確認(rèn)與驗證附錄概要

1、 共十章 五十四條1、范圍2、原則3、驗證總計劃4、文件5、確認(rèn)6、工藝驗證7、運輸確認(rèn)8、清潔驗證9、再確認(rèn)和再驗證10、術(shù)語 核心要素 風(fēng)險原則 生命周期 持續(xù)確認(rèn) 工藝驗證 將ICH Q8、Q9、Q10的相關(guān)要求融會貫通 范圍 本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認(rèn)與驗證活動 原則 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認(rèn)。確認(rèn)與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。 驗證總計劃 所有活動：事先計劃 關(guān)鍵要素：文件中詳細(xì)說明 大型和復(fù)雜的項目：可制訂單獨的項目驗證總計劃 驗證總計劃的基本內(nèi)容

2、基本原則 組織機構(gòu)及職責(zé)； 項目概述 方案、報告的基本要求 總體計劃和日程安排 偏差處理和變更控制的管理 保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認(rèn)和再驗證 引用的文件、文獻 文件 確認(rèn)與驗證方案： 審核、批準(zhǔn) 詳述關(guān)鍵要素、可接受標(biāo)準(zhǔn) 供應(yīng)商或第三方提供的驗證服務(wù)：審核、批準(zhǔn) 方案，數(shù)據(jù)，報告 適用性，符合性 確認(rèn)或驗證活動結(jié)束后 匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果 撰寫報告 報告 評估偏差，必要的調(diào)查，及相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施 變更已批準(zhǔn)的確認(rèn)與驗證方案：評估并采取相應(yīng)的控制措施 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過書面審核、批準(zhǔn) 當(dāng)確認(rèn)或驗證分階段進行時 只有當(dāng)上一階段的確認(rèn)或驗證報告得到批準(zhǔn)，或者確認(rèn)或驗證活動符合預(yù)定目標(biāo)

3、并經(jīng)批準(zhǔn)后，方可進行下一階段的確認(rèn)或驗證活動。 上一階段的確認(rèn)或驗證活動中不能滿足某項預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認(rèn)或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認(rèn)或驗證活動進行有條件的批準(zhǔn)。 爭議較大條款： 當(dāng)驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進行調(diào)整，需進行科學(xué)評估，得出最終的驗證結(jié)論。 確認(rèn)設(shè)計確認(rèn) 范圍：新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備 目的：證明設(shè)計符合用戶需求 要求： 制定用戶需求 經(jīng)審核、批準(zhǔn) 具有相應(yīng)的文件 確認(rèn)安裝確認(rèn) 范圍：新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備 依據(jù)：用戶需求、設(shè)計確認(rèn)中的技術(shù)要求進行驗收 確認(rèn)內(nèi)

4、容： 檢查是否符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn) 相應(yīng)的儀器儀表是否進行必要的校準(zhǔn) 收集、整理、歸檔供應(yīng)商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊 確認(rèn)運行確認(rèn) 目的：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn) 至少包括以下方面： 根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，制定運行測試項目 試驗/測試應(yīng)在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時選擇“最差條件” 確認(rèn)完成后，建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓(xùn)確認(rèn)性能確認(rèn) 啟動：安裝和運行確認(rèn)完成并符合要求后 某些情況下,性能確認(rèn)可與運行確認(rèn)或工藝驗證結(jié)合進行 制定確認(rèn)方案：應(yīng)根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識 使用生產(chǎn)物料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘?/p>

5、模擬產(chǎn)品來進行試驗/測試；應(yīng)當(dāng)評估測試過程中所需的取樣頻率工藝驗證一般要求 應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品 包括：首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)工藝驗證一般要求 應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 關(guān)鍵工藝參數(shù) 常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 應(yīng)根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新工藝驗證一般要求 首次工藝驗證 應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格 后續(xù)的工藝驗證：可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果簡略進行，如 選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格 最差工藝條件進行驗證 適當(dāng)減少

6、驗證批次工藝驗證一般要求 驗證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致 工藝驗證前至少應(yīng)當(dāng)完成以下工作 廠房、設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)合格，分析方法經(jīng)過驗證或確認(rèn) 日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過培訓(xùn) 用于驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料，應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風(fēng)險工藝驗證一般要求 應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量 通常應(yīng)當(dāng)至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證 對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認(rèn)工藝驗證方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容 工藝的簡短描述（包括批量等） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度 關(guān)鍵工藝參

