類克-詳細說明書

1、商品名：類克 通用名：注射用英夫利西單抗【類克成份】 英夫利西單抗 Infliximab【類克性狀】 類克輔料 ：蔗糖、吐溫80、磷酸二氫鈉（或磷酸二氫鈉水合物）、磷酸氫二鈉（或磷酸氫二鈉水合物）。類克為白色固體，溶解后為無色至淡黃色液體，泛乳白色光，無異物。【類克適應癥】 類風濕關(guān)節(jié)炎 ：類克是疾病控制性抗風濕藥物。對于中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者，類克與甲氨蝶呤合用可用于 ：減輕癥狀和體征 ；改善身體機能，預防患者殘疾。克羅恩病 ：對于接受傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動性克羅恩病患者，類克可用于 ：減輕癥狀和體征 ；達到并維持臨床療效 ；促進粘膜愈合 ；改善生活質(zhì)量 ；使患者減少皮質(zhì)激素用量

2、或停止使用皮質(zhì)激素。痿管性克羅恩病 ：對于痿管性克羅恩病患者，類克可用于 ：減少腸-皮膚痿管和直腸-陰道痿管的數(shù)量，促進并維持痿管愈合 ；減輕癥狀和體征 ；改善生活質(zhì)量。強直性脊柱炎 ：對于活動性強直性脊柱炎患者，類克可用于 ：減輕癥狀和體征，包括增加活動幅度 ；改善身體機能 ；改善生活質(zhì)量。【類克用法用量】 用法 ：靜脈注射。用量 ：類風濕關(guān)節(jié)炎 ：首次給予類克3 mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。類克應與甲氨蝶呤合用。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10 mg/kg，和/或?qū)⒂盟庨g隔調(diào)整為4周。中重度活動性克羅恩病、痿管性克羅恩病 ：首次給

3、予類克5 mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10 mg/kg。強直性脊柱炎 ：首次給予類克5 mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔6周各給予1次相同劑量。使用指導 ：應進行無菌操作。計算劑量，確定類克的使用瓶數(shù) ：類克每瓶含英夫利西單抗100 mg，計算所需配制的類克溶液總量。使用配有21號（0.8 mm）或更小針頭的注射器，將每瓶藥品用10 mL無菌注射用水溶解 ：除去藥品的翻蓋，用醫(yī)用酒精棉簽擦拭藥瓶頂部，將注射器針頭插入藥瓶膠蓋，注入無菌注射用水。如藥瓶內(nèi)的真空狀態(tài)已被破壞，則該瓶藥品不能

4、使用。輕輕旋轉(zhuǎn)藥瓶，使藥粉溶解。避免長時間或用力搖晃，嚴禁振蕩。溶藥過程中可能出現(xiàn)泡沫，放置5分鐘后，溶液應為無色或淡黃色，泛乳白色光。由于英夫利西單抗是一種蛋白質(zhì)，溶液中可能會有一些半透明微粒。如果溶液中出現(xiàn)不透明顆粒、變色或其它物質(zhì)，則不能繼續(xù)使用。用0.9%氯化鈉注射液將類克的無菌注射用水溶液稀釋至250 mL ：從250 mL 0.9%氯化鈉注射液瓶或袋中抽出與類克的無菌注射用水溶液相同的液體量，將類克的無菌注射用水溶液全部注入該輸液瓶或袋中，輕輕混合。輸液時間不得少于2小時 ：輸液裝置上應配有一個內(nèi)置的、無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合率的濾膜（孔徑1.2 m）。未用完的輸液不應再貯存使用。

5、未進行類克與其它藥物合用的物理生化兼容性研究，類克不應與其它藥物同時進行輸液。經(jīng)胃腸道外給藥的產(chǎn)品在給藥前應目檢是否存在微粒物質(zhì)或變色現(xiàn)象。如果發(fā)現(xiàn)存在不透明顆粒、變色或其它異物，則該藥品不可使用。 FDA妊娠分級 B級: 在動物繁殖研究中（并未進行孕婦的對照研究），未見到藥物對胎兒的不良影響?；蛟趧游锓敝承匝芯恐邪l(fā)現(xiàn)藥物有副作用，但這些副作用并未在設(shè)對照的、妊娠首個月的婦女中得到證實（也沒有在其后個月具有危害性的證據(jù)）。【類克禁忌】 已知對鼠源蛋白或類克其它成份過敏的患者禁用。對于患有中重度心力衰竭（紐約心臟學會III/IV級）的患者，給予類克10 mg/mL可能增加因心力衰竭加重引起的住院

6、率和死亡率。因此類克劑量高于5 mg/mL時禁用于中重度心力衰竭患者。【類克注意事項】 感染 ：在接受類克治療的患者中曾發(fā)生細菌性感染（包括敗血癥和肺炎）、分枝桿菌感染包括結(jié)核病（臨床上多表現(xiàn)為播散性的或肺部以外的結(jié)核?。⑶忠u性真菌感染和其它條件性感染，其中某些感染可能導致死亡。應檢查患者是否有潛在的結(jié)核病菌感染。在使用類克之前，應對有結(jié)核病菌感染的患者進行治療。類克不應用于嚴重感染活動期的患者。伴有慢性感染或有反復感染病史的患者應慎用類克。應告知患者并使其盡可能避免處于可能引起感染的潛在危險因素中。充血性心力衰竭 ：對于患有中重度心力衰竭（紐約心臟學會III/IV級）的患者，未發(fā)現(xiàn)給予類克

