十二烯基疏水改性海藻酸鈉的膠束化性能研究

1、 十二烯基疏水改性海藻酸鈉的膠束化性能研究摘 要海藻酸鈉是由-D-甘露糖醛酸(M)和-L-古羅糖醛酸(G)構(gòu)成的由褐藻中提取的一種天然線性多糖,。海藻酸鈉在人體中具有良好的非應(yīng)答性，微生物降解性以及無毒性，。本文主要是針對(duì)海藻酸鈉親水性不佳，無法對(duì)疏水性藥物進(jìn)行好的包覆進(jìn)行了改性，并研究了疏水改性海藻酸鈉的性質(zhì)。其中包括產(chǎn)品的粘度，粒徑，zeta電位，包藥后的吸光度等各種手段對(duì)其結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了表征，同時(shí)系統(tǒng)的研究了疏水改性海藻酸鈉的膠束化形為，以及針對(duì)他疏水性藥物的包覆行為進(jìn)行了評(píng)估1通過在表面活性劑的催化作用下，在中性環(huán)境中，以十二烯基丁二酸酐為疏水性截肢原料，對(duì)海藻酸鈉進(jìn)行改性，產(chǎn)物為具

2、有兩親性的衍生物DSA，在水溶液中形成膠束，其結(jié)構(gòu)為內(nèi)殼具有疏水性的烯基鏈，外核為具有親水性的海藻酸鈉2通過對(duì)一系列濃度梯度的海藻酸鈉溶液的表面張力測(cè)量發(fā)現(xiàn)在xxx濃度下表面張力減小趨勢(shì)變緩，可得出xxx濃度為臨界膠束濃度3通過疏水藥物在不同濃度下的疏水改性的海藻酸鈉溶液中的吸光度的測(cè)量發(fā)現(xiàn)DSA對(duì)疏水性藥物具有一定的增溶能力，可以使氯法齊明在溶液中的溶解度顯著提高4通過對(duì)氯法齊明該類疏水性藥物的包藥實(shí)驗(yàn)，證明了疏水性藥物可以被膠束中具有疏水性的內(nèi)核所包覆5通過測(cè)定改性后海藻酸鈉粒度分布，發(fā)現(xiàn)粒度分布范圍變小變集中。在整個(gè)濃度范圍內(nèi)，在xxx左右時(shí)粒徑曲線出現(xiàn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，與膠束形成過程相對(duì)應(yīng)。6

3、通過對(duì)DSA粒徑大小，與ZETA電位的測(cè)量，其膠束粒徑為xxx，zeta電位為xxx關(guān)鍵詞：海藻酸鈉，疏水改性，臨界膠束濃度，增溶作用，zeta電位，粒徑STUDY ON THE MICELLIIZATION OF SODIUM DODECYL HYDROP HOBICALLY MODIFIED SODIUM ALGINATEABSTRACTSodium alginate is composed of -D- (M) -L- and polymannuronate guluronic acid (G) a natural linear extracted from brown algae po

4、lysaccharide composition,. Alginate has good non immunity, biodegradability and innocuity,. In this paper, hydrophobic properties of hydrophobic polymers were studied by using twelve alkenyl butyl two anhydride for hydrophobic properties of sodium alginate, and the properties of modified polymers we

5、re studied. Including product viscosity, particle size, zeta potential, its structure and properties were characterized. The absorbance after administration of various means on the micellization behavior of modified sodium alginate in aqueous solution were studied, and it is on the solubility of hyd

6、rophobic drugs and of ester soluble dye the emulsification of inquiry1 the catalytic action of surfactants, in the neutral environment, with twelve alkenyl Ding two anhydride as raw materials of hydrophobic amputation, sodium alginate modified, the products have two amphiphilic derivatives DSA, the

7、formation of micelles in aqueous solution, the structure of alkenyl chain with hydrophobic inner shell the outside core is hydrophilic, sodium alginate2 by measuring the surface tension of a series of concentration gradient solutions of sodium alginate solution, it is found that the trend of surface

8、 tension decreases at XXX concentration, and XXX concentration is the critical micelle concentrationThrough the measurement of 3 hydrophobic hydrophobic drugs in different concentrations of the absorbance change of sodium alginate solution in the discovery of DSA has the ability to solubilize hydrop

9、hobic drugs, can make the chlorine solubility clofazimine in solution significantly increased4 by observing the dissolution of Sudan in hydrophobic modified alginate solution, it can be concluded that lipid soluble Sudan red can be loaded into the hydrophobic core of DSA and increase its solubility

10、in aqueous solution.5 by measuring the size distribution of modified sodium alginate, it is found that the size distribution range becomes smaller and concentrated. In the whole concentration range, around XXX, the turning point of the particle size curve is corresponding to the micelle formation pr

11、ocess.6 by measuring the size of DSA and the measurement of ZETA potential, the particle size of micelle is XXX, and the potential of zeta is XXXKeywords: alginate, hydrophobic modification, critical micelle concentration, solubilization, zeta potential, particle size目 錄第一章 前言11.1 海藻酸鈉11.1.1海藻酸鈉的定義.

