拉莫三嗪片說明書

1、拉莫三嗪片核準(zhǔn)日期： 2007年 1月29日修訂日期： 2011年 1月24日藥品名稱：通用名稱】拉莫三嗪片商品名稱】利必通 ? Lamictal?英文名稱】Lamotrigine Tablets漢語拼音】La Mo San Qin Pian成份：本品主要成分及其化學(xué)名稱為 3，5-二氨基-6-（2 ， 3-二氯苯基 ）-as- 三吖嗪其結(jié)構(gòu)式為分子式 C 9H7N5Cl 2分子量所屬類別：化藥及生物制品 >> 神經(jīng)系統(tǒng)藥物 >> 抗癲癇藥 >> 鈉通道調(diào)節(jié)藥性狀：本品為淡黃色、方圓形片。一面為多面形，另一面壓印 “ Lamictal 50 ” （50mg

2、片劑 ） 或 “ Lamictal 100 ” （100mg 片劑 ） 。適應(yīng)癥： 癲癇： 對 12歲以上兒童及成人的單藥治療：1. 簡單部分性發(fā)作2. 復(fù)雜部分性發(fā)作3. 續(xù)發(fā)性全身強直 - 陣攣性發(fā)作4. 原發(fā)性全身強直 - 陣攣性發(fā)作目前暫不推薦對十二歲以下兒童采用單藥治療， 因為尚未得到對這類特殊目標(biāo)人群所進行的 對照試驗的相應(yīng)數(shù)據(jù)。兩歲以上兒童及成人的添加療法 （ add-on therapy ） ：1. 簡單部分性發(fā)作2. 復(fù)雜部分性發(fā)作3. 續(xù)發(fā)性全身強直 - 陣攣性發(fā)作4. 原發(fā)性全身強直 - 陣攣性發(fā)作 本品也可用于治療合并有 Lennox-Gastaut 綜合征的癲癇發(fā)作。

3、規(guī)格：利必通片有兩種規(guī)格，分別含拉莫三嗪50mg和 100mg。用法用量：服用方法： 本品應(yīng)用少量水整片吞服。 為保證治療劑量的維持，需監(jiān)測病人體重，在體重發(fā)生變化時要核查劑量。 如果計算出的拉莫三嗪的劑量 （用于兒童和肝功能受損患者 ）不是整片數(shù)， 則所用的劑量應(yīng)取 低限的整片數(shù)。當(dāng)采用本品單藥治療而停用其它聯(lián)用的抗癲癇藥物或其它抗癲癇藥物增加到本品的添加治 療方案中，應(yīng)考慮上述變化對拉莫三嗪藥代動力學(xué)的影響 （ 參見【藥物相互作用】 ） 。 單藥治療劑量：成人及 12歲以上兒童：本品單藥治療的初始劑量是 25mg，每日一次，連服兩周；隨后用 50mg， 每日一次，連服兩 周。此后，每隔 1

4、 2周增加劑量，最大增加量為 50100mg， 直至達到最佳療效。通常達到 最佳療效的維持劑量為 100 200mg/ 日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用 500mg拉莫三嗪才能達到所期望的療效。成人及 12歲以上兒童單藥治療時所推薦的劑量遞增方法見下表：為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表 （參見【注意事項】 ） 。 添加療法 （ add-on therapy） 的劑量：成人及 12歲以上兒童：對合用丙戊酸鈉的病人， 不論其是否服用其他抗癲癇藥， 本品的初始劑量為 25mg，隔日服用， 連服兩周； 隨后兩周每日一次， 每次25mg。此后，應(yīng)每隔 12周增加

