綜述晚期非小細(xì)胞肺癌化學(xué)治療進(jìn)展

1、綜述 晚期非小細(xì)胞肺癌化學(xué)治療進(jìn)展肺癌是嚴(yán)重影響人類健康和生命的惡性腫瘤。2008年統(tǒng)計顯示，在發(fā)展中國家，肺癌居男性腫瘤的首位，占每年新發(fā)病例17%，死亡病例的23%；同時，占女性腫瘤死亡病例的11%1。衛(wèi)生部全國腫瘤防治研究辦公室提供的資料顯示，2000年至2005年，中國肺癌患者人數(shù)估計增加了12萬人，而目前我國肺癌發(fā)病率每年增長26.9%，如不采取有效控制措施，預(yù)計到2025年，我國肺癌患者將達(dá)到100萬，成為世界第一肺癌大國2。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）占所有肺癌患者的75%-80%，且多數(shù)確診時已為晚期3?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對B、IV期

2、的晚期NSCLC治療都是姑息性的，化療是最主要的手段，在綜合治療中占有較重要的地位。1一線化療對于晚期NSCLC的治療目前，公認(rèn)的晚期NSCLC一線治療金標(biāo)準(zhǔn)是含鉑的兩藥聯(lián)合方案。這一觀念的確立基于薈萃分析的反復(fù)證實4。人們把以鉑類為基礎(chǔ)的化療和最佳支持治療比較，顯示出對于一般情況較好的晚期NSCLC患者，接受含鉑方案化療較最佳支持治療可獲得更多的臨床受益，特別是第三代化療藥物和鉑類兩藥聯(lián)合方案在臨床的研究和應(yīng)用，明顯延長了晚期NSCLC患者的生存期， 改善了生活質(zhì)量。以第三代化療新藥包括長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇和多西紫杉醇為主的兩藥含鉑方案是目前公認(rèn)的晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。資料顯

3、示5-6，含鉑兩藥方案緩解率（RR）15%-36%，PFS 4-6月，中位OS 8-10個月，1年生存率35%-40%， 2年生存率10%-15%，5年生存率<5%。臨床上較為常用含鉑方案主要選擇順鉑（DDP）和卡鉑（CAP），近幾年上市的第3代鉑類藥物洛鉑（Lobaplatin，LBP）的抗腫瘤效果與DDP和卡鉑的作用相當(dāng)或更好，毒性與CAP相同，且與DDP無交叉耐藥7。但迄今為止開展的基礎(chǔ)研究還不多，更缺乏大樣本的、隨機(jī)對照的多中心臨床研究，仍需要進(jìn)一步研究證實其有效性及安全性等。 1.1 第三代含鉑方案的比較ECOG15945對鉑類藥物聯(lián)合第三代化療藥物進(jìn)行了比較，總有效率及中位生

4、存相似。國內(nèi)研究結(jié)果與國外相似，但觀察的重點多集中于各方案毒副作用方面。DP（多西紫杉醇+順鉑）方案化療，國內(nèi)報道有效率在27.6%38.3%，中位生存期11個月，1年生存率44.0%，中位腫瘤進(jìn)展時間為6.5個月8-9。有研究10比較了DP方案與NP（長春瑞濱+順鉑）方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療有效率相似，而毒副作用方面，DP組骨髓抑制和腹瀉發(fā)生率高(P<0.05)。李京華等11研究發(fā)現(xiàn)，TP（紫杉醇+順鉑）與NP方案后-度白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為93. 8%和75.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并認(rèn)為NP方案對于白細(xì)胞的影響低于TP方案。劉少兵等12研究顯示，GP（吉西他濱+順鉑）方案組與NP方案

