核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略

1、會(huì)計(jì)學(xué)1核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略第1頁(yè)/共85頁(yè)2演講內(nèi)容演講內(nèi)容為什么要換藥？為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？應(yīng)換什么藥物？什么時(shí)間換藥？什么時(shí)間換藥？第2頁(yè)/共85頁(yè)3我們是否遵循了優(yōu)選的策略？我們是否遵循了優(yōu)選的策略？第3頁(yè)/共85頁(yè)我們是否遵循了一線選藥的原則？我們是否遵循了一線選藥的原則？第4頁(yè)/共85頁(yè)5為什么要換藥？為什么要換藥？n初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物n某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)n其他因素推動(dòng)調(diào)整方案其他因素推動(dòng)調(diào)整方案第5頁(yè)/共85頁(yè)6為什么要換藥？為什么要換藥

2、？n初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物n某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)n其他因素推動(dòng)調(diào)整方案其他因素推動(dòng)調(diào)整方案第6頁(yè)/共85頁(yè)7初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物nLAMLAM是第一個(gè)上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今是第一個(gè)上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著使用著LAMLAM，中國(guó)仍，中國(guó)仍然有大量患者然有大量患者繼續(xù)初始使用繼續(xù)初始使用LAMLAM，而歐美和日本肝，而歐美和日本肝病學(xué)會(huì)指南均把病學(xué)會(huì)指南均把LAMLAM和和ADVADV確定為非

3、一線藥物。確定為非一線藥物。n中國(guó)現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國(guó)家有同亦有別：中國(guó)現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國(guó)家有同亦有別：q相同：相同：n在沒有抑制病毒更強(qiáng)、耐藥率更低的藥物時(shí)使用拉米夫定在沒有抑制病毒更強(qiáng)、耐藥率更低的藥物時(shí)使用拉米夫定q區(qū)別：區(qū)別：n地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定n患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LMVLMV或或ADVADVn很多地區(qū)初始聯(lián)合使用很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAMLAM和和ADVADV第7頁(yè)/共85頁(yè)8為什么要換藥？為什么要換藥？n初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物n某些核苷類藥

4、物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)n其他因素推動(dòng)調(diào)整方案其他因素推動(dòng)調(diào)整方案第8頁(yè)/共85頁(yè)9n某些核苷類藥物治療后某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳應(yīng)答不佳的比例較高的比例較高n某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)第9頁(yè)/共85頁(yè)10Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647第10頁(yè)/共85頁(yè)11治療治療2424周時(shí)血清周時(shí)血清 HBV DNA HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-

5、)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=發(fā)生耐藥的患者比例（發(fā)生耐藥的患者比例（% %）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91. 第11頁(yè)/共85頁(yè)12Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 第12頁(yè)/共85頁(yè)13Yun Fan LiawYun Fan LiawRev

6、iewReviewAntiviral Therapy.2009Antiviral Therapy.2009 “ “研究表明，核苷類藥研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險(xiǎn)，在潛在的耐藥危險(xiǎn)，需要在需要在治療過程中調(diào)整治療方案治療過程中調(diào)整治療方案，這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國(guó)患者廣泛選擇拉米夫定的國(guó)家（或地區(qū)）來(lái)說尤其應(yīng)如家（或地區(qū)）來(lái)說尤其應(yīng)如此。此?！睉?yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案應(yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22

7、第13頁(yè)/共85頁(yè)14n某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高n某些核苷類藥物治療后某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生耐藥發(fā)生的比例較高的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果顯現(xiàn)某些核苷類藥物的負(fù)面效果顯現(xiàn)第14頁(yè)/共85頁(yè)151. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51.

8、 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral

9、Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstr

10、act #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后

11、就無(wú)法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無(wú)法獲得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%第15頁(yè)/共85頁(yè)1613%13%0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36月月安慰劑安慰劑(n=215) YMDD變異變異(n=209)49%野生株野生株(n=221)第16頁(yè)/共85頁(yè)17 繆曉輝 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-4

12、26 第17頁(yè)/共85頁(yè)18治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費(fèi)用多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過病情長(zhǎng)期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟(jì)成本除直接經(jīng)濟(jì)成本以外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展心理負(fù)擔(dān)心理負(fù)擔(dān)48. 繆曉輝 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426 繆曉輝 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426 第18頁(yè)/共85頁(yè)19為什么要換藥？為什么要換藥？n初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物n某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)n其他因素推動(dòng)調(diào)整方案其他因素推

