，主要非口服與注射途徑包括經(jīng)鼻腔、經(jīng)肺部、經(jīng)直腸19藥物經(jīng)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑.藥物滲透通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑：1表皮途徑主要途徑透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。2皮膚附屬器途徑非主要通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺，滲透速度比表皮途徑快。離子型及水溶性大分子藥物試述影響經(jīng)皮給藥的影響因素。1)生理因素；皮膚的滲透性存在個(gè)體差異，藥物經(jīng)皮給藥速率隨身體部位而異，這種差異主要由于角質(zhì)層厚度及皮膚附屬器密度不同引起的。身體各部位皮膚滲透性大小為陰囊耳后腋窩區(qū)頭皮手臂腿部胸部。角質(zhì)層厚度也與年齡、性別等多種因素有關(guān)。老人和男

16、性的皮膚較兒童、婦女的滲透性低。2)劑型因素：對(duì)于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的候選藥物，一般以劑量小、藥理作用強(qiáng)者較為理想。角質(zhì)層的構(gòu)造限制了大分子藥物滲透的可能性，分子量大于600的藥物不能自由通過(guò)角質(zhì)層。藥物的熔點(diǎn)也影響經(jīng)皮滲透的性能，低熔點(diǎn)容易滲透通過(guò)皮膚。3)透皮吸收促進(jìn)劑：應(yīng)用經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可提高藥物的經(jīng)皮吸收。四離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用20藥物擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層的途徑1通過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散主要角質(zhì)層細(xì)胞間隙是類(lèi)脂分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類(lèi)脂分子的親水局部結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類(lèi)脂分子的烴鏈局部形成疏水區(qū)。極性分子經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間隙的水性區(qū)滲透，而非極性分子經(jīng)由疏水區(qū)滲透。2通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散。致密交聯(lián)的蛋白網(wǎng)

17、狀構(gòu)造和微絲角蛋白和絲蛋白的規(guī)整排列構(gòu)造均不利于藥物擴(kuò)散21藥物鼻黏膜吸收的途徑1經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道脂溶性藥物主要途徑2細(xì)胞間的水性孔道親水性或離子型藥物22影響鼻腔吸收因素一生理因素二劑型因素：藥物脂溶性和解離度、藥物相對(duì)分子質(zhì)量和粒子大小、吸收促進(jìn)劑與多肽類(lèi)藥物的吸收23影響直腸藥物吸收的因素一生理因素二劑型因素藥物的脂溶性與解離度藥物的溶解度與粒度基質(zhì)的影響三吸收促進(jìn)劑24藥物經(jīng)眼吸收的途徑：經(jīng)角膜滲透、藥物經(jīng)結(jié)膜吸收。影響藥物眼部吸收的因素一角膜的通透性角膜前影響因素：眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素。三滲透促進(jìn)劑的影響：EDTA，?；悄懰幔锼?，皂甙四給藥方法的影響25例

18、舉可以防止肝首過(guò)效應(yīng)的主要途徑。答：靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門(mén)肝系統(tǒng)，因此亦不存在首過(guò)效應(yīng)?？谇火つの眨嚎谇徽衬は掠写罅康拿?xì)血管匯總至頸動(dòng)脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)。一般可制成口腔粘膜貼片。經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚外表，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開(kāi)門(mén)肝系統(tǒng)。經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。肺吸收：

19、肺泡外表積大、含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過(guò)效應(yīng)的影響。直腸給藥：栓劑距肛門(mén)2cm處，可使大局部藥物避開(kāi)肝首過(guò)作用，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于4cm給藥。當(dāng)栓劑距肛門(mén)6cm處給藥時(shí)，大局部藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門(mén)靜脈-肝臟系統(tǒng)。26藥物的分布：是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。27蓄積：當(dāng)藥物對(duì)*些組織有特殊的親和性時(shí)，該組織就可能成為藥物貯庫(kù)，這種藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，該組織藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)。蓄積產(chǎn)生原因:1藥物對(duì)*些組織有特殊親和性2藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織速度

20、慢.蓄積的意義：藥物貯庫(kù) 和 藥物中毒28血腦屏障：腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇地?cái)z取的能力成為血腦屏障。包括：血液-腦組織屏障；血液-腦脊液屏障；腦脊液-腦屏障。29決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么.影是組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的構(gòu)造、解離度、脂溶性及蛋白質(zhì)結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織攝取藥物的速度快。30表觀分布容積V：體藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。V的大小說(shuō)明什么. 1.V血漿容量，說(shuō)明該藥物血漿蛋白結(jié)合率高，主要分布在血液中；2.V=體液總量，說(shuō)明該藥物在體液分布均勻3.V體液總量，說(shuō)明該藥物多被機(jī)體的器官、組織