5、組白細(xì)胞下降率分別為51. 7%和85. 2%，血小板下降率分別為82. 8%和22. 2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究認(rèn)為GP方案對于白細(xì)胞的影響低于NP方案，而對于血小板的影響高于NP方案。2009年Grossi等13Meta分析顯示GP方案僅在延緩疾病進(jìn)展方面略勝一籌，但仍有意見質(zhì)疑，因為該研究僅分析了ORR和疾病進(jìn)展率兩個指標(biāo)，且沒有考慮鉑類不同和是否聯(lián)合鉑類可能造成GP方案疾病緩解率較高的研究偏移。所以，目前仍缺乏全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實GP方案與其它新藥聯(lián)合鉑類雙藥方案相比是否具有優(yōu)越性。第三代含鉑雙藥化療方案中，究竟哪個方案治療晚NSCLC更具優(yōu)勢，一直存在著爭議。1.2 培美曲賽作為

6、治療晚期NSCLC一線用藥的背景隨著新型多靶點抗葉酸藥物培美曲塞的出現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合鉑類的新的化療方案是否具有更好的療效和安全性，成為臨床醫(yī)師關(guān)注的課題。培美曲塞是一種新型的多靶點抗葉酸藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，包括胸苷酸合成酶，二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，最終使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期，因而具有抗癌作用14。2008年9月30日美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療藥物。國外研究顯示，PP（培美曲賽+順鉑）方案在總生存時間方面長于GP方案15。，Vogelzang等16的研究提示培美曲塞聯(lián)

7、合鉑類在用藥前補(bǔ)充葉酸和維生素B12，培美曲塞組的骨髓毒性和胃腸道毒性顯著減少。國內(nèi)方面，鄭偉17研究顯示，PP方案在血液學(xué)、消化道等方面的毒性反應(yīng)減少方面有一定的優(yōu)勢，對于身體狀況不佳的老年患者以及不能耐受貧血、脫發(fā)、血小板減少的患者，PP方案可能更適合作為治療晚期NSCLC的一線化療方案。2二線化療對于晚期NSCLC的治療一線化療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，需要進(jìn)行二線治療。最佳的二線治療方案還不清楚，目前主要推薦多西紫杉醇、培美曲賽等。2.1 多西紫杉醇多西紫杉醇（Docetaxel，Docetaxol）是植物紫杉類新一代抗腫瘤藥物，通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起

8、抗腫瘤作用。該藥可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。多西紫杉醇在晚期NSCLC二線治療中占有重要地位。Shepherd18主持進(jìn)行了一項前瞻性的隨機(jī)研究，對比了多西紫杉醇單藥與最佳支持治療在既往含鉑方案化療失敗的晚期二線治療中的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與最佳支持治療相比， 多西紫杉醇組生存獲益更加明顯（7.5月vs4.6月，P=0.010；1年生存率37%vs11%，P<0.003），認(rèn)為多西紫杉醇可以明顯延長患者生存期。在聯(lián)合用藥方面，Takashi19等的二期臨床研究顯示，

9、多西紫杉醇聯(lián)合順鉑二線治療晚期NSCLC患者（PS為0-2），患者發(fā)生2-3度貧血為24%，白細(xì)胞減少為48%，血小板減少為4%，無進(jìn)展生存期為98天。認(rèn)為多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案可用于卡式評分較好的晚期NSCLC的二線治療。用藥周期選擇的研究中，Di Maio等20利用病例個人資料進(jìn)行了一項meta分析，對比了多西紫杉醇3周方案和每周方案在晚期NSCLC二線治療的情況。分析了5項隨機(jī)對照試驗共865例病人，其中3周方案433例，每周方案432例。發(fā)現(xiàn)中位生存期分別為27.4周和26.1周（P=0.24），粒缺性發(fā)熱在每周方案更少見（P<0.00001），貧血、血小板降低以及非血液學(xué)毒性兩

10、種方案之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。認(rèn)為與3周方案比較而言，每周方案可以作為晚期的二線治療選擇，在不降低療效的同時，可以使化療毒副反應(yīng)有一定程度的降低。2.2 培美曲賽在成為晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療藥物之前，2004 年的一項期臨床試驗和一些國內(nèi)的回顧性研究已證實培美曲賽單藥可作為晚期NSCLC的二線治療藥物21-22。培美曲賽被批準(zhǔn)用于NSCLC二線治療主要是基于一項大規(guī)模的期隨機(jī)對照臨床研究（JMEI）得出的結(jié)論。研究21將571例既往不含培美曲賽或多西紫杉醇的一線化療失敗、ECOG評分0-2分的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，培美曲賽組（同時補(bǔ)充維生素B12和葉酸）和多西紫杉醇組，每三周重復(fù)直至疾