13、動(dòng)調(diào)整方案第19頁(yè)/共85頁(yè)20其他因素推動(dòng)調(diào)整方案其他因素推動(dòng)調(diào)整方案n中國(guó)中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南解讀和宣傳帶來(lái)的效果解讀和宣傳帶來(lái)的效果n中國(guó)各地區(qū)醫(yī)保政策發(fā)生了變化中國(guó)各地區(qū)醫(yī)保政策發(fā)生了變化n關(guān)鍵因素：在具有高效、低耐藥抗病毒藥物存在的前提下關(guān)鍵因素：在具有高效、低耐藥抗病毒藥物存在的前提下，LAMLAM等高耐藥率核苷類藥物給后續(xù)治療帶來(lái)很多困難，等高耐藥率核苷類藥物給后續(xù)治療帶來(lái)很多困難，病人獲益逐年減少，很難實(shí)現(xiàn)抗病毒治療的最終目標(biāo)病人獲益逐年減少，很難實(shí)現(xiàn)抗病毒治療的最終目標(biāo)! !n患者對(duì)藥物的了解和對(duì)耐藥的擔(dān)憂，希望接受更合適自己患者對(duì)藥物的了解和對(duì)耐藥的

14、擔(dān)憂，希望接受更合適自己的治療方案的治療方案第20頁(yè)/共85頁(yè)21演講內(nèi)容演講內(nèi)容為什么要換藥？為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？應(yīng)換什么藥物？什么時(shí)間換藥？什么時(shí)間換藥？第21頁(yè)/共85頁(yè)22各種核苷類藥物可以互換嗎？各種核苷類藥物可以互換嗎？n低耐藥和高耐藥核苷類藥物低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換互換？n核苷類和核苷酸類互換？核苷類和核苷酸類互換？nOr，隨意互換？，隨意互換？第22頁(yè)/共85頁(yè)23ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為治療有效者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)AM？James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153第23頁(yè)/共85頁(yè)24研究背景研究背景James Fung

15、us,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153第24頁(yè)/共85頁(yè)25試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人流向病人流向James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人特征病人特征轉(zhuǎn)換治療后轉(zhuǎn)換治療后4 4、1212、2424、4848、7272、9696周分別檢測(cè)周分別檢測(cè)HBV DNAHBV DNA和和生化指標(biāo)生化指標(biāo)參數(shù)參數(shù)ETV n=25ETV n=25LAM n=25LAM n=25年齡年齡49(23-56)49(23-56)50(22-62)50(22-62)性別性別( (男性男性%)%)20

16、(80%)20(80%)16(64%)16(64%)肝硬化肝硬化3(12%)3(12%)1(4%)1(4%)HBeAg+HBeAg+5(20%)5(20%)4(16%)4(16%)SBSB（umol/Lumol/L）9(2-46)9(2-46)10(7-16)10(7-16)ALT(U/L)ALT(U/L)27(12-45)27(12-45)22(13-38)22(13-38)Alb(g/L)Alb(g/L)45(40-48)45(40-48)46(42-49)46(42-49)PLT(10PLT(109 9/L)/L)187(101-466)187(101-466)193(54-256)19

17、3(54-256)HBV DNAHBV DNA(cps/ml)(cps/ml)6060606M6MALTALT正常正常&HBV DNA&HBV DNA不可測(cè)不可測(cè)1 1：1 1隨機(jī)隨機(jī)繼續(xù)繼續(xù)ETV 0.5mg/dETV 0.5mg/d治療治療(n=25)(n=25)換為換為L(zhǎng)AM LAM 100mg/d100mg/d(n=25)(n=25)無(wú)反跳無(wú)反跳繼續(xù)繼續(xù)ETVETV治療治療（n=25n=25）無(wú)反跳無(wú)反跳反跳反跳繼續(xù)繼續(xù)LAMLAM治療治療（n=19n=19）繼續(xù)繼續(xù)LAMLAM治療（治療（n=1n=1）換換ETVETV（n=4n=4）加加ADVADV（n=1)n=1)第25頁(yè)/共85

18、頁(yè)26結(jié)果出乎意料結(jié)果出乎意料James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？第26頁(yè)/共85頁(yè)27耐藥發(fā)生率（耐藥發(fā)生率（% %）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006第27頁(yè)/共85頁(yè)28LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT？Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，全球隨