12、11.1.2海藻酸鈉的功能.21.1.3海藻酸鹽改性的目的.31.1.4海藻酸鈉的截枝.41.1.4.1酯化法.51.1.4.2酰胺化法.51.1.4.3開環(huán)法. 6 2. 實(shí)驗(yàn)部分.62.1 儀器和試劑.72.2. 兩親性海藻酸鈉的制備.72.3疏水改性海藻酸鈉表面張力的測(cè)定72.5 十二烯基海藻酸鈉水溶液粒徑和粒度分布的測(cè)定.72.6 十二烯基海藻酸鈉對(duì)氯法齊明的包藥效果的測(cè)定.83 結(jié)果與討論.83.1 十二烯基海藻酸鈉的合成.83.2 十二烯基海藻酸鈉水溶液表面張力的測(cè)定.93.3 十二烯基海藻酸鈉水溶液Zeta電位的測(cè)定103.4 十二烯基海藻酸鈉膠束的粒徑和粒度分布.11結(jié) 論12

13、參考文獻(xiàn)121.1 海藻酸鈉1.1.1 海藻酸鈉的定義海藻酸又名褐藻膠從褐藻或者一些細(xì)菌中提?。ū热绻痰?，在海藻中存在。由于細(xì)胞間的基底膜的存在使得藻類不僅具有靈活性而且兼顧穩(wěn)定性，海藻酸是從海水中提取碘的副產(chǎn)物，也被直接運(yùn)用到食品，制藥，和化妝工業(yè)。海藻酸鈉是海藻酸鹽的主要利用對(duì)象，一般是作為食品中的增稠劑與藥品中的凝膠劑使用。海藻酸鈉是一種通過-1,4糖苷鍵由兩種糖醛酸-L-古洛糖醛酸（G單元）和-D-甘露糖醛酸（M單元）相鏈接的天然線性多糖，甘露糖醛酸與古洛糖醛酸作為均聚物單元以M-M、G-G和M-G的組合方式形成一種無支鏈的線性嵌段共聚物這兩個(gè)單元在凝膠化作用中都起到?jīng)Q定性作用，尤

14、其是G單元為鋸齒形,1其平均分子量為48000186000g·mol1.2其結(jié)構(gòu)式如下圖由于海藻酸的收獲時(shí)間的不同，其種類，結(jié)構(gòu)也有所不同3。在自然環(huán)境中其主要是與鋇離子，鉀離子，鈉離子等形成的鹽類化合物4。其中的兩個(gè)單元的pKa值也有所不同，其大小為3.38，3.65 5。但是海藻酸的pKa為3.4-4.4左右，其值與海藻酸的種類，鹽的種類有關(guān)5。如果向海藻酸鈉溶液中加入二價(jià)陽離子其結(jié)構(gòu)就會(huì)變成凝膠狀態(tài)，這是因?yàn)楹Ｔ逅徕c帶負(fù)電會(huì)與二價(jià)陽離子相結(jié)合的緣故 14。其鹽鏈的結(jié)構(gòu)決定了海藻酸的理化性質(zhì)。海藻酸鈉可以與水很好的相溶形成水溶液，其溶解能力與溫度有關(guān)6。在酸性溶液中海藻酸鈉容易析

15、出沉淀，當(dāng)處于堿性溶液中其又會(huì)變成黏性溶液7。且其粘性與海藻酸的分子量呈正相關(guān)8。在一般條件下可通過反應(yīng)使鈉離子被鈣離子，鋇離子等二價(jià)陽離子置換出來，海藻酸鈉就會(huì)通過交聯(lián)反應(yīng)變成水凝膠9。海藻酸幾乎可以和任何陽離子相結(jié)合10。但是甘露糖醛酸基團(tuán)幾乎不會(huì)與二價(jià)陽離子結(jié)合10。如果G單元數(shù)量增價(jià)達(dá)到十五個(gè)時(shí)，即-L-古洛糖醛酸百分含量在百分之七十以上時(shí)，凝膠強(qiáng)度就顯著增強(qiáng)111.1.2海藻酸鈉的功能食品在食品工業(yè)中海藻酸經(jīng)常被用作增稠劑，添加劑使用在歐盟的一些地區(qū)海藻酸經(jīng)常以鈉鹽，鈣鹽，鉀鹽的形式作為食品添加劑使用，且這些添加劑常常被視為天然添加劑，海藻酸不能被身體所吸收，然而大量的海藻酸可以被鈣

16、離子或者微量元素如鐵離子所吸收，通過某些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明海藻酸鈉可以阻礙蛋白質(zhì)的吸收，所以海藻酸鈉并不是一種對(duì)健康有意的物質(zhì).海藻酸鈉廣泛存在于各類食品中，如糕點(diǎn)，冷品，沙拉冰淇淋，肉類，蔬菜制品。醫(yī)用 在醫(yī)學(xué)上人們利用涂油海藻酸鈣的紗布對(duì)或深或淺的傷口止血，海藻酸鈣可以有效阻止繃帶與傷口的黏連，這是因?yàn)楹Ｔ逅岐?dú)特的理化性質(zhì)，它可以與傷口中滲出的體液相結(jié)合形成凝膠狀物質(zhì)，與此同時(shí)將會(huì)有鈣離子被置換出來，如果傷口表面有大量的鈣離子存在可以起到很好的加速傷口愈合的功效。在外科中海藻酸不但用于傷口紗布，還用在傷口的填充材料上，尤其是對(duì)慢性傷口的清洗與治愈，海藻酸也被視為生物材料。海藻酸鈉使得人造細(xì)胞材料