5、劑量， 最大增加量為 25 50mg，直至達到最佳的療效。 通常達到最佳療效的維持量為每日 100 200mg，一次或分兩次 服用。對那些合用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥 （ 丙戊酸鈉除外 ） ， 本品的初始劑量為 50mg， 每日一次，連服兩周；隨后兩周每日 100mg，分兩次服用。此后， 每隔 12周增加一次劑量， 最大增加量為 100mg，直至達到最佳療效。 通常達到最佳療效的 維持量為每日 200 400mg，分兩次服用。 有些病人需每日服用本品 700mg， 才能達到所期望 的療效。如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪藥代動力學(xué)的相互作用目前尚不清楚時， 所增加

6、的劑量 應(yīng)該采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量，隨后，劑量應(yīng)增加至達到最佳療效。為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表 （參見【注意事項】 ） 。 肝功能受損患者的劑量：拉莫三嗪的初始、遞增和維持劑量在中度 （Child-Pugh B 級）和重度 （Child-Pugh C 級）肝功 能受損患者通常應(yīng)分別減少約 50%和 75%。遞增和維持劑量應(yīng)按臨床療效進行調(diào)整。不良反應(yīng)：在雙盲、附加臨床試驗中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發(fā)生率高達10%，服用安慰劑的病人為 5%。2%的病人因皮疹而導(dǎo)致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹， 通常在治療開始的前 8周出現(xiàn)

7、，停用拉莫三嗪后消失 （參見注意事項 ） 。曾有報告出現(xiàn)罕見的、 嚴(yán)重的、 潛在威脅生命的皮疹， 包括 Stevens-Johnson 綜合征和中毒 性表皮壞死溶解 （Lyell 綜合征 ） 。盡管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可 逆性斑痕，曾出現(xiàn)與死亡相關(guān)的罕見病例 （參見注意事項 ） 。嚴(yán)重皮疹的報告，如成人及 12歲以上兒童的發(fā)生率約為 1： 1000。12歲以下兒童出現(xiàn)的危險 高于成人。有研究表明， 12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為1：300至1： 100（ 參見 注意事項 ） 。兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱

8、癥狀醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系： 拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量（參見用法用量 ） 。同時應(yīng)用丙戊酸鈉 （參見用法用量 ） 。出現(xiàn)皮疹的所有病人 （成人和兒童 ） 都應(yīng)迅速被評估， 并立即停用拉莫三嗪， 除非可確診皮疹 與此藥無關(guān)。也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分， 伴有多種形式的全身癥狀， 包括發(fā)熱、 淋巴腺病、 顏面水腫和血液及肝的異常。 這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大區(qū)別； 罕見彌漫性 血管內(nèi)凝血 （DIC） 和多器官衰竭。 即使皮疹不明顯， 注意過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn) （如發(fā)熱、 淋巴 腺病 ）是十分重要的。如

9、果出現(xiàn)癥狀和體征，應(yīng)告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應(yīng)的體征和癥 狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評估病人；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本品。在利必通單藥治療的試驗中，不良反應(yīng)的報告包括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和 失眠。其他的不良體驗包括復(fù)視、視力模糊、結(jié)膜炎、頭昏、嗜睡、頭痛、疲倦、胃腸道紊亂 （ 包 括嘔吐和腹瀉 ）、激惹/ 攻擊行為、共濟失調(diào)、焦慮、精神混亂和幻覺。曾有與過敏綜合征有 關(guān)或無關(guān)的血液學(xué)異常的報告， 包括中性白細胞減少癥、 白細胞減少、 貧血、血小板減少癥、 全血細胞減少癥和非常罕見的再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥。曾有運動紊亂如抽搐、不安、共濟失調(diào)、 眼球震顫和震顫的報告。 曾有先前患有帕