19、機(jī)、雙盲、多中心研究，中國(guó)有多家醫(yī)院參與中國(guó)有多家醫(yī)院參與第28頁(yè)/共85頁(yè)29研究背景研究背景Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675第29頁(yè)/共85頁(yè)30研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM 100mg/dLAM 100mg/d治療治療3-123-12月月繼續(xù)繼續(xù)LAM 100mg/dLAM 100mg/d基線基線隨機(jī)（隨機(jī)（1 1：1 1）換換LdT 600mg/dLdT 600m

20、g/d2424周周初始分析初始分析5252周周分析分析N=122N=122N=124N=124第30頁(yè)/共85頁(yè)31研究結(jié)果研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測(cè)不可測(cè), n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(4

21、6)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常復(fù)常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗治療失敗n/N(%)-6/122(

22、5)25/124(20)0.001第31頁(yè)/共85頁(yè)32研究結(jié)果研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測(cè)不可測(cè), n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值

23、(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常復(fù)常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗治療失敗n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.001第32頁(yè)/共85頁(yè)33研究

24、結(jié)果研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可測(cè)不可測(cè), n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.

25、9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常復(fù)常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗治療失敗n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.001第33頁(yè)/共85頁(yè)34研究結(jié)果研究結(jié)果Rifeat Safadi,Qing Xie.,

26、Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675第34頁(yè)/共85頁(yè)35拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋恩替卡韋S202IM250V替比夫定替比夫定恩曲他濱恩曲他濱M204V/IL180MAdapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:489494Adapted f

27、rom: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693T184G/SLAM和和Ldt有一個(gè)共同耐藥位點(diǎn)有一個(gè)共同耐藥位點(diǎn)第35頁(yè)/共85頁(yè)36結(jié)結(jié) 論論Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675第36頁(yè)/共85頁(yè)37Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454nN=91(LAMrN=91(LAMr換用換用ADVADV后出現(xiàn)后出現(xiàn)ADVr)ADVr)nLAM+ADV:41LAM+ADV:41例例nETV(1.0m

28、g/d)ETV(1.0mg/d)：5050例例n治療時(shí)間：治療時(shí)間：1212月月nHBV DNAHBV DNA檢測(cè)：檢測(cè)：PCR(Abbott) (LLQPCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml)15 IU/ml)第37頁(yè)/共85頁(yè)38HBV DNA Reduction (log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P0.01-1.491.78-3.472.13兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454第38頁(yè)/共8

29、5頁(yè)39LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6時(shí)無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治

30、兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治第39頁(yè)/共85頁(yè)40不主張耐藥后的單藥序貫治療不主張耐藥后的單藥序貫治療n已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略非理想的解決耐藥之策略n大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略策略第40頁(yè)/共85頁(yè)41耐藥發(fā)生率（耐藥發(fā)生率（% %）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006第41頁(yè)/共85頁(yè)42不正確的換藥思路不正確的換藥思路n高基因屏障的藥

31、物換為高耐藥核苷類高基因屏障的藥物換為高耐藥核苷類n具有相同耐藥位點(diǎn)的核苷類藥物互換具有相同耐藥位點(diǎn)的核苷類藥物互換n發(fā)生耐壓后單藥序貫發(fā)生耐壓后單藥序貫第42頁(yè)/共85頁(yè)43轉(zhuǎn)換治療方案需要慎重決定！轉(zhuǎn)換治療方案需要慎重決定！第43頁(yè)/共85頁(yè)441. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2.

32、 Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Pre

33、sentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract

34、 #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無(wú)法

35、完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無(wú)法獲得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%9 9個(gè)月個(gè)月6 6個(gè)月個(gè)月3 3個(gè)月個(gè)月第44頁(yè)/共85頁(yè)45演講內(nèi)容演講內(nèi)容為什么要換藥？為什么要換藥？應(yīng)換什么藥物？應(yīng)換什么藥物？什么時(shí)間換藥？什么時(shí)間換藥？第45頁(yè)/共85頁(yè)46何時(shí)換藥何時(shí)換藥n確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥n確定為病毒耐藥時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥n維

36、持療效的情況下?lián)Q藥維持療效的情況下?lián)Q藥n根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥第46頁(yè)/共85頁(yè)47何時(shí)換藥何時(shí)換藥n確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥n確定為病毒耐藥時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥n維持療效的情況下?lián)Q藥維持療效的情況下?lián)Q藥n根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥第47頁(yè)/共85頁(yè)48原發(fā)無(wú)應(yīng)答原發(fā)無(wú)應(yīng)答治療治療1212周時(shí)，周時(shí)，HBV DNAHBV DNA水平較基線降低少水平較基線降低少于于1 log1 log1010 IU/mL IU/mL部分病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答治療治療2424或或4848周周, HBV DNA, HBV DNA水平較基線降低水平較基線降低1

