非口服藥物吸收.

1、非口服給藥的吸收非口服給藥的吸收l注射給藥注射給藥l吸入給藥吸入給藥l皮膚給藥皮膚給藥l直腸與陰道給藥直腸與陰道給藥l鼻粘膜給藥鼻粘膜給藥l口腔粘膜給藥口腔粘膜給藥l眼部給藥眼部給藥注射給藥注射給藥方法：方法：l靜脈注射靜脈注射l肌肉注射肌肉注射l皮下注射皮下注射l鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射l關節(jié)腔內(nèi)注射關節(jié)腔內(nèi)注射靜脈注射靜脈注射l無吸收無吸收，注射后，注射后4分鐘內(nèi)血藥濃度達分鐘內(nèi)血藥濃度達最大。最大。l最大容量小于最大容量小于50 ml，需容量大時可，需容量大時可靜滴。靜滴。l一般為水溶液或乳劑一般為水溶液或乳劑。肌肉注射肌肉注射l容量容量2-5mll溶媒為溶媒為水、復合水、復合溶媒或油溶媒或油。

2、長效。長效注射劑用油溶液、注射劑用油溶液、混懸劑混懸劑l過程：經(jīng)過程：經(jīng)結締組織擴散結締組織擴散，再經(jīng)毛細血管和，再經(jīng)毛細血管和淋巴進入血液循環(huán)。淋巴進入血液循環(huán)。l吸收途徑：吸收途徑：擴散及濾過擴散及濾過兩種方式轉運，通兩種方式轉運，通過速度比其它生物膜快。過速度比其它生物膜快。皮下與皮內(nèi)注射皮下與皮內(nèi)注射l皮下注射：皮下注射： 12 mll皮內(nèi)注射：量小于皮內(nèi)注射：量小于0.2mll由于皮下組織血管較少，血流速度由于皮下組織血管較少，血流速度比肌肉組織慢，藥物吸收慢（胰島比肌肉組織慢，藥物吸收慢（胰島素、植入劑）素、植入劑）動脈注射動脈注射l使藥物使藥物靶向分布于某特殊組織或器官靶向分布于

3、某特殊組織或器官l抗癌藥經(jīng)動脈作區(qū)域性滴注，用于腫抗癌藥經(jīng)動脈作區(qū)域性滴注，用于腫瘤治療具有瘤治療具有提高療效降低毒性的優(yōu)點提高療效降低毒性的優(yōu)點鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射：l藥物經(jīng)血流向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉運時經(jīng)藥物經(jīng)血流向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉運時經(jīng)過過血血-腦屏障和血腦屏障和血-腦脊液腦脊液屏障屏障l可用于克服血腦屏障可用于克服血腦屏障(如治療結核性如治療結核性腦膜炎腦膜炎）影響注射給藥吸收的因素影響注射給藥吸收的因素生理因素生理因素藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)劑型因素劑型因素生理因素生理因素（1） 影響吸收最主要因素為影響吸收最主要因素為血液速率血液速率。 a. 按摩注射部位增加血流速率，促進吸收。按摩注射部

4、位增加血流速率，促進吸收。 b. 合并使用類固醇類藥，可使局部毛細管合并使用類固醇類藥，可使局部毛細管收縮，血流速下降，從而長效。收縮，血流速下降，從而長效。（2） 血管周圍組織及毛細管的狀態(tài)血管周圍組織及毛細管的狀態(tài)也影響吸收，也影響吸收，心臟病或腎病性水腫是吸收減慢。心臟病或腎病性水腫是吸收減慢。（3） 如果藥物在注射部位可如果藥物在注射部位可被非特異性水解酶分被非特異性水解酶分解解，也可使吸收下降。，也可使吸收下降。藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) （1） 脂溶性脂溶性 藥物脂溶性對藥物吸收影響不大藥物脂溶性對藥物吸收影響不大。如很多口服。如很多口服難吸收的親脂或親水藥物，注射吸收很好。脂難