7、5 mg/kg會增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。但是在5 mg/kg或以下劑量或?qū)p度心力衰竭（紐約心臟學會I/II級）患者，尤其在長期治療中，不能排除不良反應的發(fā)生。因此，對心力衰竭患者，應在考慮其它治療方法后，才能慎重使用類克，且劑量不應超過5 mg/kg。上市后經(jīng)驗顯示，使用類克的患者（無論有無明顯誘發(fā)因素）有心力衰竭加重的報告，罕見新發(fā)心力衰竭（包括無心血管疾病的患者）的報告，其中一些患者的年齡在50歲以下。如果決定給心力衰竭患者使用類克，應在治療過程中對其進行嚴密觀察。一旦心力衰竭的癥狀加重或出現(xiàn)新的心力衰竭癥狀，則應停用類克。輸液反應/過敏反應 ：類克的過敏反應可在不同的時

8、間內(nèi)發(fā)生，多數(shù)出現(xiàn)在輸液過程中或輸液后2小時內(nèi)，癥狀包括蕁麻疹、呼吸困難和/或支氣管痙攣（罕見）、喉頭水腫、咽部水腫和低血壓。使用類克1-14天后，個別克羅恩病患者出現(xiàn)血清病樣反應，癥狀包括發(fā)熱、皮疹、頭痛、咽喉痛、肌肉痛、多關(guān)節(jié)痛、手及面部浮腫和/或吞咽困難。如發(fā)生過敏反應，應立即采取治療措施。發(fā)生嚴重反應時，應停止使用類克。ATTRACT試驗資料顯示，一些預防性措施（使用對乙酰氨基酚和/或抗組胺藥物）可減少輸液反應的發(fā)生。為減少輸液反應的發(fā)生，尤其對以前出現(xiàn)過輸液反應的患者，應將輸液速度放慢。自身免疫 ：使用類克治療可能會促使自身抗體的形成，罕見狼瘡樣綜合征。若患者在接受類克治療時出現(xiàn)狼瘡

9、樣綜合征征兆，則應立即停藥。神經(jīng)系統(tǒng) ：罕見類克及其它TNF抑制劑與包括多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病（經(jīng)臨床癥狀新發(fā)或加重和/或放射學檢查證實）有關(guān)的病例。罕見視神經(jīng)炎和癲癇發(fā)作的病例，可能與類克的使用有關(guān)。對于曾患有或新近患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的患者，應在給予類克前權(quán)衡利弊。肝膽系統(tǒng) ：在類克上市后經(jīng)驗中觀察到非常罕見的黃疸和非傳染性肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例，還出現(xiàn)個別導致肝移植或死亡的肝衰竭病例。應對有肝功能障礙體征和癥狀的患者評價其肝臟損傷的情況。如患者的黃疸指數(shù)和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至正常范圍上限的5倍以上，應停止使用類克，并針對異常情況進行全面檢查

10、。與使用其它免疫抑制劑觀察到的一樣，使用類克的乙肝病毒慢性攜帶者（即表面抗原陽性者）有出現(xiàn)乙型肝炎再活化的情況。在開始使用類克前和使用類克治療的過程中，應對乙肝病毒慢性攜帶者進行適當?shù)脑u價和觀察。TNF抑制劑與阿那白滯素合用 ：在阿那白滯素與TNF抑制劑依那西普合用的臨床研究中，曾觀察到嚴重感染的病例，與單獨使用依那西普相比，療效并未加強。根據(jù)阿那白滯素與依那西普合用發(fā)現(xiàn)的不良事件的性質(zhì)，可推測出阿那白滯素與其它TNF抑制劑合用可能產(chǎn)生類似的不良反應。因此，不建議類克與阿那白滯素合并使用。疫苗接種 ：無資料顯示接受TNF抑制劑治療的患者在接種活疫苗后出現(xiàn)接種反應或被感染，但不建議類克與活疫苗同

11、時使用。在ASPIRE研究中，每個治療組中多價肺炎球菌疫苗的藥物濃度增加2倍的患者比例相當，顯示出類克不干擾T細胞依賴的體液免疫應答?！绢惪藘和盟帯?單劑量使用類克的藥代動力學研究已經(jīng)在21名克羅恩病患兒中進行了評估。對于幼年型類風濕關(guān)節(jié)炎，使用類克的安全性和有效性尚未確定。【類克老年患者用藥】 尚未進行對老年患者使用類克的特定研究。尚未觀察到類克的體內(nèi)分布容積和清除率與年齡的相關(guān)性，但由于通常老年人群的感染發(fā)病率較高，因此在治療老年患者時應慎重使用。 孕婦及哺乳期婦女用藥 孕婦 ：由于類克與除人類和黑猩猩以外種屬的TNF無交叉反應，因此未進行類克在動物體內(nèi)的生殖研究。對小鼠使用選擇性抑制小