21、所攝取. 表觀分布容積的意義Vd值它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體各部位的特性。是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。VdD/C反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，利用此公式，假設(shè)測(cè)得血藥濃度，乘以其表觀分布容積，即可求得藥物在體的總量。對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。31藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對(duì)表觀分布容積和藥物消除的影響：當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們的真實(shí)分布容積；而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大于它們的真實(shí)分布容積。蛋白結(jié)合率高的藥，體消除較慢。藥物蛋白結(jié)合率的臨床意義藥物與血漿蛋白結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。藥物與

22、血漿蛋白結(jié)合率很高，藥物作用將受到顯著影響。藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關(guān)，血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。藥物與蛋白結(jié)合除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素外，還與動(dòng)物種差、性別差異、生理和病理狀態(tài)差異.人血漿中主要有三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白.32物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小.分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn).不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型W/O型O/W型為序.口服或直腸給藥大局部接進(jìn)入血液，2% 進(jìn)入淋巴液大分子物質(zhì)通過(guò)

23、腸管時(shí)，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主33為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過(guò)血腦屏障.答：在血漿pH7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離性存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在。一般來(lái)說(shuō)，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。如水酸和奎寧在血漿pH7.4時(shí)，非離子型分別為0.004%-0.01%和9.09%，向腦脊液透過(guò)系數(shù)分別為0.0026-0.006 min-1和0.078min-1前體藥物：將活性藥物衍生化成藥理惰性物質(zhì)，該惰性物質(zhì)為前體藥物，它在體經(jīng)化學(xué)反響或酶反響后，能夠回復(fù)到原來(lái)的母體藥物，再發(fā)揮治療作用。酶抑制作用：*些藥物重復(fù)應(yīng)用或與其他藥物合并應(yīng)用時(shí)，可抑制酶降解而導(dǎo)致代減慢的現(xiàn)象。酶誘導(dǎo)作用：藥物可促進(jìn)酶的合

24、成導(dǎo)致藥物代被促進(jìn)的現(xiàn)象。藥物代：藥物被機(jī)體吸收后，在體各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反響，導(dǎo)致藥物化學(xué)構(gòu)造上的轉(zhuǎn)變。首過(guò)效應(yīng)：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使局部藥物被代，最終進(jìn)入體循化的原形藥物量減少的現(xiàn)象。第一相反響：包括氧化、復(fù)原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過(guò)反響生成極性基團(tuán)；第二相反響：即結(jié)合反響，通常是藥物或第一相反響的代產(chǎn)物構(gòu)造中的極性基團(tuán)與機(jī)體源性物質(zhì)反響生成結(jié)合物。影響藥物代的因素。、給藥途徑對(duì)藥物代的影響、給藥劑量和劑型對(duì)藥物代的影響、藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代的影響、酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代的影響、生理因素對(duì)藥物代的影響生理因素答：影響藥物代的生理

25、性因素主要包括年齡、性別、種族、疾病等等。1兒童和老年人對(duì)藥物的代能力常常明顯低于成年人，特別是胎兒及新生兒的藥物代酶活性低，甚至缺乏，多數(shù)情況下不僅藥效高，而且容易產(chǎn)生毒性。藥物在老年人體的代表現(xiàn)為速度減慢，半衰期延長(zhǎng)，耐受性減弱。2性別對(duì)藥物代亦有影響，大鼠體的肝微粒體藥物代酶的活性有性別的差異；大鼠體的葡萄糖醛酸結(jié)合，乙?；?、水解反響等也發(fā)現(xiàn)有性別的差異。3人群中藥物代的個(gè)體差異性是非常明顯的，主要原因有遺傳學(xué)差異遺傳學(xué)差異。遺傳學(xué)差異主要是由種族或家族遺傳特性所引起的。而非遺傳學(xué)差異主要由年齡、性別、肝功能、藥物代的時(shí)間周期節(jié)律、體溫、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及環(huán)境因素等引起的。藥物代可在肝臟、腸胃

26、道、血漿、腎、皮膚、鼻粘膜、腦和其他組織進(jìn)展。肝臟是代的主要器官。藥酶主要存在于細(xì)胞的質(zhì)網(wǎng)、微粒體、細(xì)胞液、溶酶體以及核膜和胞漿膜中。藥酶中最重要的酶是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱(chēng)單加氧酶。如何利用藥物代的規(guī)律來(lái)指導(dǎo)藥物及其制劑設(shè)計(jì)答：1通過(guò)改變藥物的構(gòu)造制成前體藥物，增加藥物吸收過(guò)程的穩(wěn)定性或改變藥物在體的分布，可以將難以吸收的水溶性藥物制成親脂性的前體藥物，增加藥物的吸收，利用機(jī)體靶部位特定酶的作用，將前體藥物代成母體藥物起靶向作用。如氨芐西林制成前體藥物酞氨西林，增加其在胃液中穩(wěn)定性，進(jìn)入腸道后受腸道非特異性酯酶的水解，轉(zhuǎn)化為氨芐西林而吸收。多巴胺制成前體藥物左旋多巴，易被轉(zhuǎn)運(yùn)到腦后，