5、吸收的親脂或親水藥物，注射吸收很好。脂溶性藥物也向淋巴系統(tǒng)轉運吸收。溶性藥物也向淋巴系統(tǒng)轉運吸收。（2） 分子量大小分子量大小分子量大小影響也比較影響也比較大，大，分子量越大吸收越分子量越大吸收越慢，慢， 大分子通過血管壁大分子通過血管壁十分困難，這是淋巴系十分困難，這是淋巴系統(tǒng)成為主要的吸收途徑。統(tǒng)成為主要的吸收途徑。某些藥物可在肌肉內(nèi)與某些藥物可在肌肉內(nèi)與蛋白質(zhì)緊密結合（苯妥蛋白質(zhì)緊密結合（苯妥英鈉）吸收比口服還慢。英鈉）吸收比口服還慢。劑型因素劑型因素水溶液水溶液水混懸液水混懸液 油溶液油溶液O/W乳劑乳劑W/O型乳劑型乳劑 油混懸液油混懸液另外一般注射劑中藥物的吸收另外一般注射劑中藥物

6、的吸收一級動一級動力學力學過程，混懸劑中藥物的吸收為過程，混懸劑中藥物的吸收為零零級級過程。過程。溶液型注射劑溶液型注射劑溶劑大多為溶劑大多為水水，一些難溶性藥物采用，一些難溶性藥物采用乙醇、丙二醇、乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇甘油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒等非水溶媒或混合溶媒為使經(jīng)物溶解或穩(wěn)定，其注射液為使經(jīng)物溶解或穩(wěn)定，其注射液pH可偏離生理條件。可偏離生理條件。肌注后在組織液的肌注后在組織液的pH條件下析出沉淀，長效。（如苯條件下析出沉淀，長效。（如苯妥英鈉用此法，注射吸收過程長達妥英鈉用此法，注射吸收過程長達4-5天）天）滲透壓滲透壓：低滲：低滲-溶液從低濃度區(qū)域（注射部位）向外轉

7、溶液從低濃度區(qū)域（注射部位）向外轉移，使藥物濃度提高，增加了被動擴散速率。反之，移，使藥物濃度提高，增加了被動擴散速率。反之，高滲高滲-擴散率降低。擴散率降低。油為溶媒油為溶媒：溶媒與組織液不相溶，形成儲庫，緩釋。：溶媒與組織液不相溶，形成儲庫，緩釋。加入高分子化合物加入高分子化合物：黏度增加，促進長效。：黏度增加，促進長效。混懸型注射液混懸型注射液吸收過程：吸收過程：溶出、擴散、吸收溶出、擴散、吸收（溶出為限速過（溶出為限速過程）。程）。溶出影響因素溶出影響因素：溶解度、粒子的表面積、藥物的：溶解度、粒子的表面積、藥物的結晶狀態(tài)與粒徑大小。結晶狀態(tài)與粒徑大小。附加劑附加劑：助懸劑使粘度增加，

8、吸收減慢。：助懸劑使粘度增加，吸收減慢。藥物微粒易藥物微粒易被單核巨噬細胞吞噬被單核巨噬細胞吞噬，主要在肝脾中，主要在肝脾中（喜樹堿混懸劑治療肝癌）。（喜樹堿混懸劑治療肝癌）。油混懸劑一般用于肌肉注射油混懸劑一般用于肌肉注射。藥物吸收達數(shù)星期。藥物吸收達數(shù)星期 數(shù)月。數(shù)月。乳濁型注射劑乳濁型注射劑富集于單核吞噬細胞豐富的臟器，如富集于單核吞噬細胞豐富的臟器，如肝、脾、肝、脾、肺、腎等。肺、腎等。多通過多通過淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)轉運轉運可作為可作為長效制劑長效制劑其它因素其它因素（1） 注射容量大注射容量大時會使藥物由組織向血管壁的擴散時會使藥物由組織向血管壁的擴散速度減慢速度減慢（2） 使用使用有

9、機溶劑或植物油有機溶劑或植物油時，張力變大，可使親時，張力變大，可使親脂性增強，使在真皮中擴散慢的藥物吸收加快。脂性增強，使在真皮中擴散慢的藥物吸收加快。（3） 使用使用甘油甘油時黏度較高，可使吸收減慢時黏度較高，可使吸收減慢（4） 注射劑如果是注射劑如果是低張低張時也會降低吸收時也會降低吸收口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收l用于口腔吸收的劑型（達全身作用）用于口腔吸收的劑型（達全身作用）l口腔片口腔片由頰部齒間粘膜由頰部齒間粘膜 頸內(nèi)靜脈頸內(nèi)靜脈全身循環(huán)全身循環(huán)l舌下片舌下片舌下粘膜舌下粘膜 避免肝臟的首過避免肝臟的首過作用。作用。l這兩部分粘膜未角質(zhì)化，吸收速度快，沒這兩部分粘膜未角質(zhì)化，吸收