12、鼠TNF功能活性的類似抗體進行了生育和一般生殖毒性試驗，未發(fā)現(xiàn)該抗體有母體毒性、胚胎毒性和致畸性。對藥效學動物模型使用劑量為10-15 mg/kg的類似抗TNF抗體，可產(chǎn)生最大的藥理活性。在動物生殖毒性研究中，劑量達40 mg/kg時，未產(chǎn)生不良影響。尚不知類克是否會對胎兒造成危害或影響生育能力。對孕婦，只有在確實需要時，方可給予類克。哺乳期 ：尚不知類克是否經(jīng)母乳排出以及食入后是否全身吸收。由于許多藥物和免疫球蛋白可經(jīng)母乳排出，又因類克對嬰幼兒的潛在不良反應，因此應考慮類克對母親的重要性來決定是否停止哺乳或停止用藥?！绢惪瞬涣挤磻?根據(jù)國外文獻，現(xiàn)有安全性資料來源于2801名接受類克治療的

13、患者，其中類風濕關(guān)節(jié)炎1304名，克羅恩病1106名，強直性脊柱炎272名，銀屑病關(guān)節(jié)炎102名，其它疾病17名。輸液反應（如呼吸困難、面色潮紅、頭痛和皮疹）是患者停藥的主要原因。不良事件匯總表皮膚及附屬物 ：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、出汗增加、皮膚干燥、真菌性皮炎、甲真菌病、濕疹、脂溢性皮炎、脫發(fā)。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng) ：頭痛、眩暈。胃腸道系統(tǒng) ：惡心、腹瀉、腹痛、消化不良、腸梗阻、嘔吐、便秘。呼吸系統(tǒng) ：上呼吸道感染、下呼吸道感染（包括肺炎）、呼吸困難、鼻竇炎、胸膜炎、肺水腫。全身性 ：乏力、胸痛、水腫、潮熱、疼痛、寒戰(zhàn)。機體防御 ：病毒性感染、發(fā)熱、膿腫、蜂窩組織炎、念珠菌病。肌肉骨骼系統(tǒng) ：肌

14、肉痛、關(guān)節(jié)痛。外周血管 ：面部潮紅、血栓性靜脈炎、淤斑、血腫。心血管 ：高血壓、低血壓。精神 ：失眠、嗜睡。肝膽系統(tǒng) ：肝功能異常。泌尿系統(tǒng) ：泌尿道感染。眼部及視力 ：結(jié)膜炎。心率及心律 ：心悸、心動過緩。給藥部位 ：輸注部位反應。白細胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) ：淋巴結(jié)病、嗜中性粒細胞減少癥。膠原 ：自身抗體。紅細胞 ：貧血。輸液反應 ：在臨床試驗中，輸液中和輸液結(jié)束后的2小時內(nèi)，安慰劑組患者中有10%發(fā)生與輸液相關(guān)的反應，類克組患者中有20%發(fā)生該反應。其中約有3%出現(xiàn)發(fā)熱或寒戰(zhàn)等非特異性癥狀，低于1%出現(xiàn)瘙癢或蕁麻疹，1%出現(xiàn)心肺反應（主要表現(xiàn)為胸痛、低血壓、高血壓或呼吸困難）或瘙癢、蕁麻疹和心

15、肺反應的合并癥狀。約有低于1%的患者出現(xiàn)了包括過敏、驚厥、紅斑和低血壓在內(nèi)的嚴重輸液反應。約3%的患者因與輸液相關(guān)的反應而中斷治療。所有發(fā)生上述反應的患者無論接受治療與否，均全部恢復。類克上市后監(jiān)察顯示有過敏樣反應的報告，包括喉頭水腫、咽水腫和嚴重支氣管痙攣，未見與這些反應相關(guān)的死亡病例。罕見與類克相關(guān)的癲癇發(fā)作的報告。再次給藥后的遲發(fā)性過敏/遲發(fā)性反應 ：根據(jù)國外文獻，在1項臨床研究中，41名克羅恩病患者中有37名在停用類克2-4年后，再次接受類克的治療，有10名患者在輸液后3-12天內(nèi)發(fā)生不良事件，其中6名較嚴重。癥狀和體征包括 ：肌肉痛和/或關(guān)節(jié)痛伴有發(fā)熱和/或皮疹，一些患者還出現(xiàn)瘙癢