10、金森氏病 的患者， 服用本品加重其帕金森氏癥狀的報告， 個別有錐體外系作用和舞蹈病手足徐動癥的 報告。曾有肝功能檢查升高的報告， 罕有肝功能異常包括肝功能衰竭的報告。 肝功能異常的出現(xiàn)通 常與過敏反應(yīng)有關(guān)，但也有無明顯過敏征象的個別病例的報告。禁用于已知對拉莫三嗪和本品中任何成分過敏的患者。注意事項：曾有皮膚不良反應(yīng)的報告，一般發(fā)生在拉莫三嗪（利必通 ）開始治療的前 8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。 但是，曾罕見嚴(yán)重的、危及生命的皮疹， 包括 Stevens-Johnson 綜合征 （SJS）和毒性上皮壞死溶解 （TEN）的報道（參見不良反應(yīng) ） 。嚴(yán)重皮疹如 SJS綜合征，在成人及 12

11、歲以上兒童的發(fā)生率約為 1：1000。 12歲以下兒童發(fā)生 的危險高于成人。 有研究表明 12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為1：300 1：100（參見不良反應(yīng)） 。兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認為是感染； 在本品治療的前 8周， 如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā) 熱癥狀醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系： 拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量（參見用法用量 ） 。同時應(yīng)用丙戊酸鈉 （參見用法用量 ） 。出現(xiàn)皮疹的所有病人 （ 成人和兒童 ）都應(yīng)迅速被評估，并立即停用拉莫三嗪，除非可確診皮疹與此藥無關(guān)。也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有

12、多種形式的全身癥狀， 包括發(fā)熱、淋巴腺 病、顏面水腫和血液及肝的異常。 這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大區(qū)別； 罕見彌 漫性血管內(nèi)凝血 （DIC） 和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn) （ 如發(fā)熱、 淋巴腺病 ） 是十分重要的。如果出現(xiàn)癥狀和體征，應(yīng)告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應(yīng)的體征 和癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評估病人；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本品。當(dāng)與其他抗癲癇藥合用時，突然停用本品可引起癲癇反彈發(fā)作。除非出于安全性的考慮 （ 例 如皮疹 ） 要求突然停藥，否則本品的劑量應(yīng)該在兩周內(nèi)逐漸減少至停藥。在拉莫三嗪添加療法的臨床試驗期間， 曾罕見伴癲癇持續(xù)狀態(tài)的快速、 進行性疾病，

13、 如橫紋 肌溶解、多器官失調(diào)和彌漫性血管內(nèi)凝血 （DIC） ，隨后出現(xiàn)死亡。拉莫三嗪與上述反應(yīng)的關(guān) 系尚未建立。本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑， 因而長期治療時就有可能干擾葉酸的代謝。 然而， 人 類長期給藥達一年， 拉莫三嗪對血紅蛋白的濃度、 細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度 沒有引起明顯的變化； 用藥長達五年對紅細胞的葉酸濃度也無明顯的影響。在晚期腎衰病人的單劑量研究中， 血漿中拉莫三嗪的濃度沒有明顯改變。 但是， 可以預(yù)計葡 萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎衰病人應(yīng)慎用。嚴(yán)重肝功能受損病人 （Child-Pugh C級） ，初始和維持劑量應(yīng)減少 75%。嚴(yán)重肝功能受損病人 應(yīng)謹慎用藥

14、。對駕駛和操作機器能力的影響 兩項志愿者參加的研究證明拉莫三嗪對細微視覺運動的協(xié)調(diào)、 眼球活動、 身體擺動和主觀鎮(zhèn) 靜作用的影響與安慰劑沒有不同。在拉莫三嗪的臨床試驗中， 神經(jīng)病學(xué)上的不良反應(yīng)如頭暈和復(fù)視曾有報道。 因為所有抗癲癇 藥物的治療都存在個體差異，病人應(yīng)就駕駛和癲癇的特殊問題咨詢醫(yī)生。孕婦及哺乳期婦女用藥：生育力： 在動物的生殖實驗中，本品不損害生育力。本品對人類生育力的影響尚無經(jīng)驗。致畸性：本品是一種弱的二氫葉酸還原酶抑制劑。 妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時， 理論上有胎兒 致畸的危險。 但是， 在動物的生殖毒性研究中， 拉莫三嗪的劑量超過人類治療劑量時并未有 致畸作用。妊娠期：人