10、速度快，沒有肝臟首過作用。有肝臟首過作用。l硝酸甘油舌下給藥硝酸甘油舌下給藥12 min起效。起效。 影響口腔舌下吸收因素影響口腔舌下吸收因素 l生理因素生理因素l劑型因素劑型因素生理因素生理因素l口腔粘膜表面覆蓋著口腔粘膜表面覆蓋著復層鱗狀上皮復層鱗狀上皮，一部分為角質(zhì)化，一部分為角質(zhì)化上皮，另一部分為未角質(zhì)化上皮。角質(zhì)化上皮構成口上皮，另一部分為未角質(zhì)化上皮。角質(zhì)化上皮構成口腔保護屏障，物質(zhì)很難通過。一般認為口腔粘膜通透腔保護屏障，物質(zhì)很難通過。一般認為口腔粘膜通透性介于皮膚與小腸粘膜之間。性介于皮膚與小腸粘膜之間。l口腔粘膜中滲透能力口腔粘膜中滲透能力舌下舌下頰粘膜頰粘膜牙齒粘膜和腭粘膜

11、牙齒粘膜和腭粘膜（角質(zhì)化上皮角質(zhì)化上皮）l唾液分泌：唾液分泌：口腔粘膜制劑吸收的最大因素為唾液的沖口腔粘膜制劑吸收的最大因素為唾液的沖洗作用。洗作用。l唾液唾液pHl唾液中的酶唾液中的酶劑型因素劑型因素l藥物經(jīng)口腔粘膜的吸收，一般為溶解擴散，并遵藥物經(jīng)口腔粘膜的吸收，一般為溶解擴散，并遵循循pH分配假說分配假說，即脂溶性藥物，或者在口腔，即脂溶性藥物，或者在口腔pHpH條條件下不解離的藥物更易吸收件下不解離的藥物更易吸收 。l對于水溶性化合物如甲狀腺素釋放激素（對于水溶性化合物如甲狀腺素釋放激素（TRH）和異丙腎上腺素的頰粘膜吸收不依賴于溶液和異丙腎上腺素的頰粘膜吸收不依賴于溶液pH值，值，T

12、RH在在pH 4.0和和pH 8.0時家兔頰粘膜滲透系數(shù)相時家兔頰粘膜滲透系數(shù)相當，表明水溶性藥物以離子型形式通過細胞旁路當，表明水溶性藥物以離子型形式通過細胞旁路轉運。轉運。這時藥物分子量決定藥物的吸收速度這時藥物分子量決定藥物的吸收速度，小，小于于75的小分子藥物能夠迅速透過口腔粘膜，而分的小分子藥物能夠迅速透過口腔粘膜，而分子量大于子量大于2000的藥物，口腔粘膜的滲透性能急劇的藥物，口腔粘膜的滲透性能急劇下降。下降。l吸收促進劑吸收促進劑：金屬離子螯合劑，脂肪酸、膽酸鹽、金屬離子螯合劑，脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑。表面活性劑。經(jīng)口腔給藥的制劑經(jīng)口腔給藥的制劑l口腔粘膜作為全身給藥主要指

13、經(jīng)口腔粘膜作為全身給藥主要指經(jīng)舌下粘膜和頰粘膜舌下粘膜和頰粘膜的吸收。的吸收。用制劑為口含片（用制劑為口含片（buccal tablets）和舌下片（）和舌下片（sublingual tablets） 。l舌下粘膜的滲透能力強，藥物吸收迅速，給藥方便舌下粘膜的滲透能力強，藥物吸收迅速，給藥方便，許多，許多口服首過效應強或在胃腸道降解的藥物，如甾體激素、硝口服首過效應強或在胃腸道降解的藥物，如甾體激素、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯等舌下給藥后生物利用度顯著提酸甘油、二硝酸異山梨酯等舌下給藥后生物利用度顯著提高，且作用迅速。高，且作用迅速。舌下給藥受唾液沖洗作用最明顯舌下給藥受唾液沖洗作用最明顯，保留