16、；面部、手部和唇部浮腫 ；吞咽困難 ；蕁麻疹 ；咽喉痛 ；頭痛。發(fā)生這些不良事件的患者在首次接受類克治療時未發(fā)生過與輸液有關(guān)的不良事件。在這37名患者中，以前使用過英夫利西單抗液體制劑的23名患者中有9名（39%）發(fā)生了不良事件 ；在以前使用過英夫利西單抗凍干粉劑的14名患者中僅1名（7%）發(fā)生了不良事件。尚無足夠的臨床證據(jù)表明這些反應的發(fā)生是由于劑型不同而引起?；颊叩陌Y狀和體征經(jīng)過治療均得到改善和消除。由于停藥1-2年的患者資料不足，無法確定此類不良事件的發(fā)生率。在臨床試驗和上市后監(jiān)察中，用藥間隔少于1年的患者罕有發(fā)生此類不良事件。免疫原性 ：對類克產(chǎn)生抗體的患者發(fā)生與輸液相關(guān)反應的可能性較

17、大（約為2-3倍），合用免疫抑制劑可降低產(chǎn)生類克抗體以及與輸液相關(guān)反應的發(fā)生率。給藥3次后繼續(xù)接受維持治療的患者中，約有10%產(chǎn)生了類克的抗體。在停藥期大于16周后使用類克的克羅恩病患者類克抗體的產(chǎn)生率較高。感染 ：在多項臨床研究中，類克組患者的感染率為36%，安慰劑組患者的感染率為28%。在克羅恩病臨床研究中，與安慰劑比較，未觀察到類克可增加嚴重感染的風險。在類風濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗中，在包括肺炎在內(nèi)的嚴重感染發(fā)生率上，類克甲氨蝶呤合用組高于甲氨蝶呤單用組，此現(xiàn)象尤其出現(xiàn)在劑量在6 mg/kg或以上時。根據(jù)藥品上市后經(jīng)驗，曾觀察到一些病原體（包括病毒、細菌、真菌及原蟲）引起的感染病例，感染病灶涉

18、及多個器官系統(tǒng)。這些感染患者或單獨使用了類克，或合并使用了免疫抑制劑。肝膽系統(tǒng) ：在類克上市后經(jīng)驗中有非常罕見的黃疸和肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例報告。在臨床試驗中，觀察到了使用類克的患者出現(xiàn)中重度谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，但未導致嚴重肝損傷。類克組（單用或與其它免疫抑制劑合用）患者轉(zhuǎn)氨酶升高比例高于對照組，大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶異常是一過性的，但少數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶升高的時間較長。一般情況下，ALT和AST升高的患者均未出現(xiàn)癥狀，在繼續(xù)使用類克、停用類克或調(diào)整合并用藥后，該異?，F(xiàn)象可減輕或消除。使用類克的患者中有1%出現(xiàn)ALT升高至正常范圍上限的5倍或以上。腫瘤或淋巴

19、增生性疾病 ：在臨床試驗中，2629名接受類克治療的患者中有33名、561名接受安慰劑治療的患者中有5名出現(xiàn)新生或復發(fā)的腫瘤，此匯總的數(shù)據(jù)來源于用藥超過5387患者年的臨床研究及其后長達3年的安全性觀察，所觀察到的發(fā)生率與人群流行病學研究的預期值相近。類克對此現(xiàn)象的影響尚不明確?？购丝贵w（ANA）/抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）抗體 ：臨床試驗中，基線時ANA陰性的類克組患者約有一半在治療中ANA呈陽性，此現(xiàn)象在安慰劑組患者中的發(fā)生率約為20%。在類克組患者中抗dsDNA抗體的轉(zhuǎn)陽率約為17%，而在安慰劑組患者中為0%。少見狼瘡及狼瘡樣綜合征的報告。充血性心力衰竭 ：在1項評價類克對中重度心

20、力衰竭（紐約心臟學會III/IV級且左心室射血分數(shù)35%）的II期臨床研究中，將150名患者隨機分為3組 ：10 mg/kg類克組51名、5 mg/kg類克組50名、安慰劑組49名，每組接受3次輸液治療，可觀察到10 mg/kg類克組因心力衰竭加重而死亡和住院的發(fā)生率較高。在第28周時，10 mg/kg類克組有3例患者死亡，5 mg/kg類克組有1例患者死亡，安慰劑組無死亡。在同一時間點時，因心力衰竭加重而住院的病例數(shù)，10 mg/kg類克組有11例，5 mg/kg類克組有3例，安慰劑組有5例。在隨訪的第1年死亡的病例數(shù)，10 mg/kg類克組有8例，5 mg/kg類克組和安慰劑組各有4例。尚

21、未研究類克對輕度心力衰竭（紐約心臟學會I/II級）的影響。上市后用藥經(jīng)驗 ：類克在全球范圍內(nèi)上市后用藥經(jīng)驗中報告的其它不良事件列于下表。由于這些事件均來源于自發(fā)性報告，總體用藥人數(shù)不詳，因此不能明確判斷其發(fā)生率或確定與類克的相關(guān)性。上市后報告血液 ：粒細胞減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、各類血細胞減少癥、血栓性血小板減少性紫癜。全身性 ：過敏反應、過敏性休克、輸液反應、血清病。心臟 ：心包積液。免疫 ：脈管炎。神經(jīng)學 ：中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病（如多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)炎）、格林-巴利綜合征、神經(jīng)性病變、癲癇發(fā)作、橫貫性脊髓炎。機體防御 ：條件性感染（如曲霉病、非典型分枝桿菌病、球孢子菌病、隱球