15、類妊娠期使用拉莫三嗪的資料不足， 還不能評價其安全性。 妊娠期不應(yīng)使用拉莫三嗪， 或 權(quán)衡利弊。哺乳期：哺乳期使用拉莫三嗪的資料有限。 初步資料顯示拉莫三嗪能進入乳汁， 其濃度通?？蛇_到血 漿濃度的 4060%。在少數(shù)已知是用母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，拉莫三嗪的血漿濃度達到可以出現(xiàn) 藥理作用的水平。哺乳喂養(yǎng)的潛在益處應(yīng)超過嬰兒出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)的危險。兒童用藥：單藥治療劑量： 兩歲至十二歲兒童： 因為對兒童進行的相應(yīng)的研究所獲得的數(shù)據(jù)尚不充分， 故無法推薦對于十二歲以下兒童進行 單藥治療的劑量。添加療法 （ add-on therapy） 的劑量：兒童 （212 歲）：服用丙戊酸鈉加 / 不加任何其他抗

16、癲癇藥的病人，本品的初始劑量是 kg/ 日，每日服用一次， 連服兩周；隨后兩周每日一次，每次kg。此后，應(yīng)每隔 1 2周增加劑量，最大增加量為 kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為1 5mg/kg/ 日，單次或分兩次服用。服用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人， 不論加或不加其他抗癲癇藥 （ 丙戊酸鈉除外 ） ，本品的 初始劑量為 kg/ 日，分兩次服，連服兩周；隨后兩周劑量為 kg/ 日。此后，應(yīng)每隔 1 2周增 加一次劑量，最大增加量為kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量是515mg/kg/ 日，分兩次服用。如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪的藥代動力學(xué)的相互作用目前

17、尚不清楚， 所增加的劑量 應(yīng)采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量，直至達到最佳療效。兒童（2 12歲）藥物聯(lián)合治療時推薦的劑量遞增方法（每日總量 mg/kg/ 日）見下 表。* 注意：如果計算出每日劑量為 1 2mg時，前兩周應(yīng)服用本品 2mg， 隔日一次。如果計算 的劑量小于 1mg，則不應(yīng)服用本品。為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后遞增的劑量都 不要超過上表 （參見注意事項 ） 。2 6歲的病人： 所需的維持量可在推薦劑量范圍的高限。年齡小于 2歲的兒童：小于 2歲的兒童，沒有使用本品的足夠資料。老年用藥：老年人拉莫三嗪的藥代動力學(xué)與年輕人沒有明顯區(qū)別，因此不需要對推薦方案進行劑量調(diào)

18、整。藥物相互作用：0. 誘導(dǎo)肝藥物代謝酶的抗癲癇藥 （例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲癇酮 ） 會增強拉莫 三嗪的代謝，而需增加使用劑量。丙戊酸鈉與拉莫三嗪競爭肝藥物代謝酶， 可降低拉莫三嗪的代謝， 拉莫三嗪的平均半衰期增 加近兩倍。沒有證據(jù)表明拉莫三嗪能產(chǎn)生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制作用。 拉莫三嗪 可誘導(dǎo)自身代謝，但此作用是有限性的，無明顯的臨床意義。與本品合用時其它抗癲癇藥的血漿濃度的改變雖有報道， 但對照研究并未顯示本品對其它合 用抗癲癇藥的血漿濃度有任何影響。 體外試驗結(jié)果顯示拉莫三嗪并不能從蛋白結(jié)合部位上置 換其他抗癲癇藥。正在服用卡馬西平的病人， 服用拉莫三嗪之后