17、的應(yīng)用成為可能，因免疫系統(tǒng)對(duì)海藻酸鈉沒有排斥現(xiàn)象，這種細(xì)胞組織可以更好的參與人體的新陳代謝，它可以封裝胰島素細(xì)胞，而不會(huì)引起病人的排異反應(yīng)，在人體內(nèi)長達(dá)六個(gè)月之久，再也不會(huì)依賴針頭注射的方法來向病人注射胰島素。 藻酸鹽也被用作藥物治療胃灼熱，其機(jī)理是，藥物不被代謝所以可以在胃和食道與胃酸之間形成物理屏障。胃酸與其它成分（鈣/鉀）形成內(nèi)容物，并防止胃酸重新回流。海藻酸鈉在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)常使用，特別是在的細(xì)胞培養(yǎng)眾。其機(jī)理是通過添加鈣形成膠凝，允許在細(xì)胞的臨時(shí)培養(yǎng)中形成三維結(jié)構(gòu)，然后回收所需細(xì)胞，如果沒有這種酶，就會(huì)被熱或機(jī)械造成損傷。11藻酸鹽在牙科診所通常用于補(bǔ)牙。作為印模材料，其理化性質(zhì)無害。但

18、如果不進(jìn)一步處理，藻酸鹽變干并變得不可用。 （對(duì)于精密度，印模材料使用具有良好的靶向作用和高銳度特別彈性體，例如聚醚和聚硅氧烷）。印模材料是由金屬或塑料制成的合適的載體導(dǎo)入（所謂的印模托盤）。在牙科中填充材料通常含有藻酸鈉和硫酸鈣（石膏），磷酸鈉作為緩凝劑在硅藻土中占很大的大比例。在牙科領(lǐng)域，用藻酸鹽溶液用于石膏模型的制作，例如，海藻酸鈉可以使得塑料假體容易地溶解所需模型中（對(duì)塑料絕緣石膏）這也是膠粘劑假牙的一個(gè)組成部分。此外藝術(shù)家也將藻酸鹽用在人體石膏雕塑領(lǐng)域。該材料可以施加在上主體部分較大的面積。在幾分鐘內(nèi)，海藻酸鈉與硅膠樹脂狀物質(zhì)結(jié)，然后通過凝固的藻酸鹽剝離一些石膏獲得比例并穩(wěn)定后的澆形

19、狀。該石膏繃帶固化速度非?？?，從而使反模具可在不久之后小心地從人體分離并取出。通過使用海藻酸鈉可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)非常精準(zhǔn)的孔隙填充。巴黎的藝術(shù)家表示海藻酸可以和石膏后混合，在澆筑全部結(jié)束約24小時(shí)的干燥時(shí)間后，然后可以從藻酸鹽 - 石膏殼脫模，然后被進(jìn)一步處理。 印染海藻酸鈉另外一個(gè)重要的作用是在印染工業(yè)中可以被用來制作印刷紡織的印刷涂料，一個(gè)重要的條件是，對(duì)于每種基礎(chǔ)顏料或其他物質(zhì)海藻酸都能促進(jìn)其著色，并不產(chǎn)生沉淀，因?yàn)槠浞肿由洗然?所以帶負(fù)電核的染料就不會(huì)與其反應(yīng)，這樣促進(jìn)染料的上色，得到的產(chǎn)品紋路更加清晰，色澤更加飽滿，光澤更加亮麗，清洗后不易掉色，不起球，防靜電等優(yōu)點(diǎn)，另外海藻酸鈉還可以使

20、紗棉更加柔軟，在織物堆放時(shí)不易產(chǎn)生折痕。農(nóng)業(yè)因?yàn)榻陙砣丝谠鲩L迅速所以農(nóng)作物的需求量迅猛增長，這就需要大量的耕種田地，由于農(nóng)田面積的增加，致使肥料的需求也大量提高，特別是氮磷鉀肥料的需求更是迅猛增長12。但由于種種原因肥料的利用率仍然很低，大量的肥料未被農(nóng)作物吸收從而污染了環(huán)境13。為了改變這種局面控釋肥的出現(xiàn)備受關(guān)注，它不但可以有效的提高農(nóng)作物對(duì)肥料的利用率而且不會(huì)對(duì)環(huán)境造成過大的壓力農(nóng)作物的產(chǎn)量也被大大提高14。而且海藻酸鈉成本低，來源廣，可以作為天然的緩釋材料，由于海藻酸鈉具有緩釋能力所以在農(nóng)業(yè)上可以用來制作緩釋肥，這種緩釋肥不僅可以逐漸釋放肥料，也不會(huì)破壞土壤的含水量，它可以有效的防止

21、水分的蒸發(fā)，相比一般肥料緩釋肥可以大大提高農(nóng)作物對(duì)肥料的利用率，減少對(duì)土壤的污染，漸漸的代替一般肥料，給農(nóng)業(yè)的發(fā)展帶來新的前景15。1.1.3 海藻酸鹽改性的目的海藻酸鈉具有吸附陰離子的能力，而且是從自然界中提取的，由于其特殊的理化性質(zhì)，使其具有非免疫性，可在生物體內(nèi)被良好的吸附，由于體內(nèi)酶的作用，使海藻酸分解成甘露糖醛酸和葡萄糖醛酸，可以作為一種很好的包藥載體。但是，海藻酸鈉上沒有疏水集團(tuán)，無法包覆疏水性藥物，如果不進(jìn)行改性，其在體內(nèi)施藥速度快，機(jī)械強(qiáng)度也不大，限制了它對(duì)各領(lǐng)域應(yīng)用的作用。所以對(duì)其進(jìn)行改性顯得尤為重要，尤其是著重改進(jìn)其疏水的性能，以此提高海藻酸鈉的包藥與施藥能力。從國內(nèi)外的很

