慢性心絞痛的藥物治療和新興療法

1、慢性心絞痛的藥物治療和新興療法慢性心絞痛是缺血性心臟病的一種常見(jiàn)表現(xiàn)。藥物治療是減少心絞痛發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量的主要方法。本文主要講述常用的標(biāo)準(zhǔn)治療（如，硝酸酯類(lèi)藥物、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑）、新興的抗心絞痛治療（并非在世界各地可用）和試驗(yàn)性治療。盡管有許多新興的治療方法，但缺乏證據(jù)證明它們改善心絞痛和心肌缺血的能力。一、概 述在本文中，我們討論了可用藥物的藥理學(xué)性質(zhì)，通過(guò)改善穩(wěn)定性冠心病患者運(yùn)動(dòng)耐量來(lái)降低心絞痛和心肌缺血的癥狀?？剐募∪毖委煈?yīng)安全地緩解穩(wěn)定性冠心病患者的癥狀，延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)時(shí)間。硝酸酯類(lèi)藥物、受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑的標(biāo)準(zhǔn)療法不會(huì)改變疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、心肌梗死、心源性猝死和全因死

2、亡率?？剐募∪毖幬锟赡軙?huì)影響患者的心率和心臟前、后負(fù)荷，或者通過(guò)直接作用于細(xì)胞或分子影響心肌代謝，從而起到降低心肌耗氧量的作用。通過(guò)這些影響和直接作用，心臟作功、心肌收縮、左心室壁張力、側(cè)支血流、心內(nèi)膜與心外膜之間的血流和心率均受到影響?？剐募∪毖幬锏牟煌瑱C(jī)制使得治療可根據(jù)合并癥和心臟功能個(gè)性化實(shí)施?？剐募∪毖幬锏牟煌M合可因累加效應(yīng)，甚至產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，發(fā)揮更好的治療效果。通常，女性和男性的慢性心絞痛治療策略是相似的，有效性和安全性的差異也未有報(bào)道。二、抗心絞痛的規(guī)范治療1、硝酸酯類(lèi)藥物硝酸酯類(lèi)藥物均為有機(jī)前體藥物，可在血管壁因酶促脫硝基作用（線(xiàn)粒體醛脫氫酶）產(chǎn)生具血管活性的一氧化氮（N

3、O）。NO抑制鈣進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷。NO也可通過(guò)抑制鉀通道和細(xì)胞膜超極化，從而松弛平滑肌細(xì)胞。硝酸酯類(lèi)藥物的起效和持續(xù)時(shí)間見(jiàn)表1。表1 冠脈疾病患者應(yīng)用短效和長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物的起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間硝酸酯類(lèi)藥物通過(guò)擴(kuò)張靜脈降低心臟前負(fù)荷；較大劑量可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈，進(jìn)一步增加劑量可擴(kuò)張外周動(dòng)脈、降低血壓，降低心臟后負(fù)荷。這類(lèi)藥物擴(kuò)張冠脈不需依賴(lài)完整的血管內(nèi)皮，可以降低冠脈阻塞病變部位的血管阻力。由于側(cè)支血管血流增加和心室舒張壓降低，使冠狀動(dòng)脈血流量從正常灌注區(qū)域向缺血區(qū)域重新分布。心臟前負(fù)荷降低使心肌壁張力下降，心肌耗氧量降低，部分抵消了因反射性交感神經(jīng)活性增強(qiáng)

4、而導(dǎo)致的心率增快和心肌收縮力增強(qiáng)。聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物和受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓可有效地阻止反射性心動(dòng)過(guò)速的影響，并可能產(chǎn)生抗心肌缺血的協(xié)同作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的薈萃分析比較了長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物、鈣通道阻滯劑和受體阻滯劑的抗心肌缺血作用，結(jié)果顯示，舌下含服硝酸甘油不能顯著改善每周心絞痛發(fā)作、ST段壓低時(shí)間和患者的總運(yùn)動(dòng)時(shí)間。硝酸酯類(lèi)藥物劑量應(yīng)該為可控制心絞痛的最小劑量，以降低其副作用的風(fēng)險(xiǎn)（表1）。硝酸酯類(lèi)藥物最主要的副作用是頭痛、潮紅、低血壓和暈厥。這類(lèi)藥物禁用于肥厚性梗阻型心肌病、主動(dòng)脈瓣嚴(yán)重狹窄、二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎和閉角型青光眼患者。硝酸酯類(lèi)藥物的擴(kuò)血管作用可因與治