27、被腦脫羧酶脫去羧基轉(zhuǎn)變成多巴胺而發(fā)揮作用。2消化道重的代酶較易被飽和，可通過(guò)增大給藥量或利用*種制劑技術(shù)，造成代部位局部高濃度，使藥酶飽和來(lái)降低代速度，增加藥物的吸收量。根據(jù)藥酶抑制劑的性質(zhì)，可設(shè)計(jì)利用一個(gè)藥物對(duì)藥酶產(chǎn)生抑制，從而來(lái)減少或延緩另一個(gè)藥物的代，到達(dá)提高療效或延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。3對(duì)于許多在肝中有首過(guò)效應(yīng)而失效的藥物，為防止肝中藥酶對(duì)藥物的代，可考慮改變劑型，以增加這類(lèi)藥物的適用圍。如硝酸甘油舌下片。藥物代的觀點(diǎn)闡述生物藥劑學(xué)在藥物制劑中的作用答：1根據(jù)藥物代制定給藥途徑，如普萘洛爾

28、，靜脈注射療效不及口服給藥，普萘洛爾經(jīng)口服在體代成4-羥基普萘洛爾和萘氧乳酸，而前者才有藥理作用。2根據(jù)藥物代制定給藥劑量，代能力取決于藥物代酶的活力和數(shù)量，會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象和中毒反響，如阿司匹林和水酰甘氨酸；同時(shí)也可通過(guò)劑型而減緩代而提高吸收，如水酰胺顆粒劑有一個(gè)逐漸溶解、被吸收的過(guò)程，不易出現(xiàn)與硫酸結(jié)合反響飽和而使尿中排泄量增加，3利用酶抑制和誘導(dǎo)作用設(shè)計(jì)出新的劑型，如左旋多巴等。因此掌握藥物的代規(guī)律，對(duì)于設(shè)計(jì)更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量，及對(duì)制劑處方的設(shè)計(jì)、工藝改革和指導(dǎo)臨床應(yīng)用都有重要意義。為什么微粒在體的半衰期很短，如何延長(zhǎng)微粒在血液中循環(huán)時(shí)間.1常規(guī)設(shè)計(jì)的微粒給藥系統(tǒng)在體很快

29、就被網(wǎng)狀皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞吞噬，因此半衰期很短。2通過(guò)改善微粒的親水性、增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細(xì)胞對(duì)微粒的識(shí)別過(guò)程。目前最常用的方法就是采用外表修飾技術(shù)，該技術(shù)通過(guò)一定的化學(xué)反響，將非離子型聚合物以共價(jià)鍵的方式引入到微粒外表，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加了微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被識(shí)別，從而到達(dá)長(zhǎng)循環(huán)的目影響微粒給藥系統(tǒng)體分布的因素有哪些.答：1細(xì)胞與微粒之間的相互作用，包括吞作用；吸附作用；融合作用；膜間作用等2微粒本身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、外表性質(zhì)的影響3微粒的生物降解4機(jī)體的病理生理狀況。EPR(Enhancing permeabilit

30、y and retaintion) 效應(yīng):納米粒能穿透腫瘤的毛細(xì)血管壁的“縫隙進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位蓄積腸肝循環(huán)：是指在膽汁中排泄的藥物或其代物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸收返回肝門(mén)靜脈，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。粒徑小于7m的微粒，大局部聚集于網(wǎng)狀皮系統(tǒng)，被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取，這也是目前研究認(rèn)為微粒系統(tǒng)在體分布的主要途徑。31血腦屏障的功能.血腦屏障形成了一種天然的屏障，為腦組織提供了一種相對(duì)穩(wěn)定的環(huán)境，能使大腦免受有害物質(zhì)的侵害，維持正常的生理功能，能有效地阻擋水溶性和極性藥物投入腦組織。提高藥物腦分布的方