11、病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，主要的研究終點是總生存。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的有效率分別是9.1%和8.8%（P=0.105），中位無進(jìn)展生存均為2.9月，中位生存期8.3月vs7.9月，1年生存率為29.7%。多西紫杉醇組較培美曲塞組3級和4級粒細(xì)胞缺乏、粒缺性發(fā)熱、粒缺性感染、粒缺性發(fā)熱所致住院、各級的脫發(fā)更常見。在晚期NSCLC二線治療中培美曲賽療效與多西紫杉醇相似，但毒副反應(yīng)明顯降低，應(yīng)當(dāng)可以作為NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療的選擇。3化療聯(lián)合靶向治療治療晚期NSCLC 目前已有多項研究評估幾種含鉑化療方案的差異，最終得出的結(jié)果是，含鉑兩藥聯(lián)合方案具有相似的緩解率，而換言之，我們所熟悉的含鉑兩藥聯(lián)合方

12、案作為晚期NSCLC的一線治療已達(dá)到療效的平臺期，很難在原有的基礎(chǔ)上得到突破。21世紀(jì)分子靶向治療取得飛躍的發(fā)展，許多新的靶向性治療的研究，為晚期NSCLC提供了新的治療途徑。近年來，隨著多項新藥臨床試驗的完成，晚期NSCLC的手段和模式有了新的突破，靶向治療與化療的聯(lián)合成為晚期NSCLC的另一重要手段。3.1 貝伐單抗貝伐單抗是一種直接作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體。AVAIL研究23，以GP方案為基礎(chǔ)，分3組評估貝伐單抗聯(lián)合化療的作用，分別為GP方案加安慰劑組；GP方案加貝伐單抗低劑量組，和GP方案加貝伐單抗高劑量組。該研究以無進(jìn)展生存期（PFS）為主要研究終點，3組PFS

13、分別為安慰劑組：6. 1個月，低劑量組：6.7個月，高劑量組：6.5個月，低劑量組和高劑量組比較安慰劑組的PFS都有顯著差異。該研究顯示，由于對入組患者進(jìn)行了嚴(yán)格的篩查，貝伐單抗的治療相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，三度以上的肺出血發(fā)生率< 1.5%，而3組嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率也相仿。值得注意的是，由于先前的研究顯示24：鱗癌患者接受貝伐單抗治療發(fā)生嚴(yán)重出血事件的概率較高，有的甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的大咯血導(dǎo)致患者死亡，因此抗VEGF 藥物進(jìn)入期臨床以來就僅應(yīng)用于非鱗癌患者。3.2 西妥昔單抗西妥昔單抗是一種直接作用于上皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，E

14、GFR）的單克隆抗體。多項期臨床試驗結(jié)果證實，西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC較單用化療具有明顯優(yōu)勢25-26。大型期隨機(jī)臨床試驗FLEX 27（First-line Erbitux in Lung Cancer）證實了西妥昔單抗作為一線化療聯(lián)合用藥的地位。研究選擇通過免疫組化法表達(dá)EGFR蛋白的晚期NSCLC患者共計1125例，隨機(jī)分組后，分別接受NP方案聯(lián)合西妥昔單抗（觀察組），和單純接受NP方案（對照組）治療。結(jié)果顯示，觀察組和對照組的總體生存期（Overall Survival，OS）分別為11.3 和10. 1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而觀察組的ORR和至治療失敗時間（TTF）

15、優(yōu)于對照組，ORR提高了7%，中位TTF延長了0. 5個月。介于大批的臨床實驗證據(jù)，2009年美國NCCN非小細(xì)胞肺癌指南把西妥昔單抗納入一線治療。3.3 EGFR-TKI藥物EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）包括吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）等，是一種小分子藥物，在難治性、復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。兩個大型多中心隨機(jī)安慰劑對照的臨床研究（TRIBUTE和TALENT）對厄洛替尼聯(lián)合化療藥物用于晚期NSCLC一線治療的療效進(jìn)行了評價28-29。TRIB UTE研究聯(lián)用卡鉑+紫杉醇，TALENT研究聯(lián)用順鉑+吉西他濱。在TRIBUTE研究中，厄洛替尼觀察組（52