5、療勃起功能障礙或肺動(dòng)脈高壓的磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用而大大增強(qiáng)?；颊卟荒茉谕?4小時(shí)內(nèi)應(yīng)用磷酸二酯酶抑制劑和硝酸酯類(lèi)藥物。2、受體阻滯劑受體阻滯劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合腎上腺素能受體G蛋白耦聯(lián)型，阻斷腎上腺素和去甲腎上腺素與這些受體的結(jié)合和效應(yīng)的發(fā)揮。特異性作用于1腎上腺素能受體的藥物（表2）是穩(wěn)定性冠脈疾病患者的首選，因?yàn)榇祟?lèi)藥物具有降低心率、心肌收縮力、房室傳導(dǎo)、異位活性和近腎小球細(xì)胞釋放腎素的作用。心率減慢可視為冠脈舒張時(shí)間增加，改善冠狀動(dòng)脈灌注，從而提高心肌供氧，降低心絞痛發(fā)生的可能性。表2 心絞痛患者口服受體阻滯劑的藥理學(xué)特征部分受體阻滯劑，如吲哚洛爾，是具有擬交感活性的部分受體激動(dòng)劑，因而制約

6、了其在穩(wěn)定性冠脈疾病患者中的應(yīng)用。部分藥物，如卡維地洛和拉貝洛爾，除了具有受體阻滯劑活性，還具有阻斷腎上腺素受體活性的特征，可引起血管擴(kuò)張和血壓降低。卡維地洛、美托洛爾和普萘洛爾具有第一類(lèi)抗心律失常作用（阻斷鈉通道），而索他洛爾具有第三類(lèi)抗心律失常作用（阻斷鉀通道）。奈必洛爾是一種選擇性1受體阻滯劑和3受體激動(dòng)劑，因此也屬于NO介導(dǎo)的血管擴(kuò)張藥。各種受體阻滯劑的生物利用度和消除半衰期不同（表1），這些差異使高脂溶性藥物具有肝臟代謝的特征，半衰期短。相反，親水性受體阻滯劑是通過(guò)腎臟排泄，半衰期較長(zhǎng)。受體阻滯劑可減少缺血性負(fù)擔(dān)，有助于改善心絞痛。靜息心率降低和運(yùn)動(dòng)時(shí)心率增加可以降低心肌需氧量。受體

7、阻滯劑通過(guò)提高運(yùn)動(dòng)耐量和減輕癥狀性和無(wú)癥狀性缺血性發(fā)作，可預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛。受體阻滯劑的劑量應(yīng)使患者的靜息心率下降到可接受程度，在運(yùn)動(dòng)時(shí)，心率低于誘發(fā)心絞痛的閾值或不會(huì)導(dǎo)致有害的副作用。左心功能不全或心肌梗死的患者，受體阻滯劑可改善生存率。受體阻滯劑可能對(duì)于未發(fā)生過(guò)心肌梗死和左心功能障礙的穩(wěn)定性冠脈疾病患者具有保護(hù)作用，但此作用尚未得到安慰劑對(duì)照的RCT證據(jù)支持。歐洲和美國(guó)指南推薦單獨(dú)使用受體阻滯劑或與硝酸酯類(lèi)藥物或鈣通道阻滯劑聯(lián)合用于穩(wěn)定性冠脈疾病患者。然而，該建議取決于患者可能具有的合并癥，需要采用個(gè)體化方案治療。受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑對(duì)心絞痛的控制是相似的。受體阻滯劑和二氫吡啶類(lèi)（