22、多文獻(xiàn)來看，可以根據(jù)海藻酸鈉的不同性能，以及改性物質(zhì)的理化性質(zhì)利用根據(jù)不同的反應(yīng)機(jī)理，可設(shè)計(jì)出不同的反應(yīng)過程，從而根據(jù)需要可以制備不同的海藻酸鈉的衍生物?？茖W(xué)家16 利用氮?dú)鈿夥?，通過氧化還原，得到了被衣康酸改性后的的海藻酸鈉衍生物。經(jīng)過后期表征發(fā)現(xiàn)，改海藻酸鈉衍生物具有良好的熱穩(wěn)定性。通過接枝反應(yīng)也是一種常用的合成方法有人利用此反應(yīng)，得到了一種具有兩親性的聚合物 。海藻酸鈉經(jīng)過氧化反應(yīng)可以得到一種其具有親水性質(zhì)的長鏈骨架，疏水側(cè)鏈為具有電活性的苯胺聚合體。該聚合物具有溶水性、活電性、可逆氧化性性、生物相溶性、無毒性，是一種可以自由裝配在界面攜帶較大活性基團(tuán)的微粒，能夠與明膠交聯(lián)形成具有氨基或

23、氨基衍生物的水凝膠。這種共聚物在各個(gè)領(lǐng)域都有應(yīng)用，如人造生物皮膚工程、生物感知技術(shù)、醫(yī)藥載體及生物遞質(zhì)傳到感知器等。李等17 基于?；磻?yīng)改性得到具有疏水性質(zhì)的衍生物。該物質(zhì)在水溶液中具有生物活性可以自動(dòng)裝配，在醫(yī)學(xué)方面，其可以在各種消化環(huán)境液模擬試驗(yàn)中保持完整性。該聚合物可以作為藥物或能量提供物質(zhì)在人體消化系統(tǒng)（如：胃腸道）的載藥與釋放載體。1.1.4 海藻酸鈉的接枝方法海藻酸鈉的結(jié)構(gòu)是國內(nèi)外眾多研究學(xué)者研究的對(duì)象，他們經(jīng)過海藻酸鈉與各種化合物通過各種反應(yīng)機(jī)理得到各類不同的化合物，通過改性得到了具有親水性好，載藥性能好，不易發(fā)生突變，穩(wěn)定性高的化合物，使其在生物制藥，人造材料等領(lǐng)域具有較高

24、的利用價(jià)值。到現(xiàn)在為止，在國內(nèi)外很多報(bào)告中已經(jīng)闡明了各類關(guān)于疏水改性海藻酸鈉的包藥與施藥的研究進(jìn)程18。由于參加反應(yīng)的基團(tuán)不同，反應(yīng)的機(jī)理也有所不同，總體來看可以分為兩種不同的類型，一種是針對(duì)羧基的反應(yīng)，另一種是針對(duì)羥基的反應(yīng)。針對(duì)羧基的反應(yīng)中又可以分為兩大類反應(yīng)一種是酯化法，另一種是酰胺化法，針對(duì)羥基的反應(yīng)中又包含開氧環(huán)化法和共聚接枝法。1.1.4.1 酯化法這是一種比較常規(guī)和經(jīng)典的改性方法，在上個(gè)世紀(jì)末就已經(jīng)出現(xiàn)。這是一種針對(duì)海藻酸鈉的羧基的反應(yīng)，其分子上的羧基與含有羥基的化合物反應(yīng)，水是這個(gè)反應(yīng)的副產(chǎn)物，而且水對(duì)改反應(yīng)具有抑制作用，所以該方法的反應(yīng)環(huán)境一般都是在非水環(huán)境中進(jìn)行，即溶液為非

25、水溶劑。Bala等19利用交換法制的海藻酸十二烯基酯的化合物，其具體做法是由四丁基季銨（TBA）與海藻酸鈉發(fā)生中和反應(yīng)，其產(chǎn)物是一種銨鹽，接下來這種銨鹽與于二甲基亞砜（DMSO）經(jīng)過反應(yīng)得到產(chǎn)物，這種產(chǎn)物為海藻酸鈉十二烷基酯。但是這種酯換法也有不足，其主要有：步驟過于繁雜，效率低，出產(chǎn)率低，其產(chǎn)物也是需要較長時(shí)間的滲析法來除去其中的大量不溶物。除了酯的交換反應(yīng)，直接酯化和碳的酯反應(yīng)。濃硫酸觸媒藻朊酸鈉和丁醇直接酯化合成海藻酸丁酯。楊等在酰胺/二甲基甲酰胺是甲苯磺酸鈉質(zhì)子化藻朊酸鈉，那里2種催化劑和疏水性的固類物質(zhì)N，N -二環(huán)己基碳二醯亞胺（DCC）叫了喲（N，N二甲胺基）（DMAP），用嘧啶