16、6名）和安慰劑組（533名）病人的中位生存期分別為10.6個月和10.5個月（P=0.95，HR=0.99），客觀應(yīng)答率（objective response，OR）分別為21.5%和19.3%（P=0.36），結(jié)果無顯著性差異。TALENT研究的結(jié)果顯示厄洛替尼觀察組和安慰劑組的中位生存期分別為301 d（43周）和309 d（44.1周），結(jié)果無顯著性差異。其原因可能為，EGFR酪氨酸激酶靶向藥物能使腫瘤細(xì)胞停滯在G0期，而常規(guī)化療藥物主要是對處于S期的細(xì)胞有殺傷作用，因此兩類藥物在聯(lián)合時起到了相互拮抗的作用，使治療效果降低29。介于上述兩項臨床研究的結(jié)果，有學(xué)者30對于化療后序貫給予厄洛

17、替尼治療晚期NSCLC進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示總體客觀緩解率（RR）為23.1%，總體疾病控制率（DCR）為82.1%，認(rèn)為化療序貫厄洛替尼治療NSCLC近期療效較好，毒副反應(yīng)可耐受。3.4 重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度（Endostar，YH-16）是重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（Recombinant Human Endostatin Injection）。其特異性作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管生成和腫瘤生長。2006年恩度經(jīng)過臨床研究證實其具有良好的療效及安全性并被推薦為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移NSCLC的一線治療方案31。有研究32關(guān)于恩度聯(lián)合GP方案（健擇+順鉑）作為晚期

18、NSCLC一線治療方面，結(jié)果顯示，GP方案組與GP方案聯(lián)合恩度組的ORR分別為30. 9%和53. 3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0. 043）。PFS分別為5. 8和6. 9個月，而兩組患者出現(xiàn)的毒性反應(yīng)發(fā)生率相似，從而得出了GP方案加用恩度可以提高治療晚期NSCLC的有效率，延長無疾病進(jìn)展時間，其毒性可以耐受，但遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步觀察的結(jié)論。王凱忠等33觀察恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC，試驗組的總RR、總CBR、中位腫瘤進(jìn)展時間均高于對照組。高馨等34研究評價恩度聯(lián)合NP或GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。將65例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，試驗組應(yīng)

19、用恩度聯(lián)合NP或GP方案，對照組與常規(guī)NP或GP方案化療。結(jié)果顯示，觀察組有效率（RR）為33.3%，臨床獲益率（CBR）為75.0%；對照組29例，有效率（RR）24.1%，臨床獲益率（CBR）為58.6%。兩組毒副反應(yīng)相似，毒副反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐等。恩度聯(lián)合NP或GP方案治療晚期NSCLC是一種安全、有效的方案。4. 結(jié)語目前含鉑方案仍然是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而第三代化療藥物優(yōu)于第二代化療藥物，基于目前的一些臨床試驗，我們認(rèn)為第三代化療藥物之間在療效、毒性和不良反應(yīng)上沒有太大的差異，雙藥方案要優(yōu)于單藥或三藥方案。而靶向藥物出現(xiàn)及臨床療效越來越受到關(guān)注，單純的化療已不

20、再是一線治療的唯一選擇，化療聯(lián)合靶向治療等正成為可選的方案之一。參考文獻(xiàn)1Jemal A，Bray F，Center M，et alGlobal cancer statisticsCA：A Cancer Journal For Clinicians，2011，61(2)：69-90 2 楊功煥中國人群死亡及其危險因素流行水平、趨勢和分布北京: 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，20053 Kurup A，Hanna NHTreatment of small cell lung cancerJCrit Rev Oncol Hematol，2004，52(2)：117-1264 Chemotherapy i

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