31、法頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時(shí)翻開(kāi)，增加藥物入腦對(duì)藥物構(gòu)造進(jìn)展改造，引入親脂性基團(tuán)，制成前藥，增加化合物脂溶性使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸羥基乙酸共聚物等高分子材料，將藥物裝載制成納米粒，可提高藥物的腦分布利用腦毛細(xì)血管皮細(xì)胞上存在的特異性載體、通過(guò)鼻腔途徑給藥，可以使藥物繞過(guò)血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織影響透過(guò)血腦屏障的因素.答：1) 藥物因素：藥物的脂溶性 ： 通常用正丁醇/水分配系數(shù)反映藥物的脂溶性大小，對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散的藥物而言， 脂溶性大的藥物容易透過(guò)血腦屏障。分子量大?。河捎诩?xì)胞間嚴(yán)密聯(lián)結(jié)，極性大的水溶性藥物只能通過(guò)“水通道或孔轉(zhuǎn)運(yùn)。2生理因素和病理因素：滲透壓 ：高滲透性

32、溶液可顯著開(kāi)放血腦屏障，促進(jìn)藥物進(jìn)入腦。各種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或毒物通過(guò)各方式影響B(tài)BB的功能。電荷性改變 各種原因引起的腦損傷如腦缺血、缺氧，腦外傷等均可不同程度地影響血腦屏障的通透性。炎癥及其炎癥介質(zhì)通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)BBB開(kāi)放3藥物相互作用 ：*些藥物可能通過(guò)作用于同一載體，而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。34肝提取率：ER=CA-CV/CA。式中CA和CV分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度。ER是指藥物通過(guò)肝臟從門(mén)脈血去除的分?jǐn)?shù)。簡(jiǎn)述藥物從腎臟排泄的機(jī)理：腎排泄是許多藥物的主要消除途徑，水溶性藥物、小分子藥物、肝生物轉(zhuǎn)化慢的藥物均由腎排泄消除，主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管分泌，腎小管重吸收。前兩過(guò)程是

33、將藥物排入腎小管腔，后一過(guò)程是將腎小管藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至血液，腎小球?yàn)V過(guò)以膜孔擴(kuò)散的方式濾過(guò)，濾過(guò)后尿中主要含有游離的原形藥物和代物；腎小管重吸收則以被動(dòng)過(guò)程為主，吸收主要取決于藥物的脂溶性，pKa、尿量和尿的pH值；腎小管主動(dòng)分泌是將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中排泄，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。分泌的藥物主要有有機(jī)酸和有機(jī)堿。論述假設(shè)病人苯巴比妥過(guò)量中毒，從腎排泄機(jī)理角度如何指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)展挽救。答：假設(shè)病人苯巴比妥過(guò)量中毒，可通過(guò)腎排泄中影響腎小管重吸收增加尿量到達(dá)挽救目的。采用滲透性利尿藥尿素或甘露醇增加利尿作用，并用碳酸氫鈉或乳酸鈉堿化尿液，苯巴比妥離子化程度提高，腎小管重吸收量減小，尿排泄量增加，可使苯巴比妥中毒昏迷時(shí)間

34、縮短2/3左右。37藥物腎排泄的三種機(jī)制。答：腎小球?yàn)V過(guò)毛細(xì)血管皮極薄，其上分布著較大的微孔，通透性較高，藥物可以以膜孔擴(kuò)散方式濾過(guò)。腎小管分泌指藥物由血管一側(cè)通過(guò)上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再?gòu)募?xì)胞通過(guò)刷狀膜向管腔一側(cè)流出。為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。腎小管重吸收.腎小球?yàn)V過(guò)的液體99%被重吸收，大多數(shù)藥物從腎小管遠(yuǎn)曲小管重吸收，主動(dòng)、被動(dòng)兩種方式38影響腎小球?yàn)V過(guò)的因素：1通透性.腎小球毛細(xì)血管皮極薄，其上分布著很多直徑約為610nm的小孔，通透性較高。.除血細(xì)胞和大分子蛋白質(zhì)之外，血漿中的水和小分子物質(zhì)均被濾入腎小囊.只有未結(jié)合的藥物才可以從腎小球?yàn)V過(guò)2濾過(guò)壓.

35、濾過(guò)壓與腎血流和腎小球毛細(xì)血管的靜壓力密切相關(guān)。.腎小球?yàn)V過(guò)是一種加壓濾過(guò)。.腎小球過(guò)濾的主要?jiǎng)恿κ悄I小球毛細(xì)血管中的靜水壓。3濾過(guò)率Glomerular filtration rate.直接測(cè)定GFR困難.由去除率計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率影響腎小球?yàn)V過(guò)率的因素答：以菊粉去除率為指標(biāo)，可以推測(cè)其他各種物質(zhì)通過(guò)腎單位的變化。1假設(shè)*一物質(zhì)只有腎小球?yàn)V過(guò)，且所有濾過(guò)的物質(zhì)均隨尿排泄，則腎去除率等于菊粉去除率。2假設(shè)*一物質(zhì)的腎去除率低于菊粉去除率，表示該物質(zhì)從腎小球過(guò)濾后有一局部被腎小管重吸收。3假設(shè)腎去除率高于菊粉去除率，則表示出腎小球?yàn)V過(guò)外，還有一局部通過(guò)腎小管分泌排泄。影響腎小管重吸收的因素、藥物的