22、菌病、念珠菌病、組織胞漿菌病、李斯特桿菌病、肺囊蟲?。⑸抽T菌病、敗血癥、結(jié)核病和乙型肝炎再活化。呼吸 ：間質(zhì)性肺炎/纖維化。肝膽系統(tǒng) ：肝細胞損害、肝炎、黃疸、自身免疫性肝炎和肝衰竭。皮膚 ：血管炎（多發(fā)于表皮）?！绢惪怂幬锵嗷プ饔谩?尚未進行特定的藥物相互作用研究。依那西普（TNF抑制劑）與阿那白滯素（白介素-1拮抗劑）合用時可能增加嚴重感染、嗜中性粒細胞減少癥的風險，且相對于單獨用藥，此類合并用藥并無臨床優(yōu)勢。阿那白滯素與其它TNF抑制劑（包括類克）合用可能產(chǎn)生類似的不良反應。點擊可查詢更多藥物相互作用【類克藥物過量】 單次給藥劑量達到20 mg/kg時未出現(xiàn)直接毒性反應。如果用藥過量，

23、建議立即監(jiān)察患者全部不良反應的癥狀和體征，并采取適當?shù)膶ΠY治療?！绢惪怂幚碜饔谩?藥理作用 ：類克為人-鼠嵌合性單克隆抗體，可與TNF的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNF與受體結(jié)合，從而使TNF失去物活性。TNF（淋巴毒素）是一種與TNF利用相同受體的細胞因子，但類克并不抑制TNF的活性。TNF的生物活性包括 ：誘導致炎細胞因子，如白介素-1和白介素-6(IL-1和IL-6) ；增加內(nèi)皮層通透性和內(nèi)皮細胞及白細胞表達粘附分子以增強白細胞遷移 ；活化嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的功能活性 ；誘生急性期反應物和其它肝臟蛋白質(zhì)以及誘導滑膜細胞和/或軟骨細胞產(chǎn)生組織降解酶。在體外和體內(nèi)試驗中，

24、表達透膜TNF的細胞與類克結(jié)合后可被溶解。在利用人體纖維母細胞、內(nèi)皮細胞、嗜中性粒細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞和上皮細胞進行的多項體外生物檢測中，類克均可抑制TNF的功能活性?？筎NF的抗體可降低小絹猴結(jié)腸炎模型的疾病活動性。在用鼠類膠原誘導性關(guān)節(jié)炎模型進行的試驗中，抗TNF抗體還可減輕滑膜炎和關(guān)節(jié)侵蝕。對由人體TNF表達所致的多關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)基因小鼠，類克可預防該疾病的發(fā)生，且對已患病的小鼠，在給藥后可使被炎癥侵蝕的關(guān)節(jié)恢復。在體內(nèi)試驗中，類克可與人體TNF迅速形成穩(wěn)定復合物，從而使TNF失去生物活性。在類風濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和強直性脊柱炎患者的相關(guān)組織和體液中可測出高濃度的TNF。對于類風濕關(guān)

25、節(jié)炎，類克可減少炎性細胞向關(guān)節(jié)炎癥部位的浸潤 ；減少介導細胞粘附的分子內(nèi)皮細胞選擇素、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)的表達 ；減少化學誘導作用白介素8（IL-8）和單核細胞趨化蛋白（MCP-1）及組織降解作用基質(zhì)金屬白酶（MMP）1和3?？肆_恩病和類風濕性關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)類克治療后，血清中白介素-6（IL-6）和C-反應蛋白（CRP）的水平降低。經(jīng)類克治療的患者，其外周血液淋巴細胞在數(shù)量上或?qū)Υ儆薪z分裂作用的增生反應（體外試驗）上，較未接受治療的患者并無顯著降低。對使用類克4周后結(jié)腸的組織學研究顯示了TNF檢出濃度較使用前有顯著降低?？肆_恩病患者使用類克治

26、療后，也可觀察到炎癥反應標記物C-反應蛋白血清濃度的顯著降低。使用類克后，患者體內(nèi)的淋巴細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞數(shù)量趨向正常，對外周血白細胞總數(shù)的影響極小。相對未使用類克治療的患者，使用類克治療后，患者體內(nèi)的外周血單核細胞（PBMC）因刺激而增生的反應并未減少，且應激后的PBMC在產(chǎn)生細胞因子方面無顯著變化。對腸粘膜固有層的活體組織分析顯示類克可減少能表達TNF和-干擾素的單核細胞數(shù)量。其它組織學研究表明類克可減少炎性細胞向腸內(nèi)病變部位的浸潤以及這些部位炎癥標記物的量?！绢惪伺R床試驗】：據(jù)國外文獻報道。類風濕關(guān)節(jié)炎 ：經(jīng)ATTRACT(合并用藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎的抗TNF試驗的代碼)和ASP