7、數(shù)的概述及其范圍 應(yīng)當(dāng)進行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述 所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài) 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 相應(yīng)的檢驗方法清單 中間控制參數(shù)及其范圍 擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗證的用于測試的分析方法 取樣方法及計劃 記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理） 職能部門和職責(zé) 建議的時間進度表 工藝驗證一般要求 如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗證方式，經(jīng)風(fēng)險評估后可進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整 驗證范圍 驗證批次 持續(xù)工藝確認(rèn) 在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進行持續(xù)工藝確認(rèn) 對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分

8、析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài) 產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整持續(xù)工藝確認(rèn) 應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的文件進行，根據(jù)獲得的結(jié)果形成報告 必要時，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài) 結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗證處于受控狀態(tài) 趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)進行評估并采取相應(yīng)的措施同步驗證 適用范圍 在極個別情況下，允許進行同步驗證 因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險的 因產(chǎn)品的市場需求量極小，而無法連續(xù)進行驗證批次生產(chǎn)的同步驗證 必須證明其合理性、并經(jīng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn) 因驗證批次產(chǎn)品的工

9、藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控 在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求運輸確認(rèn) 對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的批準(zhǔn)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定或企業(yè)（或供應(yīng)商）的要求 應(yīng)當(dāng)對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試 應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑 長途運輸應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的因素運輸確認(rèn) 除溫度外還應(yīng)當(dāng)考慮其他相關(guān)因素 如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等 在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預(yù)計的情況，運輸確認(rèn)應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控清潔驗證 目

10、的：為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進行清潔驗證 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn) 在清潔驗證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用清潔驗證 清潔驗證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估確定，通常應(yīng)當(dāng)至少進行連續(xù)三次 驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認(rèn) 必要時，企業(yè)在清潔驗證后應(yīng)當(dāng)對設(shè)備的清潔效果進行持續(xù)確認(rèn) 應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動化程度 當(dāng)采用自動化清潔方法時，應(yīng)當(dāng)對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進行驗證 當(dāng)使用人工清潔程序時，應(yīng)當(dāng)評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程

11、詳細(xì)程度（如淋洗時間等） 對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件清潔驗證 活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻資料的評估建立 如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進行確認(rèn) 可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。清潔驗證 對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應(yīng)當(dāng)評價細(xì)菌內(nèi)毒素污染 應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響 當(dāng)采用階段性生產(chǎn)方式時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)清潔驗證 當(dāng)采用最差條件產(chǎn)品的模式時，應(yīng)當(dāng)對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價

12、 當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評價 如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件的確定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等 每個使用的清潔方法都應(yīng)當(dāng)進行最差條件驗證 在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設(shè)備進行清潔驗證清潔驗證 方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)當(dāng)采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣 擦拭用的材料不應(yīng)當(dāng)對結(jié)果有影響 如果采用淋洗的方法，應(yīng)當(dāng)在清潔程序的最后淋洗時進行取樣 企業(yè)應(yīng)當(dāng)評估取樣的方法有效性清潔驗證 對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，

13、可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗證 每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進行 如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)再確認(rèn)和再驗證 對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進行定期評估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗證狀態(tài) 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期效果 應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認(rèn)或再驗證 當(dāng)驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗證的要求。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當(dāng)進行評估并采取相應(yīng)的措施目前存在的一些問題人員名單方案中已經(jīng)列出，不需要再執(zhí)行的時候再次列出正確的表述為:對下表列出的人員進行確認(rèn)注：人員應(yīng)該包含執(zhí)行驗證的所有人員，且與日常生產(chǎn)的人員要一致文件的名稱、編碼已經(jīng)列出，不需要再執(zhí)行的時候再次列出正確的表述為:確認(rèn)下表的文件名稱和編碼是否正確，文件是否齊全，并記錄最新版本號10.2全文字體（除另有特殊規(guī)定外）字號：小四行距：固定值20磅字體：英文、數(shù)字和特殊符號均采用Times New Roman字體，中文采用宋體。對保溫效果進行確認(rèn)，要求溫度在555；在注釋/說明中，出現(xiàn)最低49.4，結(jié)論聲稱符合要求對是否符合要求應(yīng)該嚴(yán)格判斷。報告的目的寫得過