36、脂溶性：脂溶性大的非解離型藥物重吸收程度大，自尿中排泄量小。尿pH值和藥物的pKa：對(duì)于弱酸來(lái)說(shuō)，pH升高將增加解離程度，重吸收減少，腎去除率增加。對(duì)于強(qiáng)堿性藥物，在任何尿pH圍均呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，其腎去除率也不受尿pH值得影響且常較高。尿量：當(dāng)尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收量也增多。40腎小管主動(dòng)分泌的特征1需載體參與2需要能量，可受ATP酶抑制劑二硝基酚抑制3由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)4存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用5有飽和現(xiàn)象6血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度46腎去除率的意義。推測(cè)藥物排泄機(jī)制：1腎去除率等于fu*GFR，只有腎小

37、球?yàn)V過(guò)，所有濾過(guò)物質(zhì)均由尿排泄。2腎去除率低于fu*GFR，表示該物質(zhì)從腎小球?yàn)V過(guò)后一定有腎小管重吸收，可能同時(shí)伴有分泌，但一定小于重吸收。3腎去除率高于fu*GFR，表示除由腎小球?yàn)V過(guò)外，肯定存在腎小管分泌排泄，可能同時(shí)存在重吸收，但必定小于分泌。1不同物質(zhì)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜的能力決定于被濾過(guò)物質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量、所帶的電荷.2腎小球?yàn)V過(guò)的構(gòu)造根底是濾過(guò)膜，腎小球?yàn)V過(guò)的動(dòng)力是有效濾過(guò)壓. 腎小球過(guò)濾過(guò)程一般不存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制3重吸收的主要部位在腎近曲小管，重吸收的主要方式包括主動(dòng)重吸收、被動(dòng)重吸收。重吸收特點(diǎn)：選擇性的重吸收、有限度的重吸收. 大多數(shù)外源性物質(zhì)的重吸收主要是被動(dòng)過(guò)程，其重吸收的程度

38、取決于藥物的脂溶性、pKa、尿量、尿的pH值4腎單位由腎小管和腎小球兩局部組成.腎小球?yàn)V過(guò)的Na+約有65%-70%是在腎近曲小管被重吸收的。5測(cè)定其菊粉去除率，其值可以代表人和動(dòng)物的腎小球?yàn)V過(guò)率如果*種物質(zhì)的血漿去除率.等于125ml/min，說(shuō)明該物質(zhì)只經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，不被腎小管重吸收，也不被腎小管分泌。如果*種物質(zhì)的血漿去除率大于125ml/min，說(shuō)明該物質(zhì)不僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，還被腎小管分泌. 如果*種物質(zhì)的血漿去除率小于125ml/min，說(shuō)明該物質(zhì)不僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，還被腎小管重吸收7分子量在500左右的藥物有較大的膽汁排泄.吸入麻醉劑、二甲亞砜以及*些代廢氣可隨肺呼氣排出，該類(lèi)物質(zhì)的共

39、同特點(diǎn)是分子量較小、沸點(diǎn)較低41腸肝循環(huán)：是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代物，在小腸中又被重吸收返回肝門(mén)靜脈血的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體貯留時(shí)間長(zhǎng)，*些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。一級(jí)速度過(guò)程(first order processes)指藥物在體*部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。這種線性速度可以較好地反映通常劑量下藥物體的吸收、分布、代、排泄過(guò)程的速度規(guī)律。特點(diǎn)： 1半衰期與劑量無(wú)關(guān)2一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比3一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比零級(jí)速度過(guò)程(zero order processes)指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物

40、量或濃度無(wú)關(guān).適用于大劑量給藥、藥物在體的飽和代.適用于靜脈滴注的零級(jí)給藥、控釋制劑中藥物的零級(jí)釋放.特點(diǎn)：1藥物的生物半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)2藥物從體消除速率取決于劑量的大小3在一定圍，分布容積與劑量無(wú)關(guān)單室模型：*些藥物進(jìn)入體后迅速向全身組織器官分布，并迅速到達(dá)分布動(dòng)態(tài)平衡,此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視為一個(gè)隔室.依此建立的藥動(dòng)學(xué)模型稱(chēng)為單室模型 參數(shù)法求參數(shù)：將血藥濃度半對(duì)數(shù)曲線尾端的直線局部，外推至與縱軸相交；用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時(shí)間上的實(shí)測(cè)濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即Cr值；然后同一半對(duì)數(shù)座標(biāo)中，以lgCr-t作圖，得到另一條直線，即殘數(shù)線，從該直線的斜率即可求出ka值。 雙