37、log1 log1010 IU/mL IU/mL以上，但實(shí)時(shí)以上，但實(shí)時(shí)PCRPCR法仍可檢法仍可檢測(cè)到測(cè)到EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.第48頁(yè)/共85頁(yè)49基于路線圖的換藥時(shí)機(jī)基于路線圖的換藥時(shí)機(jī)Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.1212周周 評(píng)估原發(fā)性無(wú)應(yīng)答評(píng)估原發(fā)性無(wú)應(yīng)答24周周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素完全病毒學(xué)應(yīng)答完全病毒學(xué)應(yīng)答PCRPCR檢測(cè)檢測(cè)HBV DNA HBV DNA 陰性陰性部

38、分病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答HBV DNA HBV DNA 60 60 到到 2000 IU/mL2000 IU/mL應(yīng)答不佳應(yīng)答不佳(Inadequate)(Inadequate)HBV DNA 2000 HBV DNA 2000 IU/mLIU/mL繼續(xù)原繼續(xù)原治療，治療，每每6 6個(gè)個(gè)月監(jiān)測(cè)月監(jiān)測(cè)低基因屏障藥物：低基因屏障藥物：增加另一種沒有交增加另一種沒有交叉耐藥的藥物叉耐藥的藥物加用另一種更加用另一種更強(qiáng)效的藥物，強(qiáng)效的藥物，每每3 3個(gè)月監(jiān)測(cè)個(gè)月監(jiān)測(cè)高基因屏障藥物：高基因屏障藥物：每每3 3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，繼續(xù)到繼續(xù)到4848周以后周以后抗病毒療效中等：抗病毒療效中等：每

39、每3 3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，直到直到4848周周4848周若完全應(yīng)答，周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療繼續(xù)治療4848周若不完全應(yīng)答，加用更周若不完全應(yīng)答，加用更強(qiáng)效且無(wú)交叉耐藥的藥物強(qiáng)效且無(wú)交叉耐藥的藥物第49頁(yè)/共85頁(yè)50何時(shí)換藥何時(shí)換藥n確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥n確定為病毒耐藥時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥n維持療效的情況下?lián)Q藥維持療效的情況下?lián)Q藥n根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥第50頁(yè)/共85頁(yè)Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破血清血清HBV DNAHBV

40、DNA載量比治療載量比治療后最低值回升后最低值回升大于大于1 log1 log1010 確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗排除依從性差排除依從性差排除檢測(cè)誤差排除檢測(cè)誤差排除藥物因素排除藥物因素基因耐藥位點(diǎn)檢測(cè)基因耐藥位點(diǎn)檢測(cè)HBV DNA log10最低值最低值核苷類藥物治療核苷類藥物治療1 log10時(shí)間時(shí)間病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案確認(rèn)了嗎？確認(rèn)了嗎？第51頁(yè)/共85頁(yè)52何時(shí)換藥何時(shí)換藥n確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥n確定為病毒耐藥時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥n維持療效的情況下?lián)Q藥維持療效的情況下?lián)Q藥n根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)

41、間換藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥第52頁(yè)/共85頁(yè)53Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870第53頁(yè)/共85頁(yè)54Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基線基線 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時(shí)間（月）治療時(shí)間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無(wú)無(wú)/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-

42、64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時(shí)間（月）治療時(shí)間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBV DNA不可測(cè)不可測(cè)31(100%)7(100%)3(50%)耐耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)第54頁(yè)/共85頁(yè)55Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基線基線 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時(shí)間（月）治療時(shí)間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml

43、)HBV 4.0logcps/mL,14.0logcps/mL,1例耐藥例耐藥Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870第56頁(yè)/共85頁(yè)57Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870第57頁(yè)/共85頁(yè)58Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898第58頁(yè)/共85頁(yè)59Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatolog

44、y. 2010;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)按基線分組的終點(diǎn)療程療程6月月1年年2年年HBV DNALLQ, n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史治療史3年年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史治療史3年年15/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史治療史3年年1/4(25)1/4(

45、25)0/1(0)第59頁(yè)/共85頁(yè)60Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)按基線分組的終點(diǎn)療程療程6月月1年年2年年ALT復(fù)常率復(fù)常率5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)第60頁(yè)/共85頁(yè)61Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898 LAM治療時(shí)間，年治療時(shí)間，年11-33所有患者所有患者按基線分治療組按基線分治療組5.0lo