27、IRE（使用類克治療類風濕關(guān)節(jié)炎早期發(fā)作的活性對照試驗的代碼）2個多中心、隨機、雙盲臨床試驗，對類克的安全性和有效性進行了評價。在試驗中可以合并使用穩(wěn)定劑量的葉酸、皮質(zhì)類固醇口服制劑（10 mg/日）和非甾體抗炎藥。終點的主要指標為根據(jù)美國類風濕學會標準評定癥狀和體征的減輕、預防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害和改善身體機能。在428名活動性類風濕患者（無論是否合用甲氨蝶呤）參加的安慰劑對照ATTRACT試驗中，對第30、54和102周時的療效進行了評價。入組患者的年齡中值為54歲，患病期中值為8.4年，腫痛關(guān)節(jié)數(shù)中值分別為20和31。約50%患者的身體機能為III級?；颊弑环譃榘参縿┙M、3 mg/kg類克組和1

28、0 mg/kg類克組，分別于第0、2和6周給藥，隨后每隔4周或8周給藥。全部患者在入組前均使用6個月穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤（劑量中值為15 mg/周），并在試驗過程中維持該穩(wěn)定劑量。ASPIRE試驗評價了1004名未用甲氨蝶呤的早期（患病期3年）活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者在第54周的療效。入組患者年齡中值為51歲，患病期中值為0.6年，腫痛關(guān)節(jié)數(shù)中值分別為19和31。全部患者在第0、2和6周以及以后每8周時接受安慰劑、3 mg/kg類克或6 mg/kg類克，同時合用甲氨蝶呤（在第8周前將劑量優(yōu)化至20 mg/周）。臨床療效 ：癥狀和體征的減輕定義為在關(guān)節(jié)腫痛方面和以下5個標準中的3個都有至少20%的改

29、善，即ACR20。這5個標準是 ：醫(yī)師綜合評定、患者綜合評定、功能/殘疾評估、視覺模擬疼痛量表、紅細胞沉降速率（ESR）或C-反應蛋白（CRP）。在ATTRACT試驗中，合用甲氨蝶呤的類克全部劑量及療程組在54周中對癥狀和體征的改善均達到了美國類風濕學會標準的ACR20。對癥狀和體征具有統(tǒng)計學意義的改善（ACR20）可持續(xù)至第102周。在ATTRACT試驗中，類克組中達到ACR50和ACR70的患者多于安慰劑組（下表）。在獲得顯著療效（定義為6個月維持ACR70的效果）的患者比例上，類克組約為10%，而安慰劑組為0%（p0.018）。在ASPIRE試驗中，治療54周后，在改善患者癥狀體征達到A

30、CR20、 ACR50和 ACR70的比例上，類克各劑量組均顯著高于甲氨蝶呤單獨用藥組。在獲得顯著療效的患者比例上，類克組為15%，而甲氨蝶呤單獨用藥組為8%(p=0.003)。ASPIRE試驗中ACR效果(患者比例) ：甲氨蝶呤組 (n=274) ：第54周時，ACR 20占54% ；ACR 50占32% ；ACR 70占21%。類克（3 mg/kg, 每8周）+甲氨蝶呤組 (n=351) ：第54周時，ACR 20占62% ；ACR 50占46% ；ACR 70占33%。類克（6 mg/kg, 每8周）+甲氨蝶呤組 (n=355) ：第54周時，ACR 20占66% ；ACR 50占50%

31、 ；ACR 70占37%。a p<0.05，b p0.001，c p=0.002。 放射學檢查顯示的療效 ：在第54周，通過放射學檢查對手部和足部的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害（侵蝕及關(guān)節(jié)腔狹窄）進行van der Heijde-modified Sharp評分，該評分是對手/腕部和足部關(guān)節(jié)侵蝕數(shù)量和程度以及關(guān)節(jié)腔狹窄程度等結(jié)構(gòu)損害進行評價的一種合成分數(shù)。在ATTRACT試驗中，約80%患者有放射學對照資料，結(jié)果列于下表。在第54周獲得的具有統(tǒng)計學意義的防止關(guān)節(jié)損害發(fā)展的療效可持續(xù)至第102周。在ASPIRE試驗中，90%以上患者有至少2個可評價的放射學影像資料。在第30和54周，可觀察到類克+甲氨蝶呤

32、合用組和甲氨蝶呤單用組對關(guān)節(jié)損害發(fā)展的抑制效果分別為97%和86%。在維持關(guān)節(jié)免于侵蝕的效果上，類克+甲氨蝶呤合用組（79%）明顯優(yōu)于甲氨蝶呤單用組(57%)。在關(guān)節(jié)新生侵蝕的患者比例上，類克+甲氨蝶呤合用組（47%）明顯少于甲氨蝶呤單用組（59%）。ASPIRE試驗中基線及第54周無關(guān)節(jié)侵蝕的患者情況 ：甲氨蝶呤組n=282 ：基線時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)a為40 ；第54周時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)為23(57%)。類克（3 mg/kg，每8周）+甲氨蝶呤組n=359 ：基線時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)a為50 ；第54周時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)為39(78%)，P值=0.037。類克（6 mg/kg，