19、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的報告， 包括頭痛、 惡心、 視力模糊、頭暈、復(fù)視和共濟失調(diào)。這些反應(yīng)在減少卡馬西平的劑量后通常都會消失。在一項 12名女性志愿者參加的研究中， 給予口服避孕藥后， 拉莫三嗪不影響血漿中乙炔雌二 醇和左炔諾孕酮的濃度。 然而， 服用口服避孕藥的病人采用其他慢性治療時，月經(jīng)出血的任何變化應(yīng)向醫(yī)生報告。藥物過量：癥狀和體征：曾有急性攝入超過最大治療劑量 10 20倍的報告。 藥物過量會引起眼球震顫、 共濟失調(diào)、 意 識受損和昏迷等癥狀。處置： 一旦發(fā)生藥物過量，病人應(yīng)住院治療，并給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎ蝗缧枰?應(yīng)進行洗胃。藥理毒理：1. 藥理作用 作用機制： 藥理學(xué)研究結(jié)果提示拉莫

20、三嗪是一種封閉電壓應(yīng)用依從性的鈉離子高通道阻滯劑。 在培養(yǎng)的 神經(jīng)細胞中， 它產(chǎn)生一種應(yīng)用和電壓依從性阻滯持續(xù)的反復(fù)放電， 同時抑制病理性谷氨酸釋 放（ 這種氨基酸對癲癇發(fā)作的形成起著關(guān)鍵性的作用 ） ，也抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位的爆發(fā)。藥效學(xué)： 在評價藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的試驗中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得結(jié)果與安慰劑無異；然而 1000mg 苯妥英和 10mg安定均明顯損害細微視覺運動的協(xié)調(diào)和眼球運動，增 加身體的擺動和產(chǎn)生主觀的鎮(zhèn)靜作用。在另一項研究中，單劑口服 600mg的卡馬西平明顯損害了細微視覺運動的協(xié)調(diào)和眼球運動， 此時身體的擺動和心率均增加；然而，服用150mg和

21、 300mg劑量的拉莫三嗪，結(jié)果與安慰劑無差異。3. 毒理研究突變性： 大范圍的致突變試驗結(jié)果表明，本品對人類無遺傳學(xué)危險。致癌性： 在大、小鼠的長期研究中，本品無致癌性。藥代動力學(xué)： 拉莫三嗪在腸道內(nèi)吸收迅速、 完全， 沒有明顯的首過代謝。 口服給藥后約小時達到血漿峰濃 度。進食后的達峰時間稍延遲， 但吸收的程度不受影響。 實驗表明，當(dāng)單次最高給藥劑量達 450mg時，藥代動力學(xué)曲線仍呈線性。穩(wěn)態(tài)時最高血藥濃度在不同個體之間差異較大，但在 同一個體，濃度的差異很小。血漿蛋白結(jié)合率約為 55%；從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，分布容積為kg。健康成人，平均穩(wěn)態(tài)清除率為 39±

22、14mL/min 。拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結(jié) 合物，然后經(jīng)尿排泄。尿中排出的原形藥不足10%。糞便中所排除的與藥物有關(guān)的物質(zhì)僅約為2%。清除率和半衰期與劑量無關(guān)。健康成人的平均消除半衰期是24 35小時。 UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶已被證實是拉莫三嗪的代謝酶。 在一項 Gilbert 綜合征的受試者研究中， 平均 表觀清除率比正常對照者下降 32%，但比值仍在一般人群的范圍內(nèi)。 拉莫三嗪輕度誘導(dǎo)自身代謝取決于劑量。 但無拉莫三嗪影響其它抗癲癇藥物藥代動力學(xué)的證 據(jù)。拉莫三嗪與由細胞色素 P450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發(fā)生。 拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響， 當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時， 平 均半衰期縮短到 14 個小時左右； 當(dāng)單獨與丙戊酸鈉合用時， 平均半衰期增加到近 70小時 （ 參 見 用法用量 ） 。清除率隨體重的調(diào)整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人， 5歲以下的兒童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般來說兒童短于成人， 當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時， 平均值 接近7個小時；當(dāng)單獨與丙戊酸鈉合用時，平均值增加到4