26、室溫?cái)嚢?4小時(shí)后制備海藻酸鈉膽固醇酯在該種方法中，一般利用可以在水溶液中溶解的碳二亞胺試劑1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl）作為該反應(yīng)的引發(fā)劑。而且它還能夠與N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）組成有效可催化體系，可以有效活化海藻酸中的羧基，從而使羧基與改性物質(zhì)中的氨基發(fā)生特定的酰胺化反應(yīng)的化合反應(yīng)21。而且該反應(yīng)的反應(yīng)條件也很簡單，在室溫的環(huán)境中，可以連續(xù)攪拌二十四至四十八小時(shí)，但是也有缺點(diǎn)，即和上述的酯化法一樣，得到的產(chǎn)物不得不經(jīng)過較長時(shí)間的滲透才能得到產(chǎn)物的純凈物。經(jīng)過具有氨基脫氧膽酸（與海藻酸鈉，嫁接成功的海藻酸鈉、牛血清白蛋白產(chǎn)品和增加摻入魚藤酮的

27、速率1.1.4.3 開環(huán)氧化法該方法的主要機(jī)理為：在有高碘酸跟的條件下鄰二醇可以被氧化成醛，并且其官能團(tuán)碳碳鍵會(huì)斷開。并且通過高碘酸氧化后海藻酸鈉會(huì)部分開環(huán)，最終產(chǎn)物中有兩個(gè)有活性的醛基22。這是因?yàn)楫a(chǎn)物中會(huì)發(fā)生席夫堿反應(yīng)即官能團(tuán)醛基與官能團(tuán)氨基能夠發(fā)穩(wěn)定的法生反應(yīng)，如果疏水分子待氨基的化將會(huì)直接連接到海藻酸鈉分子中，其產(chǎn)物為不穩(wěn)定的亞胺，但是亞胺可以被還原成胺，并且產(chǎn)物的穩(wěn)定性會(huì)因此加強(qiáng)。所以該反應(yīng)也被成為氨化氧化還原法，然而將經(jīng)過十二胺改性后的海藻酸鈉同改性前的海藻酸鈉相比較，其結(jié)果是施藥（這里指布洛芬）釋放曲線會(huì)變得更加的線性，同時(shí)也不會(huì)出現(xiàn)向改性前海藻酸鈉的突釋現(xiàn)象其結(jié)果是對(duì)藥物的緩釋

28、作用會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)物接枝率的增高并且也提高。然而在該實(shí)驗(yàn)第一步海藻酸鈉的部分開環(huán)氧化中會(huì)導(dǎo)致海藻酸鈉在一定程度上的失效，然而改性后的海藻酸鈉所得到粘度和密度都很小的溶液，其結(jié)果導(dǎo)致制備凝膠的過程產(chǎn)率較低，所以在制備改性海藻酸鈉過程中反應(yīng)條件的控制是降低海藻酸鈉的失效是氧化開環(huán)法的關(guān)鍵所在。2 實(shí)驗(yàn)部分2.1 儀器和試劑1、儀器：DF-101S恒溫磁力攪拌器（山東鄄城市偉華業(yè)電熱儀器有限責(zé)任公司）；BS 124 S型電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限責(zé)任公司）JJ-1精密電動(dòng)攪拌器（深圳國華儀器有限責(zé)任公司）；ZS-9000激光粒度分析儀（英國馬爾文儀器有限公司）；KK33L 型全自動(dòng)表面張力儀（上海

29、晨眾數(shù)碼技術(shù)設(shè)備有限責(zé)任公司）；SP-752型可見紫外分光光度儀（上海光譜儀有限責(zé)任公司）。2、主要實(shí)驗(yàn)試劑：海藻酸鈉（AS，明月海藻有限公司）；丙酮（AR.，天津市巴斯夫試劑有限責(zé)任公司）；乙醇（AR.，天津市巴斯夫試劑有限責(zé)任公司）；十二烯基丁二酸酐（京都化成工業(yè)株式會(huì)社）；氫氧化鈉（A.R.，萊陽經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)精細(xì)化工廠）；氯法齊明（天津市大茂化學(xué)試劑有限責(zé)任公司）。2.2 十二烯基海藻酸鈉的合成將3.0 g海藻酸鈉溶于250ml燒杯中，加入150 mL去離子水，機(jī)械攪拌得均勻的乳狀液。再將10.0 mL十二烯基丁二酸酐溶于250ml燒杯中并加入2ml十二烷基磺酸鈉和150ml水。將以上

30、兩種溶液混合并用3%氫氧化鈉溶液調(diào)混合溶液的pH至7.0±0.3，并將混合溶液倒入500ml三口燒瓶中并在30 oC下恒溫反應(yīng)4 h，反應(yīng)完成后將產(chǎn)物中加入600ml乙醇進(jìn)行沉降并放入布氏漏斗中抽濾，并再用300 mL丙酮洗滌產(chǎn)物3次，然后浸泡24小時(shí)，最后將產(chǎn)物干燥48 h（室溫）得到產(chǎn)物，產(chǎn)物的產(chǎn)率公示為 公式1 接枝反應(yīng)產(chǎn)率計(jì)算Scheme 1 Calculation of the productivity ratio of grafting reaction公式中：m0 為疏水改性后海藻酸鈉的質(zhì)量即產(chǎn)物的質(zhì)量，海藻酸鈉的m為ma，十二烯基丁二酸酐的m為md 。2.3 疏水改性