41、室模型：由中央室和周邊室組成。中央室一般由血流豐富的組織、器官與血流組成，如心、肝、脾、肺、腎和血漿，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較快，能夠迅速到達(dá)分布平衡；周邊室一般由血流貧乏、不易進(jìn)展物質(zhì)交換的組織、器官和體液等構(gòu)成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較慢，需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能到達(dá)分布平衡。一般假定消除發(fā)生在中央室。 雙室模型靜注給藥：1*0：給藥劑量； *c: 中央室的藥量；*p：周邊室的藥量.k12為藥物從為中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù).k21為藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù).k10為藥物從中央室消除的一級(jí)速度常數(shù)a分布速度常數(shù)，快配置速度常數(shù)

42、.b消除速度常數(shù)，慢配置速度常數(shù).a，b：混雜參數(shù)k12, k21, k10:模型參數(shù)2根本參數(shù)a、b、A、B的求算：C=Ae-t+Be-t求B和b。一般ab，當(dāng)t充分大時(shí)，Ae-at0，C = A e -at + B e-bt可簡(jiǎn)化為：C = Be-bt兩邊取對(duì)數(shù)，得：lgC =- /2.303t+lgB 根據(jù)斜率和截距可求得b 和B求a 和 A 。將曲線前相各時(shí)間點(diǎn)代入直線方程, 求出外推濃度值C，以實(shí)測(cè)濃度C減去C，得殘數(shù)濃度Cr，Cr = C - C = A e-t, 兩邊取對(duì)數(shù)，得：lgCr=-/2.303t+lgA 根據(jù)斜率和截距可求得a 和 A 。雙室模型血管外給藥:1) 血藥濃

43、度與時(shí)間的關(guān)系 C=Ne-kat+Le-t+Me-t 2)根本參數(shù)ka，a ，b，N，L和M的求算 : 根據(jù)尾端血藥濃度數(shù)據(jù)求b和M。通常ka b，又因?yàn)閎，因此當(dāng)t充分大時(shí)，e-kat 和ea-t均趨于零， C=Me-t.取對(duì)數(shù)得lgC=-/2.303t+lgM 根據(jù)第一殘數(shù)濃度求a和L。將尾端直線外推求出曲線前相不同時(shí)間對(duì)應(yīng)的血藥濃度，以實(shí)測(cè)血藥濃度C減去外推濃度值C，得到第一殘數(shù)濃度Cr1，Cr1 = Ne-kat+ Le-at。通常，kaa，當(dāng)t較大時(shí)，e-kat 0，則上式簡(jiǎn)化為Cr1 = Le-at。取對(duì)數(shù)得：lgCr=-/2.303t+lgL根據(jù)第一殘數(shù)線的斜率和截距求得a和L。

44、根據(jù)第二殘數(shù)濃度求ka和N。以第一殘數(shù)線尾段直線方程lgCr1-t外推在第一殘數(shù)曲線前相的濃度值Cr1，用Cr1減去殘數(shù)曲線前相相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的濃度值Cr1，得到第二殘數(shù)濃度Cr2 ，方程為：Cr2=-Ne-kat.取對(duì)數(shù)得:lgCr2=-ka/2.303t+lg(-N)根據(jù)第二殘數(shù)線的斜率和截距求得ka和N。影響隔室判別的因素給藥途徑；藥物的吸收速度；采樣點(diǎn)及采樣周期的時(shí)間安排；血藥濃度測(cè)定分析方法的靈敏度等。1半衰期t1/2： t1/2表示藥物在體消除一半所需要的時(shí)間。消除90%, 3.32 t1/2; 消除99%, 6.64 t1/2; 消除99.9%,9.96 t1/2;2體總?cè)コ蔆l：

45、機(jī)體在單位時(shí)間能去除掉多少體積的相當(dāng)于流經(jīng)血液的藥物 。血管外給藥的動(dòng)力學(xué)特性1血藥濃度-時(shí)間曲線為一條雙指數(shù)曲線，這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具有一樣截距的直線相減而成C=Ie-kt-Ie-kat，2在這條雙指數(shù)曲線中因?yàn)閗ak，當(dāng)t充分大時(shí)e-kat先趨于零，即e-kat0。 3.血藥濃度-時(shí)間曲線可分為三相即：吸收分布相、平衡相和消除相簡(jiǎn)述單室模型求藥動(dòng)學(xué)參數(shù)常用三種方法的優(yōu)缺點(diǎn)。1血藥濃度法:優(yōu)點(diǎn)：是求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)理想方法，缺點(diǎn)：但在*些情況下血藥濃度測(cè)定比擬困難。2尿藥排出速度法：優(yōu)點(diǎn)：集悄時(shí)間只需3-4倍T1/2，且作圖確定一個(gè)點(diǎn)只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過(guò)程的尿樣