8、DHP）鈣通道阻滯劑可聯(lián)合應(yīng)用，以改善抗心肌缺血作用。由于存在心動(dòng)過(guò)緩或房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)，受體阻滯劑不應(yīng)與維拉帕米或地爾硫卓聯(lián)合使用（鈣通道阻滯劑）（表3）。表3 受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑應(yīng)用的重要副作用和禁忌癥受體阻滯劑可以緩沖低血糖反應(yīng)導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速，并且，可能引起支氣管痙攣。存在外周血管收縮和體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)影響了選擇性受體阻滯劑在糖尿病、慢性阻塞性肺病或輕度至中度的外周動(dòng)脈疾病的患者中的使用。由于這類(lèi)藥物可能造成相關(guān)影響，受體阻滯劑應(yīng)慎用于孕婦，以及收縮壓低于100mmHg、雷諾現(xiàn)象、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的患者（表3）。受體阻滯劑治療不應(yīng)突然停藥，因?yàn)槟I上腺素受體上調(diào)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重

9、的心動(dòng)過(guò)速和血管收縮，而引發(fā)急性冠脈綜合征。3、鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑抑制鈣離子L型鈣通道內(nèi)流，而起到松弛平滑肌，抑制心臟起搏（僅非DHP），減慢房室傳導(dǎo)的作用，以及負(fù)性肌力作用。這些藥物對(duì)L型鈣通道具有同樣的抑制作用，但與鈣通道的結(jié)合位點(diǎn)不用，血管和心肌的L型鈣通道選擇性不同。DHP鈣通道阻滯劑（例如，硝苯地平、非洛地平、氨氯地平）具有高度的血管選擇性，可降低冠狀動(dòng)脈和全身血管的阻力（表4）。非DHP藥物（如維拉帕米和地爾硫卓）對(duì)心肌收縮和心臟起搏和房室傳導(dǎo)作用更顯著，可導(dǎo)致負(fù)性肌力作用和心率減慢。地爾硫卓對(duì)外周動(dòng)脈和房室傳導(dǎo)產(chǎn)生的抑制作用小于維拉帕米。維拉帕米比地爾硫卓的半衰期短（46小

10、時(shí)），硝苯地平的半衰期更短（25h）。相比之下，氨氯地平及非洛地平的半衰期較長(zhǎng)（分別為2550h和1020h；表4）。鈣通道阻滯劑通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，與許多藥物具有相互作用，首過(guò)代謝高，相對(duì)生物利用度較低。表 4 鈣通道阻滯劑的藥理學(xué)及臨床特征藥物-人體和人體內(nèi)部的變異性使得劑量調(diào)整變得非常必要。硝苯地平作用持續(xù)時(shí)間短與高血壓患者缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，而長(zhǎng)效硝苯地平?jīng)]有類(lèi)似的報(bào)道。在一項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照的RCT中，長(zhǎng)效硝苯地平被證明可安全應(yīng)用于穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者，并減少了冠脈造影和血管重建的必要性。鈣通道阻滯劑通過(guò)降低冠狀動(dòng)脈阻力，增加通過(guò)心外膜血流量而改善心肌供氧：非DH

11、P類(lèi)藥物可降低心肌需氧量（尤其是通過(guò)負(fù)性肌力作用）、心率和血壓；DHP通過(guò)降低血壓，減少心肌壁張力，降低心肌需氧。對(duì)于病情穩(wěn)定的冠脈疾病患者，鈣通道阻滯劑可減少心絞痛發(fā)作，增加運(yùn)動(dòng)耐量，減少硝酸甘油的使用。如果DHP與受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用，可降低DHP引起反射性心動(dòng)過(guò)速可能會(huì)減弱，并增加額外的抗心肌缺血效應(yīng)。所有三類(lèi)鈣通道阻滯劑單獨(dú)或與硝酸酯類(lèi)藥物聯(lián)合用于治療伴有血管痙攣的冠狀動(dòng)脈疾病患者是有效的。鈣通道阻滯劑不會(huì)改變穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展，也沒(méi)有顯示出可以改善心肌梗死患者的生存率。由于非DHP對(duì)心肌收縮力的影響和DHP引起的反射性心動(dòng)過(guò)速，鈣通道阻滯劑未被常規(guī)推薦用于心衰或左室功能降低的患者