14、，保留時間短，因此舌下片劑要求藥物釋放快、劑量小、作用強。時間短，因此舌下片劑要求藥物釋放快、劑量小、作用強。 l頰粘膜的表面積較大，滲透性比舌下粘膜差頰粘膜的表面積較大，滲透性比舌下粘膜差，一般藥物吸，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。最近頰粘膜給藥受到重視，收和生物利用度不如舌下粘膜。最近頰粘膜給藥受到重視，主要原因在于主要原因在于受口腔中唾液沖洗作用影響小，受口腔中唾液沖洗作用影響小，能夠在粘膜能夠在粘膜上保持較長時間，有利于控釋制劑藥物釋放和藥物吸收上保持較長時間，有利于控釋制劑藥物釋放和藥物吸收 皮膚給藥皮膚給藥皮膚外用制劑用于皮膚表面，起保護皮膚與局部治療作用。近年來，以全身治

15、療為目的的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)受到越來越多的關注。 皮膚給藥的特點皮膚給藥的特點l避免了腸道及肝的首過作用避免了腸道及肝的首過作用l容易通過制劑因素來調(diào)節(jié)藥物吸收速度容易通過制劑因素來調(diào)節(jié)藥物吸收速度l可以長時間給藥以保持血藥水平穩(wěn)定在較長時間內(nèi)可以長時間給藥以保持血藥水平穩(wěn)定在較長時間內(nèi)l易將制劑移去提高了制劑安全性易將制劑移去提高了制劑安全性l另外皮膚表面存在阻止藥物進入機體的生物屏障，另外皮膚表面存在阻止藥物進入機體的生物屏障，藥物的吸收性能一般不好，特別是水溶性藥物。藥物的吸收性能一般不好，特別是水溶性藥物。l若皮膚表面有創(chuàng)傷，藥物的吸收性能會發(fā)生很大的若皮膚表面有創(chuàng)傷，藥物的吸收性能會發(fā)生

16、很大的變化。變化。經(jīng)皮給藥候選藥物的選擇經(jīng)皮給藥候選藥物的選擇l給藥劑量小、活性強l分子量小l熔點低l油水分配系數(shù)在1到3之間皮膚結構皮膚結構 表皮、真皮、皮下組織表皮、真皮、皮下組織 表皮最外層為角質(zhì)層，由表皮最外層為角質(zhì)層，由10-20層死亡細胞構成的類層死亡細胞構成的類脂厚膜，為皮膚的主要屏障，脂厚膜，為皮膚的主要屏障，其下為活性表皮其下為活性表皮 真皮由結締組織構成，平均真皮由結締組織構成，平均厚度為厚度為1-2 mm，毛發(fā)、毛，毛發(fā)、毛囊、皮脂腺等附屬器于其中，囊、皮脂腺等附屬器于其中，具豐富的血管和神經(jīng)。具豐富的血管和神經(jīng)。藥物經(jīng)皮膚吸收的機制和特征藥物經(jīng)皮膚吸收的機制和特征v角質(zhì)

17、層是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障。藥物經(jīng)皮角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障。藥物經(jīng)皮膚吸收轉運機制一般為膚吸收轉運機制一般為被動擴散，并遵循被動擴散，并遵循pH分分配假說配假說?？缃琴|(zhì)層細胞實質(zhì)部分的?？缃琴|(zhì)層細胞實質(zhì)部分的經(jīng)細胞轉運經(jīng)細胞轉運（transcellular route），通過角質(zhì)層細胞間隙），通過角質(zhì)層細胞間隙的的細胞旁路轉運細胞旁路轉運（paracellular route）和）和經(jīng)附經(jīng)附屬器官的轉運屬器官的轉運（transappendageal route）。）。v藥物通過皮膚附屬器的滲透速率比表皮途徑快，藥物通過皮膚附屬器的滲透速率比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占面積但皮