46、，因而受試者的順應(yīng)性好。缺點(diǎn)：數(shù)據(jù)流動(dòng)性大，甚至有時(shí)難以估計(jì)t1/2。3尿藥排泄虧量法：優(yōu)點(diǎn)：作圖時(shí)對(duì)誤差因素不很敏感，試驗(yàn)數(shù)據(jù)比擬規(guī)則，直線回歸的線性較好，作圖容易，因而所求得K值較尿排泄速度法準(zhǔn)確。缺點(diǎn)：為準(zhǔn)確估算總尿量，尿樣收集時(shí)間較長(zhǎng)，需要7個(gè)T1/2并且整個(gè)集尿期間不得喪失任何尿樣,對(duì)T1/2長(zhǎng)的藥物采用該法比擬困難,所以應(yīng)用上有一定局限性.46試述口服給藥二室模型藥物的血藥濃度- 時(shí)間曲線的特征.血藥濃度-時(shí)間曲線圖分為三個(gè)時(shí)相：1吸收相，給藥后血藥濃度持續(xù)上升，到達(dá)峰值濃度，在這一階段，藥物吸收為主要過(guò)程；2分布相，吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的分布為主要過(guò)程，藥物濃

47、度下降較快；3消除相，吸收過(guò)程根本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體過(guò)程以消除為主，藥物濃度漸漸衰減。47、重復(fù)給藥有兩種情況7 t1/2 實(shí)質(zhì)上是單劑量給藥較小 藥物在體不斷積累，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間到達(dá)穩(wěn)態(tài)，規(guī)定在“等劑量、等間隔的條件下討論重復(fù)給藥與單劑量給藥的藥物體過(guò)程有何不同.與單劑量給藥不同的是，重復(fù)給藥時(shí)，由于第二次給藥前體藥物尚未消除完全，所以體藥物量在重復(fù)給藥后逐漸積蓄。隨著不斷給藥，體藥物量不斷增加，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物在體的消除速率等于給藥速率，血藥濃度維持在穩(wěn)態(tài)，即在一恒定的圍波動(dòng)。單室模型多劑量給藥血藥濃度與時(shí)間關(guān)系的評(píng)價(jià)涉及到那些參數(shù).多劑量函數(shù)、穩(wěn)態(tài)血

48、藥濃度、穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度、坪幅、達(dá)坪分?jǐn)?shù)、蓄積系數(shù)。C=*/V =CO.e-kt.r=Co.(1-e-nkt)/ (1-e-nk). e-kt重復(fù)給藥血藥濃度的波動(dòng)程度的表示方法與定義.1波動(dòng)百分?jǐn)?shù)=(1-e-k)*100%：是指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度比值的百分?jǐn)?shù)。2波動(dòng)度DF= k：是指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比值。3血藥速度變化率=(1-e-k/e-k)*100%：是指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與問(wèn)題啊最小血藥濃度比值的百分?jǐn)?shù)。48何為非線性藥物動(dòng)力學(xué).非線性藥物動(dòng)力學(xué)與線性藥物動(dòng)力學(xué)有何區(qū)別

49、.有些藥物的吸收、分布和體消除過(guò)程，并不符合線性藥物動(dòng)力學(xué)的特征，其主要表現(xiàn)為一些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變，這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱(chēng)為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。線性藥物動(dòng)力學(xué)的根本特征是血藥濃度與體藥物量成正比。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期、消除速率常數(shù)及去除率與劑量無(wú)關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比關(guān)系，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)上的血藥濃度與劑量成正比的改變。而非線性藥物動(dòng)力學(xué)則表現(xiàn)為血藥濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如生物半衰期、去除率等表現(xiàn)為劑量依賴(lài)性。非線性藥物動(dòng)力學(xué)的動(dòng)力學(xué)特征.1高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程。2低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過(guò)程。3消除速率和