12、。藥物和聯(lián)合治療的選擇取決于鈣通道阻滯劑對(duì)血管和心肌不同的選擇性，潛在的藥物相互作用以及不良反應(yīng)（表3）。慢性心絞痛是缺血性心臟病的一種常見(jiàn)表現(xiàn)。藥物治療是減少心絞痛發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量的主要方法。前面我們講述了常用的標(biāo)準(zhǔn)治療，如硝酸酯類(lèi)藥物、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑。本篇主要介紹新興的抗心絞痛治療。三、新興的抗心絞痛治療：生理或代謝本節(jié)討論的抗心絞痛治療已經(jīng)發(fā)展了數(shù)十年。許多抗心肌缺血藥物對(duì)心肌代謝的影響多于對(duì)心率或血管張力（生理效應(yīng)）的影響。二十世紀(jì)七、八十年代治療方法開(kāi)發(fā)的審批要求與目前要求顯著不同，標(biāo)準(zhǔn)通常包括需要顯示最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間（TED）的增加，臨床上報(bào)告心絞痛的減少，或與安慰

13、劑對(duì)比整體安全性的評(píng)估。世界各地不同的監(jiān)管要求導(dǎo)致這些療法有效性的差異。這些藥物的藥理學(xué)已經(jīng)在別處討論過(guò)。用藥注意事項(xiàng)見(jiàn)表5。表5 處方新型抗心絞痛藥物的注意事項(xiàng)（一）新興的生理療法伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結(jié)起搏細(xì)胞的If電流，降低心率。在健康受試者中，伊伐布雷定對(duì)靜息心率和運(yùn)動(dòng)心率的減少與普萘洛爾的作用類(lèi)似。兩種藥物對(duì)心率收縮壓乘積的降低（提示心肌耗氧量減少）的作用也類(lèi)似。在直立傾斜試驗(yàn)中，伊伐布雷定引起的心率降低小于普萘洛爾，證實(shí)不存在負(fù)性肌力作用。幾個(gè)RCT研究了慢性心絞痛患者，將TED改善和每周心絞痛發(fā)作減少作為終點(diǎn)。結(jié)果顯示，伊伐布雷定的兩個(gè)終點(diǎn)與其他抗心肌缺血藥物相似。在一項(xiàng)優(yōu)效

14、性RCT中，伊伐布雷定對(duì)TED的改善優(yōu)于阿替洛爾，但并沒(méi)有減少心絞痛發(fā)作頻率。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽非隨機(jī)研究42評(píng)估了2330例接受治療的慢性心絞痛患者（受體阻滯劑100，鈣通道阻滯劑18，長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物11）的生活質(zhì)量（QOL）。年齡75歲或心率50次/分的患者接受低劑量伊伐布雷定（2.5mg BID）。 4個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，患者報(bào)告的QOL評(píng)分改善，靜息心率和心絞痛發(fā)作顯著減少。開(kāi)放標(biāo)簽的設(shè)計(jì)限制了對(duì)這項(xiàng)研究的解釋?zhuān)砻?，臨床實(shí)踐中許多患者只能接受低劑量伊伐布雷定的治療。為了評(píng)估伊伐布雷定的整體安全性，一項(xiàng)RCT納入19102例無(wú)心臟衰竭且靜息心率70次/分的穩(wěn)定性冠脈疾病患者，隨機(jī)接受伊伐布雷定

15、7.5mg BID（年齡75歲者5.0mg BID）或安慰劑治療。受試者原有治療藥物包括受體阻滯劑（83），鈣通道阻滯劑（31），和硝酸酯類(lèi)藥物（40）。第3個(gè)月，伊伐布雷定治療組患者的平均心率明顯低于安慰劑組。在研究隨訪(fǎng)過(guò)程中，伊伐布雷定治療組的癥狀性心動(dòng)過(guò)緩、房顫和視覺(jué)障礙發(fā)生較多。嚴(yán)重的不良事件導(dǎo)致患13%的患者停止使用伊伐布雷定。第28個(gè)月，兩組死亡和非致命性心肌梗死的主要終點(diǎn)相似，除了預(yù)先設(shè)定的12 000例接受伊伐布雷定治療的慢性心絞痛患者亞組，其死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生數(shù)量明顯升高，而心絞痛矛盾性的得以改善。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)伊伐布雷定治療慢性心絞痛的安全性提出了質(zhì)疑。在穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈

16、疾病和左心室功能障礙的患者中，伊伐布雷定可降低心率70次/分患者的心臟衰竭相關(guān)住院。因此，伊伐布雷定應(yīng)僅用于治療伴有心臟衰竭的心絞痛患者，劑量不宜超過(guò)7.5mg BID。這些發(fā)現(xiàn)顯示出充分藥物暴露的重要性，以評(píng)估抗心絞痛治療的安全性。尼可地爾是煙酰胺硝酸酯，是一種具有NO供體能力和抗心絞痛的ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑，直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。此外，它對(duì)心肌具有輕微代謝作用。該藥已在5個(gè)小型RCT中得到評(píng)估，結(jié)果好壞參半。3個(gè)研究在沒(méi)有背景治療的情況下，評(píng)估尼可地爾與安慰劑或美托洛爾對(duì)TED的改善。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑組與長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物組的TED無(wú)差異。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾治療組早期TED升高，但1

17、4天后作用消失。尼可地爾的副作用包括多達(dá)一半的患者頭痛，造成10的患者停止治療。一項(xiàng)RCT納入了5126例接受受體阻滯劑（57），鈣通道阻滯劑（55）和硝酸酯類(lèi)藥物（87）治療的慢性心絞痛患者，旨在評(píng)估尼可地爾治療與安慰劑對(duì)比的長(zhǎng)期安全性和有效性。雖然有39的患者因頭痛而退出研究，尼可地爾可顯著降低復(fù)合主要終點(diǎn)，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死或因胸痛意外住院。兩組（尼可地爾和安慰劑）間加拿大心血管協(xié)會(huì)分級(jí)相似，心絞痛報(bào)告未減少。一項(xiàng)納入5115例日本患者的觀察性、傾向性配對(duì)隊(duì)列研究平均隨訪(fǎng)2.7年，結(jié)果顯示，尼可地爾具有更大的治療效果。在527例服用其他ATP敏感性鉀通道阻滯劑，如治療糖尿病

18、的磺脲類(lèi)藥物的患者亞組中，尼可地爾沒(méi)有產(chǎn)生效益。尼可地爾可能是不能耐受標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛藥物者的選擇，但由于抗心絞痛作用數(shù)據(jù)缺乏限制了應(yīng)用，并且由于頭痛，大量患者退出研究。嗎多明是一種前藥，在肝中轉(zhuǎn)化為活性代謝物，具有擴(kuò)張靜脈容量血管（減少前負(fù)荷）的作用，通過(guò)抑制血栓烷發(fā)揮穩(wěn)定血小板的作用，并且具有產(chǎn)生NO的作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。4項(xiàng)研究納入了無(wú)背景治療的慢性心絞痛患者，研究嗎多明。在第一個(gè)研究中，嗎多明與長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物具有類(lèi)似的血流動(dòng)力學(xué)特征。在隨后的研究中，接受嗎多明治療14天后，藥物改善TED的作用下降近40，這表明時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)增加患者的耐受性。在一項(xiàng)緩釋嗎多明的安慰劑對(duì)照研究中，接受這種藥物治療

19、的患者與安慰劑組相比，TED顯著改善，心絞痛發(fā)作減少。這項(xiàng)大型研究納入了533例患者，患者在安慰劑導(dǎo)入期后，根據(jù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，被隨機(jī)分配到兩個(gè)不同的劑量嗎多明治療組。兩個(gè)嗎多明治療組的TED均顯著長(zhǎng)于服用安慰劑期間，但是未校正訓(xùn)練效果。兩治療組患者每周心絞痛發(fā)作均顯著少于安慰劑導(dǎo)入期。最常見(jiàn)的副作用是頭痛和低血壓，較高劑量組中血壓較低者多于低劑量組。由于缺乏針對(duì)抗心絞痛藥物治療患者和大規(guī)模暴露研究，這種藥物尚不推薦使用。（二）新興代謝療法雷諾嗪是一種活性哌嗪衍生物，緩釋制劑每日服用兩次。開(kāi)始治療后3天藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)，主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）變體的CYP3A4介導(dǎo)的途徑代謝。因此，禁