33、每8周）+甲氨蝶呤組n=363 ：基線時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)a為48 ；第54周時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)為38(79%)，P值=0.028。類克（3 mg/kg和6 mg/kg，每8周）+甲氨蝶呤組n=722 ：基線時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)a為98 ；第54周時侵蝕分數(shù)為0的患者數(shù)為77(79%)，P值=0.012。ASPIRE試驗中基線及第54周關(guān)節(jié)新生侵蝕的情況 ：甲氨蝶呤組n=282 ：先前關(guān)節(jié)侵蝕分數(shù)1的患者數(shù)為227 ；無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為93(41%)。類克（3 mg/kg，每8周）組n=359 ：先前關(guān)節(jié)侵蝕分數(shù)1的患者數(shù)為306 ；無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為155(51%)，P值

34、=0.027。類克（6 mg/kg，每8周）組n=363 ：先前關(guān)節(jié)侵蝕分數(shù)1的患者數(shù)為306 ；無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為168(55%)，P值=0.001。類克（3 mg/kg和6 mg/kg，每8周）組n=722 ：先前關(guān)節(jié)侵蝕分數(shù)1的患者數(shù)為612 ；無新生關(guān)節(jié)侵蝕的患者數(shù)為323(53%)，P值=0.002。身體機能的改善 ：在ATTRACT試驗的102周中，在改善身體機能方面，類克+甲氨蝶呤的各劑量/療程組的效果明顯優(yōu)于安慰劑+甲氨蝶呤組。經(jīng)SF-36問卷對與健康相關(guān)的生活質(zhì)量進行了評價。SF-36的8個次級評定并入2個總評分（身體總評分和精神總評分）。在102周中，類克+甲氨蝶呤的

35、各劑量/療程組與安慰劑+甲氨蝶呤組相比，顯示了對身體總評分的明顯改善，同時未對精神總評分產(chǎn)生不良影響（下表）。在ASPIRE試驗的54周中，對于根據(jù)健康評定問卷評價的身體機能改善方面（表10），類克全部治療組（0.7）的療效顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組（0.6），此差異具有統(tǒng)計學意義（P0.001），同時未對SF-36精神總評分產(chǎn)生不良影響。活動性克羅恩病國際臨床研究參考內(nèi)容 ：通過對中重度活動性克羅恩病克羅恩病活動指數(shù)（CDAI）220，400成年患者進行的2個隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗對類克單劑量和多劑量給藥的安全性和有效性進行了評價。試驗中允許患者同時使用氨基水楊酸鹽類藥物、皮質(zhì)激素藥物和/

36、或免疫調(diào)節(jié)劑。在對108名患者進行的單劑量試驗中，在第4周達到臨床有效（CDAI降低70）的患者比例，安慰劑組為16%（4/25），而5 mg/kg類克組為81%（22/27） ；達到臨床緩解（CDAI<150）的患者比例，安慰劑為4%（?5），而5 mg/kg類克組為48%（13/27）。在多劑量試驗（ACCENT I）中，573名患者在第0周接受了5 mg/kg 類克。在第2周時，經(jīng)研究者評定為臨床有效（CDAI降低25%，且70）的患者被隨機分為3組（安慰劑組、5 mg/kg類克組和10 mg/kg類克組），在第2、6和隨后每8周分別維持治療。試驗終點為第30周臨床緩解（CDAI&

37、lt;150）患者比例和54周內(nèi)療效消失的時間。在試驗的第6周后，允許患者逐漸減少皮質(zhì)激素的用量。在第2周時，58%（335/573）的患者經(jīng)研究者評定為臨床有效。在第30周時，5 mg/kg類克維持治療組和10 mg/kg 類克維持治療組臨床緩解的患者比例明顯高于安慰劑維持治療組。類克維持治療組的療效持續(xù)時間（中值為46周）明顯長于安慰劑維持治療組（中值為19周，P<0.001）。在每8周給予5 mg/kg 類克的維持治療組療效消失的患者中，有89%（50/56）在給予10 mg/kg類克后恢復療效。對與健康相關(guān)的生活質(zhì)量的改善經(jīng)SF-36和炎性腸道疾病問卷（IBDQ）進行了評定。在第

38、30周時的IBDQ評分方面，5 mg/kg 類克維持治療組（P=0.015）和10 mg/kg類克維持治療組（P=0.001）的改善中值均明顯高于安慰劑組。對于在基線時使用皮質(zhì)激素和在第30周未使用皮質(zhì)激素的患者，類克維持治療組臨床緩解的比例分別為31%(5 mg/kg)和37%(10 mg/kg)，而安慰劑組為11%（p=0.001）。在基線時，使用皮質(zhì)激素患者的用藥劑量中值為20 mg/日，到第30周時，安慰劑組患者這一劑量中值降低為10 mg/日，而類克維持治療組患者這一劑量中值降低為0 mg/日，表明有至少50%的類克組的患者可以停止使用激素類藥物。在335名被隨機分組的有效患者中，有