18、膚附屬器在皮膚表面所占面積0.1，因此，因此不是藥物的主要吸收途徑。不是藥物的主要吸收途徑。v對大多數(shù)藥物而言，可能這三種吸收途徑都存在，但是藥物經(jīng)細胞間隙轉運是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。v角質(zhì)層死細胞的膜角質(zhì)層死細胞的膜不是類脂雙分子結構不是類脂雙分子結構，而是，而是一種致密的交聯(lián)蛋白網(wǎng)狀結構，細胞內(nèi)為大量一種致密的交聯(lián)蛋白網(wǎng)狀結構，細胞內(nèi)為大量微絲角蛋白和絲蛋白的規(guī)整排列結構，兩者使微絲角蛋白和絲蛋白的規(guī)整排列結構，兩者使得藥物經(jīng)細胞轉運通透性較低。得藥物經(jīng)細胞轉運通透性較低。v角質(zhì)層的細胞間隙比活細胞的寬，細胞間隙為角質(zhì)層的細胞間隙比活細胞的寬，細胞間隙為由神經(jīng)鞘脂類、中性脂質(zhì)和膽固醇等構

19、成的由神經(jīng)鞘脂類、中性脂質(zhì)和膽固醇等構成的親親油性區(qū)域油性區(qū)域以及由纖維狀角蛋白和蛋白質(zhì)構成的以及由纖維狀角蛋白和蛋白質(zhì)構成的親水性區(qū)域親水性區(qū)域組成的多層脂質(zhì)雙分子結構。組成的多層脂質(zhì)雙分子結構。v因此脂溶性藥物主要經(jīng)親油性區(qū)域轉運，水溶因此脂溶性藥物主要經(jīng)親油性區(qū)域轉運，水溶性藥物主要經(jīng)親油性區(qū)域轉運。性藥物主要經(jīng)親油性區(qū)域轉運。 對大多數(shù)藥物而言，可能這三種吸收途徑都存在，但是藥物經(jīng)細胞間隙轉運是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。影響藥物經(jīng)皮吸收的因素影響藥物經(jīng)皮吸收的因素1、生理因素、生理因素2、劑型因素、劑型因素3、透皮吸收促進劑、透皮吸收促進劑生理因素生理因素l滲透性的大小為滲透性的大小為:

20、陰囊陰囊耳后耳后腋窩區(qū)腋窩區(qū)頭部頭部手臂手臂腿腿部部胸部胸部l皮膚的水化皮膚的水化能改變皮膚的滲透性。當皮膚用塑料或能改變皮膚的滲透性。當皮膚用塑料或軟膏后，防礙水分蒸發(fā)，汗在皮膚內(nèi)積蓄，使角質(zhì)軟膏后，防礙水分蒸發(fā)，汗在皮膚內(nèi)積蓄，使角質(zhì)層密度降低，滲透性變大。層密度降低，滲透性變大。l微生物及代謝酶代謝微生物及代謝酶代謝作用：設計前體藥物。合成滲作用：設計前體藥物。合成滲透性大的前體藥物，通過皮膚時代謝，繼而進入體透性大的前體藥物，通過皮膚時代謝，繼而進入體循環(huán)。循環(huán)。l藥物積蓄藥物積蓄，主要在角質(zhì)層。親脂性藥物在角質(zhì)層形，主要在角質(zhì)層。親脂性藥物在角質(zhì)層形成高濃度，有利于藥物發(fā)揮作用。成高

21、濃度，有利于藥物發(fā)揮作用。l皮膚病變皮膚病變滲透性發(fā)生改變。滲透性發(fā)生改變。劑型因素劑型因素1、藥物的理化性質(zhì)：、藥物的理化性質(zhì)：2、 給藥系統(tǒng)性質(zhì)給藥系統(tǒng)性質(zhì) 3、透皮吸收促進劑、透皮吸收促進劑 藥物的理化性質(zhì)：藥物的理化性質(zhì)：（1）油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)大的藥物容易進入角質(zhì)層，透大的藥物容易進入角質(zhì)層，透 皮速率大，但達到一定程度后，透皮速率皮速率大，但達到一定程度后，透皮速率反而降低反而降低。（2）分子大小分子大小與藥物通過角質(zhì)層的擴散有關，分與藥物通過角質(zhì)層的擴散有關，分子體積大，通過角質(zhì)層的擴散系數(shù)小，若子體積大，通過角質(zhì)層的擴散系數(shù)小，若分子量大于分子量大于1000，則吸收變得困