20、忌與代謝途徑類(lèi)似的酮康唑、地爾硫卓、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素和HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。辛伐他汀與雷諾嗪聯(lián)用，可使辛伐他汀濃度增加1倍，但對(duì)雷諾嗪的濃度無(wú)影響。雷諾嗪通過(guò)降低鈣超載，通過(guò)抑制晚期鈉電流鈉離子的內(nèi)向電流，減少心肌缺血。在局部缺血區(qū)域這種效應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致鈣離子和鈉離子交換，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載。抑制這種交換可防止鈣離子超載，并降低與動(dòng)脈缺血有關(guān)的左心室壁張力增加。雷諾嗪對(duì)心率或血壓沒(méi)有影響。這些數(shù)據(jù)表明，因其對(duì)鈉離子電流獨(dú)特的作用，雷諾嗪可能比其它藥物對(duì)左心室肥厚的患者更有效。同樣的特性導(dǎo)致校正的QT（QTc）延長(zhǎng)，這導(dǎo)致其禁忌用于QT間期延長(zhǎng)的患者，同時(shí)服用延長(zhǎng)QT間期的藥物或

21、伴有肝臟損害的患者。肝臟損害可導(dǎo)致藥物蓄積，而雷諾嗪引起的QT間期延長(zhǎng)具有劑量依賴(lài)性。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了雷諾嗪治療慢性心絞痛患者，TED為主要終點(diǎn)。在未治療患者的交叉試驗(yàn)中，雷諾嗪治療可使TED延長(zhǎng)。低劑量治療可減少頭暈（5），惡心（2）和便秘（2）等副作用。在雷諾嗪與安慰劑的RCT中，在接受背景治療的患者中TED和心絞痛得到改善。在一個(gè)類(lèi)似的研究中，45接受最大劑量氨氯地平和長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物治療的患者每周心絞痛發(fā)作頻率顯著降低。雷諾嗪可顯著改善西雅圖心絞痛問(wèn)卷評(píng)估的生活質(zhì)量，僅考慮心絞痛頻率。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究評(píng)估了雷諾嗪的長(zhǎng)期安全性，研究納入745名患者（2233患者年），平均入選TED

22、研究2.8年；65歲以上的患者不太可能服藥，而那些有心臟衰竭病史的患者更可能繼續(xù)服用這種藥物。沒(méi)有患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)，QT間期僅平均增加2.4ms。為了評(píng)估對(duì)QT間期延長(zhǎng)的關(guān)注，6560例非ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者隨機(jī)接受靜脈注射雷諾嗪（市場(chǎng)上買(mǎi)不到），隨后口服藥物或安慰劑治療。雖然雷諾嗪治療的患者較少再發(fā)心肌缺血，但兩組符合住院指征后540天的主要終點(diǎn)，包括死亡，心肌梗死和復(fù)發(fā)性心肌缺血的發(fā)生率相似。不考慮雷諾嗪可輕微延長(zhǎng)QT間期，心臟性猝死沒(méi)有差別，雷諾嗪顯著降低心律失常。在預(yù)先設(shè)定的亞組中，只有急性冠脈綜合征事件前的心絞痛患者（3565例）的主要終點(diǎn)支持雷諾嗪。同樣，在心絞痛患者的

23、生活質(zhì)量亞組研究中，雷諾嗪可顯著改善患者的平均EQ-5D評(píng)分（EuroQol Group）、心絞痛發(fā)作頻率和QOL評(píng)分（西雅圖心絞痛量表評(píng)估）。一項(xiàng)研究納入了949例患2型糖尿病的慢性心絞痛患者，參與者接受藥物治療包括受體阻滯劑（90），鈣通道阻滯劑（29），長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物（34），44的患者服用兩種藥物，評(píng)估雷諾嗪的作用。結(jié)果顯示，雷諾嗪組心絞痛發(fā)作顯著少于安慰劑組，治療似乎對(duì)美國(guó)和歐洲的患者最有效。雷諾嗪是治療慢性心絞痛的一個(gè)合理選擇。由于其稀缺血流動(dòng)力學(xué)作用，它可以作為心率減慢（70次/分）或低血壓患者的一線(xiàn)藥物。由于其對(duì)心肌獨(dú)特的影響，雷諾嗪也是彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病的心絞痛患者很好的候