39、49名在基線時有粘膜潰瘍形成的患者參加了內(nèi)窺鏡檢查的研究。在5 mg/kg類克給藥3次后分別使用類克和安慰劑進行維持治療的第10周時，類克組31%(10/32)經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查證實的粘膜愈合比例明顯高于安慰劑組0%(0/17)(p=0.01)。在第54周時，可獲得與之相似的結(jié)果。瘺管性克羅恩病通過對瘺管形成至少3個月的瘺管性克羅恩病成年患者進行的2項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，對類克的安全性和有效性進行了評價。在研究中，允許患者同時使用皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巰嘌呤和/或乙酰唑胺。在第1項試驗中，有94名患者在第0、2和6周接受安慰劑或類克治療。此項試驗臨床有效的指征為在未

40、增加藥物或手術(shù)治療的情況下，在連續(xù)至少2次回訪中，克羅恩病患者輕壓引流的腸外痿數(shù)量沒有增加。試驗中觀察到5 mg/kg類克組（p=0.002）和10 mg/kg類克組（p=0.021）臨床有效的患者比例分別為68%(21/31)和56%(18/32)，而安慰劑組為26%(8/31)。類克組患者的顯效時間中值和療效持續(xù)時間中值分別為2周和12周。類克組瘺管全部愈合的患者比例為52%，而安慰劑組的比例為13%(p<0.001)。在第2項試驗（ACCENT II）中，共306名伴有引流性腸外痿（肛周或腹部）的患者在第0、2和6周接受了5 mg/kg類克的治療。患者還可能同時伴有直腸陰道痿。第1

41、0周和14周都有療效的患者在第14周被隨機分組，在第14周以及隨后每8周（直至第46周）接受安慰劑或5 mg/kg類克的維持治療，試驗的終點為從隨機分組直至療效消失的時間。在試驗中，允許患者從第6周后逐漸減少皮質(zhì)激素的用量。在第14周時，有282名患者參加了隨機分組試驗，其中87%有肛周痿，14%有腹痿，9%有直腸陰道痿。這些患者中有98%和94%曾分別使用過免疫抑制劑和抗生素。在第14周時，69%（195/282）的患者有效，類克維持治療組的療效持續(xù)時間（中值大于40周）明顯長于安慰劑維持治療組（中值為14周，p<0.001)。在第30周時，類克組無引流性瘺管的患者比例為48%（46/

42、96），安慰劑組為27%（26/98，p=0.002)。此顯著性差異持續(xù)至第54周，此時，類克組無引流性瘺管的患者比例為36%（33/91），安慰劑組為19%（19/98，p=0.009)。對于在基線時存在瘺管的患者，有92%（482/524）的肛痿、84%(66/79)的腹痿和58%(18/31)的直腸陰道痿在試驗的任何階段愈合。在維持治療試驗中，類克組（40周）患者三種瘺管愈合后的持續(xù)時間中值約為安慰劑組（23周）的2倍。類克組患者直腸陰道痿愈合后的持續(xù)時間中值為46周，安慰劑組為33周。在第30周時，類克組對CDAI(P=0.004)和IBDQ(P=0.002)評分的改善優(yōu)于安慰劑組，此

43、改善可持續(xù)至第54周。在所有時間點，類克組患者皮質(zhì)激素平均日劑量的減少量均大于安慰劑組。類克組（0.11次/人）患者住院次數(shù)平均值較安慰劑（0.31次/人）組低65%，類克組（0.65次/人）患者進行手術(shù)/處理的次數(shù)平均值較安慰劑（1.26次/人）組低48%。兒童活動性克羅恩病 ：初步的有效性資料來自于一項由21名基線時CDAI中值為322的兒童活動性克羅恩病患者（年齡11-17歲）參加的多中心、劑量盲法、單劑量、隨機的藥代動力學研究，結(jié)果顯示在劑量為1 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg時，類克可降低疾病的活動性。單劑量給藥的臨床效果出現(xiàn)于1周內(nèi)，CDAI平均降低112分，臨床改善

44、可持續(xù)8周，且耐受性良好。強直性脊柱炎通過2項對活動性強直性脊柱炎（Bath強直性脊柱炎活動性指數(shù)BASDAI4且脊柱痛4）患者進行的多中心、雙盲、安慰劑對照研究，對類克的安全性和有效性進行了評價。疾病活動性經(jīng)ASAS（強直性脊柱炎評估）20療效標準和/或BASDAI進行評價，身體功能經(jīng)Bath強直性脊柱炎功能性指數(shù)（BASFI）進行評價，軸向運動范圍經(jīng)BASMI和/或擴胸進行臨床評價，與健康相關(guān)的生活質(zhì)量經(jīng)SF-36進行評價。第1項研究評價了類克對70名經(jīng)傳統(tǒng)治療無效或不耐受的活動性強直性脊柱炎患者的療效。在3個月的雙盲期，患者在第0、2和6周分別接受5 mg/kg類克或安慰劑給藥，每組35名患者。從第12周開始，安慰劑組患者轉(zhuǎn)為接受5 mg/kg類