22、難。，則吸收變得困難。（3）藥物的熔點藥物的熔點：低熔點易透過。：低熔點易透過。（4）分子型分子型較離子型易透過。較離子型易透過。給藥系統(tǒng)性質(zhì)給藥系統(tǒng)性質(zhì)（1）藥物從給藥系統(tǒng)中越容易）藥物從給藥系統(tǒng)中越容易釋放釋放則越有利于經(jīng)則越有利于經(jīng)皮吸收。皮吸收。（2）pH值、表面積值、表面積均影響藥物經(jīng)皮吸收。均影響藥物經(jīng)皮吸收?；瘜W促進法化學促進法透皮吸收促進劑：經(jīng)皮吸收促進劑是指作用于皮膚可逆地改變皮膚物理化學性質(zhì)以提高藥物經(jīng)皮吸收的物質(zhì)。理想的經(jīng)皮吸收促進劑應無藥理活性、無毒性和刺激性、起效迅速、撤去吸收促進劑后，角質(zhì)層的屏障功能應迅速并全部恢復等。乙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇和甘油等作為潛溶

23、劑可增加藥物在基質(zhì)和皮膚中的溶解度；水楊酸類、尿素及衍生物、吡咯烷酮類和透明質(zhì)酸化合物具有保濕和軟化角質(zhì)層的作用；非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和二甲基乙酰胺等，可提取脂質(zhì)或脂蛋白，使角質(zhì)層結構變得疏松；表面活性劑有增溶、潤濕和促進與生物膜接觸的作用；高級醇，高中級脂肪酸及酯、單萜類等可作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)；新一代吸收促進劑如月桂氮卓酮（月桂氮卓酮（azone）及類似物則往往具有上述各種機理的綜合作用?；瘜W促進法化學促進法離子導入法是通過在皮膚上應用適當?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^皮膚進入機體的過程。在皮膚相距兩點安裝正、負電極，在陽極處裝入陽離子藥物（堿性藥物），在陰極處裝入陰離子藥物（酸

24、性藥物）。皮膚的角質(zhì)層為不良導體用蛋白，不導電的脂質(zhì)及導電性的附屬器（汗腺、毛囊、皮脂腺等）組成，但后者占整個皮膚面積的比例比較小，而角質(zhì)層下的細胞外液和血液含有電解質(zhì)，具有高度導電性，所以相對來說，角質(zhì)層是非導電性的屏障。當皮膚上加有電壓后，皮膚電壓主要是在角質(zhì)層兩側產(chǎn)生電壓降、這個電壓降即為藥物通過皮膚轉運的主要動力。這樣在電場作用下離子型藥物通過導電性通道（附屬器）轉運進入皮下微循環(huán)系統(tǒng)，陽離子藥物被陽極排斥透過皮膚，陰離子藥物被陰極排斥透過皮膚 。物理促進法物理促進法包括離子導入法（iontophoresis）、電穿孔法（electrophoresis）和超聲波法（phonophore

25、sis經(jīng)皮吸收的研究方法經(jīng)皮吸收的研究方法v 體外研究v 體內(nèi)研究體外研究體外研究體內(nèi)研究體內(nèi)研究經(jīng)皮給藥系統(tǒng)用于皮膚后，隔一這定時間抽取血樣，測定血藥濃度，得血藥濃度曲線。（3 3）肺部給藥氣霧劑或吸入部位）肺部給藥氣霧劑或吸入部位氣霧劑或粉末給藥時，藥物能否達到并保持在氣霧劑或粉末給藥時，藥物能否達到并保持在肺泡中，主要取決于氣霧劑中粒子大小。不能肺泡中，主要取決于氣霧劑中粒子大小。不能太大，否則不能進入呼吸道達肺泡。不能太小，太大，否則不能進入呼吸道達肺泡。不能太小，沉降速度慢，很容易通過呼氣呼出。沉降速度慢，很容易通過呼氣呼出。10 m以上的顆粒幾乎以上的顆粒幾乎100%沉積于氣管中，

26、沉積于氣管中，210 m的顆?？蛇M入支氣管和細支氣管，在的顆?？蛇M入支氣管和細支氣管，在吸收部位（肺泡）的沉積率最大的顆粒為吸收部位（肺泡）的沉積率最大的顆粒為23 m。吸入給藥吸入給藥呼吸器官的結構呼吸器官的結構 呼吸器官由口、呼吸器官由口、鼻、咽喉、氣管、鼻、咽喉、氣管、支氣管、末端細支支氣管、末端細支氣管、呼吸細支氣氣管、呼吸細支氣管、肺泡管、肺泡管、肺泡管、肺泡組成，藥在肺中吸組成，藥在肺中吸收是在肺泡中進行收是在肺泡中進行的。的。l人體人體肺泡肺泡數(shù)目數(shù)目3-4億億個?？偯娣e達個?？偯娣e達200 m2，與小腸的有效吸收表面很接近。肺泡壁由單與小腸的有效吸收表面很接近。肺泡壁由單層上皮