24、選藥物。這種藥物的限制包括其副作用和藥物相互作用。曲美他嗪通過(guò)抑制線(xiàn)粒體長(zhǎng)鏈3酮酰輔酶A硫解酶，減少脂肪酸的代謝，增加心肌糖代謝，從而增加細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性。曲美他嗪多在男性慢性心絞痛患者中被評(píng)估。在這種藥物的第一項(xiàng)研究中，TED得到了改善，心絞痛發(fā)作頻率減少。副作用是疲勞（7的患者），頭暈（7）和肌肉痙攣（7）。一薈萃分析評(píng)價(jià)了曲美他嗪的12項(xiàng)小型、雙盲RCT，這些研究對(duì)比了不同的療法。最大的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，曲美他嗪組TED和每周心絞痛發(fā)作顯著改善，并由于美托洛爾。在一項(xiàng)包括23項(xiàng)研究（1378例）的Cochrane薈萃分析中，曲美他嗪顯著減少每周心絞痛發(fā)作，但關(guān)于死亡率，心血管事

25、件和生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)很少。雖然曲美他嗪可能用于治療慢性心絞痛，但還沒(méi)有長(zhǎng)期安全性和有效性的數(shù)據(jù)。馬來(lái)酸哌克昔林是一種抗心絞痛藥，可通過(guò)抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-1）改變心肌代謝。它在二十世紀(jì)七十年代被廣泛研究，但由于肝毒性和周?chē)窠?jīng)病變的報(bào)道而被停用。這些毒性作用來(lái)自于細(xì)胞色素P450系統(tǒng)導(dǎo)致所謂的哌克昔林緩慢積聚羥化，導(dǎo)致磷脂累積引發(fā)遺傳變異。保持哌克昔林的血漿濃度在150600 ng/ml，有可能減少不良事件。在前兩項(xiàng)RCT交叉研究中，哌克昔林可顯著降低每周心絞痛發(fā)作。哌克昔林的主要副作用是頭暈；惡心、嘔吐、嗜睡、震顫也有報(bào)告。經(jīng)過(guò)在數(shù)例肝功能異常患者進(jìn)行測(cè)試，減少了哌克昔林的劑量。在幾

26、個(gè)小型，安慰劑對(duì)照研究中，哌克昔林可使慢性心絞痛患者的TED升高，而經(jīng)過(guò)8周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，由放射性核素心室造影術(shù)評(píng)價(jià)的做事功能無(wú)改變。在受體阻滯劑（80的患者聯(lián)合長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物）難以治療的心絞痛患者中，哌克昔林在18周內(nèi)劑量未增加。哌克昔林產(chǎn)生的平均每周心絞痛率下降呈劑量相關(guān)性，高劑量使心絞痛發(fā)作頻率降幅最大。目前尚無(wú)慢性心絞痛的大型安慰劑對(duì)照研究完成。一項(xiàng)觀察性研究監(jiān)測(cè)了151例難患者的哌克昔林藥物濃度，包括難治性心絞痛（54），心臟衰竭（33）或二者都有（13），隨訪(fǎng)5年。治療4個(gè)月后，69的患者處于哌克昔林治療水平，21的患者超出了治療范圍。治療難治性心絞痛的患者中，53（65）例癥狀改

27、善，難治性心絞痛是應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。20%的患者由于副作用或安全問(wèn)題而停止治療。5年全因死亡率為21，但由于沒(méi)有對(duì)照組，這些結(jié)果不能形成觀點(diǎn)。雖然哌克昔林療法是不可用或受限的，在許多國(guó)家，它可以被用于治療已充分抗心絞痛治療的難治性心絞痛患者，規(guī)定每3個(gè)月檢測(cè)藥物血清濃度和肝功能。哌克昔林的長(zhǎng)期安全性是未知的。別嘌呤醇是用于預(yù)防痛風(fēng)黃嘌呤氧化酶抑制劑，其抗心肌缺血作用的確切機(jī)制尚不清楚，但它可能會(huì)降低心肌需氧量或改善血管內(nèi)皮功能。在一項(xiàng)高劑量別嘌呤醇與安慰劑的慢性心絞痛交叉RCT中，65例冠脈造影記錄的冠心患者隨訪(fǎng)至少2個(gè)月，也應(yīng)用受體阻滯劑（87），鈣通道阻滯劑（22），硝酸酯類(lèi)藥物（48）