31、海藻酸鈉的表面張力的測(cè)定本試驗(yàn)主要使用拉脫表面張力測(cè)量法來測(cè)量疏水改性海藻酸鈉溶液，其目的是得到溶液的臨界膠束濃度。具體操作步驟為:第一卜稱取0.50 g 十二烯海藻酸鈉燒杯中并在250 mL容量瓶中標(biāo)定得到2.0 mg/mL樣品溶液，并將母液配成一系列濃度梯度的溶液。并用表面張力儀測(cè)定不同濃度梯度的表面張力。在使用該儀器時(shí)提前預(yù)熱20分鐘溫度設(shè)定為20°,并平行測(cè)量3次得到平均值作，最后將該數(shù)據(jù)進(jìn)行作圖得到表面張力曲線,該曲線中存在一個(gè)突變點(diǎn),改點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的濃度為十二烯基海藻酸鈉的的臨界膠束。2.4 十二烯基海藻酸鈉水溶液Zeta電位的測(cè)定測(cè)量膠體的分散系數(shù)也是研究膠體溶液的重要指標(biāo)

32、，通過測(cè)量溶液的zeta電位可以很直觀的表征。同時(shí)通過測(cè)定電位大小的測(cè)定,可以很直觀的了解膠體體系的分散程度，即溶液體系的電位大小與分散程度呈正相關(guān)關(guān)系,電位值越大,分散的程度就越高。但是于此不同的是，電位的值如果變小，膠體體系的聚集或凝聚程度就越高，也就是說體系中各離子之間的吸引力力較大，膠體分散體的排斥力被抵消,從而產(chǎn)生上述的凝聚現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)具體步驟為,取海藻酸鈉與十二烯基海藻酸配置成0.3到0.5mg/mL濃度的一系列梯度濃度 。然后利用粒徑儀測(cè)定產(chǎn)物的zeta電位,作圖。2.5 十二烯基海藻酸鈉水溶液粒徑和粒度分布的測(cè)定稱取十二烯基海藻酸鈉樣品利用容量瓶配置成0.01 2mg/mL的溶液

33、，利用粒徑儀測(cè)定其粒徑與zeta電位。在每次測(cè)量前至少恒溫20°60秒,并且為了測(cè)量的準(zhǔn)確性,需要每次平行測(cè)量5次取其平均值，后用制圖軟件制作十二烯基海藻酸鈉樣品的粒徑與其各個(gè)濃度的變化曲線。2.6 十二烯基海藻酸鈉對(duì)氯法齊明的包藥效果的測(cè)定氯法齊明為非水溶性藥物，溶于乙醇丙酮等溶液。配制1.0×10-3mg/mL的氯法齊明丙酮溶液，用丙酮作參比,然后從350 nm到550 nm用紫外可見分光光度計(jì)測(cè)定氯法齊明溶液的吸光度,找出氯法齊明的紫外最大吸收波長。取海藻酸鈉與十二烯基海藻酸鈉各自配成不同濃度的溶液,其溶液濃度從0.1mg/mL到3mg/mL并將其與0.01g氯法齊明

34、共同攪拌24小時(shí)后靜止24小時(shí)，然后取上層清液用紫外分光光度計(jì)測(cè)量其吸光度表征產(chǎn)品對(duì)氯法齊明的包藥效果3 結(jié)果與討論3.1 十二烯基海藻酸鈉的合成該反應(yīng)的機(jī)理為海藻酸鈉分子中的羥基與酸酐發(fā)生親電取代反應(yīng)，因?yàn)樗狒鳛榉磻?yīng)底物而言其具有較高的反應(yīng)活性所以此反應(yīng)可以在ph為7的環(huán)境下。然而，如果十二烯基丁二酸酐開環(huán)話就會(huì)阻礙實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)合成的失敗。通過對(duì)合成產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)的研究，得出該產(chǎn)物與小分子的表面活性劑不同的是疏水性基團(tuán)隨機(jī)的連接在海藻酸鈉的長鏈上。其反應(yīng)過程為：海藻酸鈉分子中有兩個(gè)羥基基團(tuán)，羥基上具有一對(duì)具有親核性質(zhì)的孤對(duì)電子該電子在反應(yīng)中會(huì)與酸酐上的羧基碳原子發(fā)生親核取代反應(yīng)即先加成后

35、消除,其具體過程為：十二烯基的分子鏈通過酯化反應(yīng)與海藻酸鈉相互連接，與海藻酸鈉相連的十二烯基丁二酸酐上的環(huán)開環(huán)，另一端的羧基游離而來，至此質(zhì)子完成轉(zhuǎn)移，反應(yīng)結(jié)束，因?yàn)槭┗L鏈?zhǔn)请S機(jī)接枝到海藻酸鈉主鏈上，通過以上過程可以看出十二烯基的長鏈連接到海藻酸鈉是隨機(jī)的，而是隨機(jī)分布在主鏈上。公式2 十二烯基海藻酸鈉的合成Scheme 2 Synthesis of DDSA-alginate3.2 十二烯基海藻酸鈉水溶液表面張力的測(cè)定在表征中臨界膠束濃度是十分重要的參數(shù)，脂肪親和表面水，吸收表面，改變表面的溶液，液體表面的性質(zhì)，降低表面張力。溶液中，低密度表面活性劑（臨界膠束濃度）表面張力和溶液濃度不