46、g10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為轉(zhuǎn)換為ETVETV后的療效后的療效( (耐藥變異耐藥變異) )第61頁(yè)/共85頁(yè)62Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898第62頁(yè)/共85頁(yè)63設(shè)計(jì)（來(lái)自日本設(shè)計(jì)（來(lái)自日本ETV 2ETV 2期臨床研究）：期臨床研究）： ETV-047 ETV-047方案：方案：LAM100mgLAM100mg，3434例，例，治療治療2424周周 ETV-060 ETV-060方案：方案：ET

47、V0.5mgETV0.5mg，3333例，治療至少例，治療至少9696周周Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600第63頁(yè)/共85頁(yè)64患者基線特征患者基線特征Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600特征特征ETV 047/060 LAM-ETVETV 047/060 LAM-ETVN=33N=33年齡年齡42.742.7男性（男性（%）27(82)27(82)日本人，日本人，n n（%）33(100)33(100)ETVETV治療時(shí)間，均數(shù)（范圍）治療時(shí)間，均數(shù)（范圍）( (周周) )

48、105.9(25-141)105.9(25-141)HBeAg+HBeAg+，n%n%30(91)30(91)HBV DNA (log10cps/ml)(SD)HBV DNA (log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)7.9(0.80)ALT(IU/L), ALT(IU/L), 均數(shù)均數(shù)(SD)(SD)184.8(132.9)184.8(132.9)第64頁(yè)/共85頁(yè)65HBV DNA400cps/mLHBV DNA33年年HBV DNA 2.6logcps/mlHBV DNA 2.6logcps/ml(n=27)(n=27)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)LAM 100mg/dLAM 10

49、0mg/d(n=15) (n=15) ETV 0.5mg/dETV 0.5mg/d(n=12) (n=12) 由于副作用退出由于副作用退出(n=1) (n=1) 終點(diǎn)終點(diǎn)病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破生化學(xué)突破生化學(xué)突破隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間(24(243 3月月) )第71頁(yè)/共85頁(yè)72轉(zhuǎn)換為轉(zhuǎn)換為ETV后后2年沒有病毒學(xué)突破年沒有病毒學(xué)突破Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511第72頁(yè)/共85頁(yè)731. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N

50、 Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation

51、 977 Hepatology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTA

52、INS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Den

53、mark, Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無(wú)法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無(wú)法獲得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%第73頁(yè)/共85頁(yè)74Kentaro Matsuura, et a

54、l: Hepatology Research.2011;41:505-511第74頁(yè)/共85頁(yè)75Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511第75頁(yè)/共85頁(yè)76何時(shí)換藥何時(shí)換藥n確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥n確定為病毒耐藥時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥n維持療效的情況下?lián)Q藥維持療效的情況下?lián)Q藥n根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥第76頁(yè)/共85頁(yè)772424周是預(yù)測(cè)和調(diào)整抗病毒治療方案的周是預(yù)測(cè)和調(diào)整抗病毒治療方案的理想時(shí)間點(diǎn)理想時(shí)間點(diǎn)Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.20

55、09;14:13-22 第77頁(yè)/共85頁(yè)782424周周HBV DNA300cps/mLHBV DNA300cps/mL耐藥發(fā)生率低耐藥發(fā)生率低第78頁(yè)/共85頁(yè)79Yun Fan LiawYun Fan LiawReviewReviewAntiviral Therapy.2009Antiviral Therapy.2009 “ “研究表明，核苷類藥研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險(xiǎn)，在潛在的耐藥危險(xiǎn)，需要在需要在治療過程中調(diào)整治療方案治療過程中調(diào)整治療方案，這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國(guó)患者廣泛選擇拉

56、米夫定的國(guó)家（或地區(qū)）來(lái)說尤其應(yīng)如家（或地區(qū)）來(lái)說尤其應(yīng)如此。此?！睉?yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案應(yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 第79頁(yè)/共85頁(yè)80n某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高n某些核苷類藥物治療后某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生耐藥發(fā)生的比例較高的比例較高某些核苷類藥物的負(fù)面效果顯現(xiàn)某些核苷類藥物的負(fù)面效果顯現(xiàn)第80頁(yè)/共85頁(yè)81LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT？Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，中國(guó)有多家醫(yī)院參與中國(guó)有多家醫(yī)院參與第81頁(yè)/共85頁(yè)82拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋恩替卡韋S202IM250V替比夫定替比夫定恩曲他濱恩曲他濱M204V/IL180MAdapted from: Locarnini S. Monothematic Conferen