27、細胞組成、并與毛細管緊密相連，厚層上皮細胞組成、并與毛細管緊密相連，厚度僅為度僅為0.1-0.5 um。l藥物在肺中通透性大，藥物在肺中通透性大，吸收快，吸收好又無吸收快，吸收好又無肝臟首過作用肝臟首過作用。由于藥物在呼吸道各處的沉。由于藥物在呼吸道各處的沉著和損失，達到肺泡的百分率不高。著和損失，達到肺泡的百分率不高。圖1、肺泡的微觀結構圖。影響肺部吸收的因素影響肺部吸收的因素 脂溶性 藥物分子量的大小 肺部給藥氣霧劑或吸入部位 （1 1）脂溶性脂溶性肺部吸收肺部吸收以被動擴散為主。以被動擴散為主。油油/水分配水分配系數(shù)大的藥物通常吸收較快。系數(shù)大的藥物通常吸收較快。但由于但由于肺泡中存在肺

28、泡孔等三種孔徑不同的肺泡中存在肺泡孔等三種孔徑不同的細孔，故肺泡對水溶性藥物的屏障比細孔，故肺泡對水溶性藥物的屏障比其他部位低的多。在小腸中幾乎不吸其他部位低的多。在小腸中幾乎不吸收的物質(zhì)如，酚紅和葡糖在肺部都能收的物質(zhì)如，酚紅和葡糖在肺部都能吸收。吸收。（2 2） 藥物分子量的大小藥物分子量的大小小分子物質(zhì)吸收快，大分子物質(zhì)相對小分子物質(zhì)吸收快，大分子物質(zhì)相對難吸收。難吸收。肺泡吸收也存在飽和與抑制肺泡吸收也存在飽和與抑制現(xiàn)象，表明存在特殊的轉運機制現(xiàn)象，表明存在特殊的轉運機制。直腸藥物吸收直腸藥物吸收l直腸區(qū)直腸區(qū)pH7.27.4。腸緩沖容量較小，不是藥物。腸緩沖容量較小，不是藥物主要吸收

29、器官。直腸吸收有特點。主要吸收器官。直腸吸收有特點。l 根據(jù)栓劑插入深淺不同，兩種吸收途徑根據(jù)栓劑插入深淺不同，兩種吸收途徑l距肛門距肛門2 cm。藥物吸入直腸下腔靜脈。藥物吸入直腸下腔靜脈體循環(huán)體循環(huán)（無首過作用）（無首過作用）l距肛門距肛門6 cm。藥主要有直腸上腔靜脈。藥主要有直腸上腔靜脈門靜門靜脈脈肝肝體循環(huán)（有首過作用）。體循環(huán)（有首過作用）。直腸部位的血液循環(huán)直腸部位的血液循環(huán)栓劑的吸收栓劑的吸收栓劑吸收影響因素栓劑吸收影響因素 栓劑插入后，幾分鐘內(nèi)液化、熔化，但栓劑插入后，幾分鐘內(nèi)液化、熔化，但藥物并不溶解釋放，也不能被吸收。只藥物并不溶解釋放，也不能被吸收。只有藥物從基質(zhì)中分離

30、才被吸收。所以藥有藥物從基質(zhì)中分離才被吸收。所以藥物從基質(zhì)中分離是藥物吸收的限速過程。物從基質(zhì)中分離是藥物吸收的限速過程。油脂型基質(zhì)中水溶性藥易吸收。油脂型基質(zhì)中水溶性藥易吸收。水溶性基質(zhì)中油溶性藥易吸收水溶性基質(zhì)中油溶性藥易吸收。 眼睛的解剖與生理眼睛的解剖與生理眼部吸收眼部吸收藥物吸收的途徑藥物吸收的途徑 眼部給藥，可有兩條吸收途徑。眼部給藥，可有兩條吸收途徑。一條途徑是借助毛細管力，擴散力，眨一條途徑是借助毛細管力，擴散力，眨眼反射等，使藥物與角膜表面接觸并滲眼反射等，使藥物與角膜表面接觸并滲入角膜，經(jīng)前房到達虹膜和睫狀肌。入角膜，經(jīng)前房到達虹膜和睫狀肌。另一條途徑是從結膜吸收。藥物經(jīng)結