36、斷增加，增大氣體界面吸附增加，表面活性劑的濃度在一定值，并且集中在增加，界面吸附層已經(jīng)吸收飽和的因子空間，表面張力濃度的增加和幾乎不變或變更，表面活性劑的濃度臨界膠束濃度。 圖  3  DDSA-alginate  表面張力和溶液的濃度之間的關(guān)系曲線。清楚從圖3  ，在非常小的濃度范圍內(nèi)濃度與 DDSA- 溶液表面張力的變化迅速下降， 當(dāng)溶液表面張力降低約  35  m / m， 溶液表面張力的變化 穩(wěn)定濃度的增加，

37、不再有很大的變化。要  DDSA-alginate 強(qiáng)表面膠束濃度約在 30  mg / ml張力表面活性劑的臨界  約  35  M/M  在  DDSA-alginate ，有水基因和長鏈?zhǔn)杷蚁╅L鏈 在水溶液中，當(dāng) 濃度低于臨界濃度，這 和繼續(xù)增加，這 疏水將吸引分子氣液界面結(jié)盟解決  ，從而降低表面張力。當(dāng)濃度達(dá)到臨界膠束濃度，溶液表面 結(jié)果覆蓋這&

38、#160;分子分子，在發(fā)生在溶液收集12 疏水長鏈的乙烯基收縮收縮導(dǎo)致分子形成疏水內(nèi)核水套管外形系列水 ，由兩部分組成  膠束 然后增加溶液的濃度，張力不會(huì)有顯著下降。圖3 DDSA-alginate水溶液表面張力與濃度關(guān)系的曲線Figure 3 The curve of the surface tension of DDSA-alginate solution3.3 十二烯基海藻酸鈉水溶液Zeta電位的測(cè)定在膠體溶液中的表面的粒子與分散在溶液中的粒子的電位差就是膠體溶液的Zeta電位。表面粒子與分散在溶液中粒子之間的距離與Zeta電位呈正相關(guān)

39、。因此溶液表面的Zeta電位可以表征粒子在溶液中的分散程度，也就是Zeta電位的測(cè)量結(jié)果表述了體系的分散程度與穩(wěn)定性。Zeta電位的絕對(duì)值越大說明溶液越不容易聚集穩(wěn)定性就越高；與此相反，Zeta電位的絕對(duì)值越小則說明體系體系越不穩(wěn)定越容易凝聚或聚沉，如果體系越不穩(wěn)定說明體系中各離子之間的吸引力越大，導(dǎo)致體系粒子之間的平衡被打破發(fā)生聚沉現(xiàn)象。其Zeta電位與聚沉的具體關(guān)系為：Zeta電位值的絕對(duì)值為5 時(shí)（單位為mv），會(huì)導(dǎo)致體系中的顆粒迅速相互凝結(jié)從而產(chǎn)生聚沉現(xiàn)象；然而在Zeta電位的絕對(duì)值在10到30 （單位為mv）之間時(shí)，體系中顆粒開始趨向相互凝結(jié)聚沉；如果Zeta電位的絕對(duì)值在30到40

40、 （單位為mv）之間時(shí)，分散體系不會(huì)聚沉，然而其穩(wěn)定性能并沒有增加反而有減小趨勢(shì)；當(dāng)Zeta電位的絕對(duì)值在40 到60（單位mv）之間時(shí)，其體系獲得了較好的穩(wěn)定性；如果要得到最穩(wěn)定的分散體系Zeta電位的絕對(duì)要61（單位mv）。下表為試驗(yàn)測(cè)得改性前后海藻酸鈉的電位值。表1 海藻酸鈉和DDSA-alginate的Zeta電位值Table 1 The Zeta potential of alginate and DDSA-alginate樣品（g/mL）Zeta電位（mV）0.00030.00040.0005海藻酸鈉-55.4-55.6-55.2DDSA-alginate-75.3-75.2-75

41、.5由于在為改性的體系中海藻酸鈉在水溶液中處于伸展?fàn)顟B(tài)，所以其分子的粒徑較大測(cè)得Zeta電位的絕對(duì)值也較小但但其分散體系仍較穩(wěn)定，能夠在較長的一段時(shí)間里處于穩(wěn)定狀態(tài)不發(fā)生聚沉。而改性后的海藻酸鈉中有疏水的官能團(tuán)，在水溶液中較易形成一個(gè)疏水的內(nèi)核，而在其外層有一層具有親水性質(zhì)的長鏈覆蓋，從而導(dǎo)致整個(gè)疏水改性海藻酸鈉分子形態(tài)形成了一個(gè)具有親水外殼和疏水內(nèi)殼的膠束，這就會(huì)導(dǎo)致分子的變得較小，從而Zeta電位值的絕對(duì)值變大，起整個(gè)溶液體系具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較來分析改性后的海藻酸鈉具有較好的表面活性。3.4 十二烯基海藻酸鈉膠束的粒徑和粒度分布由布朗運(yùn)動(dòng)得知：溶液中的懸浮顆粒一直做不規(guī)則的無