28、或尼可地爾（22）治療。別嘌呤醇與安慰劑相比可顯著改善ST段壓低時(shí)間和TED。接受別嘌呤醇治療的患者可在運(yùn)動(dòng)高峰可獲得更快心率（與安慰劑相比），而收縮壓和舒張壓變化最小，心率血壓乘積的改善顯示出本藥的抗心肌缺血作用。別嘌呤醇還會(huì)使腦鈉肽濃度略微降低。總體而言，別嘌呤醇對(duì)每周心絞痛發(fā)作沒(méi)有影響，但它可在每周至少發(fā)作一次心絞痛的患者中有效地減少心絞痛頻率。對(duì)于雖然經(jīng)多種治療但仍舊有癥狀的患者，額外應(yīng)用別嘌呤醇可能是合理的。患者需要對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，因?yàn)樗幬锒拘宰饔每蓪?dǎo)致嚴(yán)重腎功能不全。另一個(gè)新興的治療方法是米屈肼，可逆地抑制肉毒堿的生物合成，通過(guò)減少脂肪酸氧化改善血管緊張度。兩項(xiàng)針對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)療法的

29、慢性心絞痛患者的研究已經(jīng)完成。在512例患者中對(duì)比增加劑量與安慰劑。米屈肼與TED的提高呈劑量依賴(lài)性，但僅在1000mg的劑量顯著優(yōu)于安慰劑。317例患者隨機(jī)接受米屈肼或安慰劑，評(píng)估藥物的長(zhǎng)期療效。在12個(gè)月時(shí)，米屈肼組的TED約比安慰劑組延長(zhǎng)了1分鐘。兩項(xiàng)研究均未報(bào)道心絞痛發(fā)作頻率和副作用。米屈肼不能被推薦，直到有更多的研究，解決其臨床應(yīng)用問(wèn)題。胺碘酮、L-精氨酸、奧馬曲拉和睪酮貼劑用于慢性心絞痛患者（表8）均已做了研究。由于缺乏數(shù)據(jù)或毒性作用，這些藥物不能被推薦用于治療心絞痛。表8 研究性治療可減少心絞痛或心肌缺血，但不推薦患者使用 四、治療心絞痛的試驗(yàn)性藥物許多治療方法著眼于不

30、適合血運(yùn)重建的嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病患者，這些患者死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于晚期冠心病和持續(xù)心絞痛患者，優(yōu)化治療顯得尤為可貴。（一）Rho激酶抑制劑法舒地爾是一種前體藥物，代謝為一種Rho激酶抑制劑hydroxyfasudi。在無(wú)背景治療患者的兩項(xiàng)小型研究中，法舒地爾可顯著改善TED，未改變心率，收縮壓降低。在第三項(xiàng)研究中，125名患者分別接受4種劑量的法舒地爾治療（20mg，40mg，60mg和80mg；每天3次），所有組的每周心絞痛發(fā)作降低約50，未觀察到劑量效應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。因?yàn)槠淇剐慕g痛作用非常有限，法舒地爾似乎并沒(méi)有增加已接受治療患者的治療作用。（二）螯合療法螯合療法，重復(fù)應(yīng)用ED

31、TA加維生素療法，在北美地區(qū)用于治療慢性心絞痛。研究還沒(méi)有顯示出通過(guò)延長(zhǎng)TED降低心肌缺血的效果，但一項(xiàng)RCT的預(yù)后數(shù)據(jù)表明，在333例糖尿病患者中需要血管重建者顯著降低（表8）。螯合療法仍然處于試驗(yàn)階段，直到進(jìn)一步研究完成。（三）基因治療和干細(xì)胞治療近十年，缺血心肌血管結(jié)構(gòu)和側(cè)支血管重建治療難治性心絞痛的進(jìn)展一直受到極大關(guān)注。我們將討論血管生長(zhǎng)因子、基因治療和細(xì)胞療法，這些都可引起血管新生。原型的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）可作為蛋白直接應(yīng)用，或與腺病毒載體結(jié)合轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞基因而產(chǎn)生生長(zhǎng)因子。它們通常被注入冠狀動(dòng)脈內(nèi)，但其它途徑也被使用過(guò)，例如心包給藥、逆行冠狀灌注（通過(guò)冠狀竇）或直接心肌內(nèi)注射（導(dǎo)向技術(shù)定位缺血區(qū)域）。雖然冠脈內(nèi)用藥被認(rèn)為是