50、半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)。4AUC與劑量不成比例。非線性動(dòng)力學(xué)中兩個(gè)最根本的參數(shù)是_Km、Vm.dC/dt為血藥濃度在t時(shí)間的下降速率，表示消除速率的大小 .Vm為藥物在體消除過(guò)程中理論上的最大消除速率；Km為Michaelis常數(shù)，是指消除速率為最大消除速率一半時(shí)的血藥濃度， dC/dt=Vm*C/Km+C如何識(shí)別非線性藥物動(dòng)力學(xué).為了識(shí)別非線性藥物動(dòng)力學(xué)，可靜脈注視不同劑量如高、中、低三劑量，得到各劑量下的一系列血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，按以下方式處理數(shù)據(jù)：1作血藥濃度-時(shí)間曲線。如不同劑量下的血藥濃度-時(shí)間曲線互相平行，說(shuō)明在該劑量圍以線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，反之則為非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。2以

51、劑量對(duì)相應(yīng)的血藥濃度進(jìn)展歸一化，以單位劑量下血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖，所得的曲線弱明顯不重疊，則可能存在非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。3以AUC分別處以相應(yīng)的劑量，如所得比值明顯不同，則可認(rèn)為可能存在非線性過(guò)程。4將每個(gè)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按線性動(dòng)力學(xué)模型處理，計(jì)算各個(gè)劑量下的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如所求得的動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯地隨劑量大小而變化，則認(rèn)為可能存在非線性過(guò)程。在體哪些過(guò)程易出現(xiàn)非線性藥物動(dòng)力學(xué).1與藥物代有關(guān)的可飽和的酶代過(guò)程；2與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和的載體轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程；3與藥物分布有關(guān)的可飽和的血漿/組織蛋白結(jié)合過(guò)程；4酶誘導(dǎo)及代產(chǎn)物抑制等其他特殊過(guò)程生物利用度的意義.答：生物利用度Bioacailabilit

52、y，BA通常是指*口服劑量實(shí)際到達(dá)血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)(F)，用于指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評(píng)價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。通常用藥時(shí)曲線下濃度、達(dá)峰時(shí)間、峰值血藥濃度來(lái)表示。生物等效性：是指兩個(gè)不同的制劑但其成分、制劑的類(lèi)型一樣的吸收速率和程度統(tǒng)計(jì)學(xué)上的比擬，即在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異是否在規(guī)定的允許圍。生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)的主要參數(shù).答：在進(jìn)展制劑的生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)，主要考慮以下三個(gè)參數(shù)： 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積area under the curve, AUC 血藥濃度達(dá)峰時(shí)間peak Ti

53、me, Tma* 血漿藥物峰濃度peak concentration, Cma* 通常用AUC反映藥物的吸收程度，同一受試者，AUC大，表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受試者中比擬兩個(gè)制劑AUC大小。Cma*和Tma*的大小綜合反映藥物制劑的吸收、分布、排泄和代情況，在同一受試者中，Cma*和Tma*主要與藥物制劑有關(guān)，其他參數(shù)T1/2、MRT和血藥濃度也可用作生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)。重復(fù)給藥與單劑量給藥的藥物體過(guò)程有何不同.與單劑量給藥不同的是，重復(fù)給藥時(shí)，由于第二次給藥前體藥物尚未消除完全，所以體藥物量在重復(fù)給藥后逐漸積蓄。隨著不斷給藥，體藥物量不斷增加，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)

54、時(shí)，藥物在體的消除速率等于給藥速率，血藥濃度維持在穩(wěn)態(tài)，即在一恒定的圍波動(dòng)TDM在臨床藥學(xué)中有何應(yīng)用. TDM在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用有：1指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平；2確定合并用藥的原則；3藥物過(guò)量中毒的診斷；4作為臨床輔助診斷的手段；5作為醫(yī)療過(guò)失或事故的鑒定依據(jù)及評(píng)價(jià)患者用藥依從性的手段。 TDM的目的是什么.哪些情況下需要進(jìn)展血藥濃度監(jiān)測(cè).其目的是實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，提高藥物療效，防止或減少不良反響，到達(dá)最正確治療效果；同時(shí)也為藥物過(guò)量中毒的診斷以及患者是否按醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。以下情況需要進(jìn)展血藥濃度監(jiān)測(cè)：1)治療指數(shù)低的藥物，如地高辛、茶堿等；2具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英、水酸鹽等；3肝、腎、心及胃腸功能損害；4合并用藥；5治療作用與毒性反響難以區(qū)分。治療藥物監(jiān)測(cè)TDM又稱(chēng)臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)，是在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中藥物的濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。為何乳劑口服的吸收程度較高 答： 口服乳劑的生物利用度較高是因?yàn)椋?1乳劑中藥物處于高度分散狀態(tài)，有利于藥物的擴(kuò)散、溶解、吸收 2乳劑中的乳化劑可以改變粘膜的性能，促進(jìn)藥物吸收 3乳劑中的油脂可以促進(jìn)膽汁分泌， 促進(jìn)難溶性藥物的