42、規(guī)則運(yùn)動(dòng)。這是因?yàn)橐后w中的分子做無規(guī)則的的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致液體中的懸浮顆粒受到來自各個(gè)方向溶液分子的撞擊，但是這些撞擊是隨機(jī)的，所以懸浮顆粒在溶液中的運(yùn)動(dòng)也就是無規(guī)則的，這就是所謂的布朗運(yùn)動(dòng)，從基本的原理可知在溶液中小的懸浮顆粒運(yùn)動(dòng)速度較快而大的顆粒運(yùn)動(dòng)速度較慢。如果把一束光射向溶液中，因?yàn)榇嬖谀z體粒子，所以會(huì)導(dǎo)致光的散射，這些散射的光線在一定角度是可以被檢測(cè)出來的，而且這些光信號(hào)是由多個(gè)光子相互重疊加強(qiáng)導(dǎo)致的，這就意味著次光信號(hào)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是具有意義的。根據(jù)分子運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生的多普勒頻率的一部分溶液中大分子的擴(kuò)散速度，并利用粒子擴(kuò)散速度和徑之間的關(guān)系，能夠測(cè)定溶液中粒子的平均的大小。多分散性指數(shù)（PDI）

43、是混合物中分子或顆粒大小不均勻性的量度。當(dāng)PDI數(shù)據(jù)變大時(shí)，其分子量分布就會(huì)變的越寬；與此相反如果PDI數(shù)據(jù)變小，其分子的分布就趨于平穩(wěn)，如果對(duì)象具有相同的大小、形狀或質(zhì)量，則對(duì)象集合稱為統(tǒng)一集合。對(duì)象大小、形狀和質(zhì)量分布不一致的對(duì)象稱為非均勻樣本。對(duì)象可以在任何形式的化學(xué)分散，如膠體顆粒，在云滴，晶體的巖石，或聚合物大分子在溶液或固體聚合物的質(zhì)量。圖5為疏水改性后的海藻酸鈉在1.0 mg/mL下粒徑分布大小圖。由該圖可以明顯看出在該濃度下粒子的粒徑大小主要集中在1000nm左右，而且大多數(shù)的粒子都集中在這個(gè)大小，有專一性。圖6為疏水改性海藻酸鈉的粒徑大小與分散系數(shù)（PDI）隨濃度的變化情況。

44、可以很清晰的看出，在濃度小于1.0 mg/mL是產(chǎn)物的粒徑較小，在5001000nm范圍內(nèi)，比較低濃度的時(shí)候，粒度的分散指數(shù)PDI高，說明粒度分布均勻。繼續(xù)增加的溶液濃度，濃度1.01 . 20毫克/ mL之間，曲線彎曲后，粒度的增長幅度開始改變，增長速度加快，從一開始的1000nm快速增長到2000nm，然后隨著PDI值下降。在圖中呈現(xiàn)明顯彎曲時(shí)的濃度約為1.0 mg/mL，表面張力測(cè)量中得到的臨界膠束濃度一致，這說明了這個(gè)濃度的附近，DDSA - alginate形成膠束。低于濃度值時(shí)，DDSA - alginate單分子的形式存在，分散次較大，這個(gè)范圍粒子直徑的大小幾乎不變，疏水的長鏈被

45、排斥氣首相液相之間的接口空氣方向，全體的小顆粒直徑。濃度接近臨界膠束濃度的時(shí)候，在水里形成DDSA - alginate內(nèi)層十二烯基長鏈?zhǔn)杷鈧?cè)海藻酸鈉主要鏈親水殼的膠束結(jié)構(gòu)，PDI值稍小，顆粒大小向著固定，粒徑增大形成膠束圖5 濃度為1.0 mg/mL的DDSA-alginate溶液強(qiáng)度大小分布Figure 5 Size distribution by intensity of 0.30 mg/mL DDSA-alginate.圖6 DDSA-alginate水溶液的粒徑及分散指數(shù)隨濃度的變化曲線Figure 6 Plot of mean particle diameter and PD

46、I with concentration of DDSA-alginate in aqueous solution.4 結(jié) 論本文主要是針對(duì)海藻酸鈉親水性不佳，無法對(duì)疏水性藥物進(jìn)行好的包覆進(jìn)行了改性，并研究了疏水改性海藻酸鈉的性質(zhì)。其中包括產(chǎn)品的粘度，粒徑，zeta電位，包藥后的吸光度等各種手段對(duì)其結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了表征，同時(shí)系統(tǒng)的研究了疏水改性海藻酸鈉的膠束化形為，以及針對(duì)他疏水性藥物的包覆行為進(jìn)行了評(píng)估，其具體結(jié)論如下：（1）在中性條件下，十二烯基丁二酸酐與海藻酸鈉成功合成了既具有疏水性又具有親水性的十二烯基海藻酸鈉，接枝產(chǎn)率為43.71%。（2）DDSA-alginate水溶液具有兩親性且

47、具有良好的表面活性，而且在水溶液中可以形成膠束，經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)得到其臨界膠束濃度為1.0 mg/mL（3）通過對(duì)產(chǎn)物粒徑大小的研究可以發(fā)現(xiàn)粒徑的增長趨勢(shì)在1.0 mg/mL左右有一個(gè)明顯的拐點(diǎn)，此結(jié)論與表面張力的測(cè)量結(jié)果相一致，該濃度下Zeta電位大小為-75.3 mV參考文獻(xiàn)1 張?zhí)O，盧凌彬，曹陽，海藻酸鹽水凝膠在組織工程中的研究J，功能材料，2007，38（3）：1954-19562 Yanhong Wen, Lisbeth Grøndahl, Monica R. Gallego, and et.al, Delivery of Dermatan Sulfate from Polye

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