31、膜另一條途徑是從結膜吸收。藥物經(jīng)結膜轉運至眼球后部角膜。轉運至眼球后部角膜。生物堿透過角膜生物堿透過角膜影響眼部吸收因素影響眼部吸收因素1. 藥物從眼瞼縫隙的損失，正常溶液量為藥物從眼瞼縫隙的損失，正常溶液量為7l.不眨眼為不眨眼為30l。藥一般。藥一般5075l。所以。所以70%損失，眨眼損失，眨眼90%損失。損失。2. 藥物外周血管消除。結膜內(nèi)含淋巴管吸收藥物入血。藥物外周血管消除。結膜內(nèi)含淋巴管吸收藥物入血。3. pH,pKa.角膜上皮層內(nèi)皮層均有豐富的類脂物。角膜上皮層內(nèi)皮層均有豐富的類脂物。 具有適宜的親水親油性具有較好的通透性具有適宜的親水親油性具有較好的通透性4 刺激性大的藥，淚

32、液多，流失多，增加外圍血管消除。刺激性大的藥，淚液多，流失多，增加外圍血管消除。5 表面張力下降易吸收。表面張力下降易吸收。6 粘度大，接觸時間長，吸收多。粘度大，接觸時間長，吸收多。水溶性藥物毛果蕓香堿與親脂性藥物氟水溶性藥物毛果蕓香堿與親脂性藥物氟甲羥孕松加入甲羥孕松加入W/O軟膏軟膏-緩釋緩釋不同劑型及生理條件不同劑型及生理條件鼻腔吸收鼻腔吸收鼻內(nèi)給藥鼻內(nèi)給藥減輕鼻內(nèi)疾病癥狀。減輕鼻內(nèi)疾病癥狀?？谇唤o藥后胃腸道不被激活的藥物。口腔給藥后胃腸道不被激活的藥物。以鼻內(nèi)給藥取代注射途徑的藥物或疫苗以鼻內(nèi)給藥取代注射途徑的藥物或疫苗鼻內(nèi)給藥吸收以被動擴散為主，脂溶性藥吸收好。鼻內(nèi)給藥吸收以被動擴

33、散為主，脂溶性藥吸收好。鼻中血管豐富，吸收速度快，鼻中分解酸少，對蛋鼻中血管豐富，吸收速度快，鼻中分解酸少，對蛋白質(zhì)多呔生物制品分解作用比胃腸道粘摸低，有利白質(zhì)多呔生物制品分解作用比胃腸道粘摸低，有利于藥物吸收于藥物吸收 胰島素的絕對生物利用度為胰島素的絕對生物利用度為1030%鼻粘給藥途徑的優(yōu)勢1) 相對較大的表面積（150cm2)2) 鼻粘膜相對較高的藥物透過性3) 豐富的粘膜下血流供應,藥物吸收快，作用迅速4) 避免肝臟首過效應5) 藥物可直接到達腦部，越過血腦屏障6) 給藥方便鼻粘膜藥物吸收所克服的障礙：1.鼻纖毛的自主性節(jié)律性清除(mucocilliary clearance)2.

34、粘液層和上皮細胞層(mucus and epithelial tight junction)3. 代謝酶的偽首過效應(pseudo-first-pass effect)Ciliated cell (20%)Goblet cell (10%)Non ciliated cell (70%)Basal cellCilliaMucus layerBasement membraneTight junction影響鼻粘膜吸收的因素影響鼻粘膜吸收的因素v生理因素生理因素v劑型因素劑型因素生理因素生理因素v吸收途徑：脂質(zhì)通道和細胞間的水性孔道吸收途徑：脂質(zhì)通道和細胞間的水性孔道v血管豐富血管豐富v避免肝臟的首過避免肝臟的首過vpH5.5-6.5v與消化道比，代謝酶種類少與消化道比，代謝酶種類少劑型因素劑型因素v 脂溶性和解離度脂溶性和解離度v 分子量和粒子大小分子量和粒子大小v 吸收促進劑吸收促進劑脂溶性和解離度脂溶性和解離度v脂溶性藥物易吸