第三章 細胞信號傳遞.

1、細胞信號傳遞細胞信號傳遞第第 三三 章章單細胞生物單細胞生物 直接作出反應直接作出反應多細胞生物多細胞生物 通過細胞間復雜的信號傳通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調控機體活動。遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調控機體活動。外界環(huán)境變化時外界環(huán)境變化時 細胞具有細胞具有社會性社會性 細胞間存在復雜的細胞間存在復雜的網絡聯系網絡聯系 信號細胞和靶細胞之間的聯系通過信號細胞和靶細胞之間的聯系通過受體受體和和信號分子信號分子 細胞對環(huán)境變化的應答反應過程即細胞對環(huán)境變化的應答反應過程即是細胞信息傳遞，其是細胞信息傳遞，其本質本質是將環(huán)境信號是將環(huán)境信號經一系列環(huán)節(jié)變成細胞內的具體應答：經一系列環(huán)節(jié)變

2、成細胞內的具體應答： 一、酶活性的改變一、酶活性的改變 二、基因表達的改變二、基因表達的改變 第一節(jié)第一節(jié) 信號分子與受體信號分子與受體一、細胞間通訊類型一、細胞間通訊類型( (復習復習) )1 1、間接聯系型：通過分泌化學信號分子、間接聯系型：通過分泌化學信號分子2 2、直接聯系型：通過縫隙連接、直接聯系型：通過縫隙連接3 3、直接接觸型：通過質膜結合分子、直接接觸型：通過質膜結合分子二、化學信號的種類二、化學信號的種類（一）胞間通訊的信息分子（第一信使）（一）胞間通訊的信息分子（第一信使）1 1、定義、定義* *：由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命 活動的化學物質?；顒拥?/p>

3、化學物質。 2 2、種類、種類 激激 素素: : 如胰島素、甲狀腺素等如胰島素、甲狀腺素等 神經遞質神經遞質: : 如乙酰膽堿、腎上腺素等如乙酰膽堿、腎上腺素等 生長因子生長因子: : 如上皮生長因子、成纖維細胞如上皮生長因子、成纖維細胞 生長因子等生長因子等 細胞因子細胞因子: : 如白介素、干擾素、腫瘤如白介素、干擾素、腫瘤 壞死因子等壞死因子等 注注: :細胞因子的概念中包含了生長因子細胞因子的概念中包含了生長因子蛋白質和肽類蛋白質和肽類: : （ 如生長因子、細胞因子、胰島素等）如生長因子、細胞因子、胰島素等）氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物: : （如甲狀腺素、腎上腺素等）（如甲狀腺

4、素、腎上腺素等）類固醇激素類固醇激素: : （如糖皮質激素、性激素等）如糖皮質激素、性激素等）脂酸衍生物脂酸衍生物: : （如前列腺素）（如前列腺素）氣體氣體: :（如一氧化氮、一氧化碳（如一氧化氮、一氧化碳等等）化學本質化學本質二、胞內通訊的信息分子（第二信使）二、胞內通訊的信息分子（第二信使）1 1、定義、定義* *：在細胞內傳遞細胞調控信號的化學在細胞內傳遞細胞調控信號的化學 物質。物質。2 2、種類：、種類： 無機離子無機離子 如如: : CaCa2+2+等等 核苷酸核苷酸- -如如: : cAMPcAMP、cGMPcGMP 糖類衍生物糖類衍生物- -如如: : 三磷酸肌醇三磷酸肌醇(

5、IP(IP3 3) ) 脂類衍生物脂類衍生物- -如如: : 甘油二酯甘油二酯(DAG)(DAG) 信號蛋白分子信號蛋白分子- -原癌基因類表達產物，原癌基因類表達產物， 如如G G蛋白、蛋白激酶等。蛋白、蛋白激酶等。第三信使第三信使 : :負責細胞核內外信息傳遞的核蛋白負責細胞核內外信息傳遞的核蛋白 三、細胞分泌化學信號的作用方式三、細胞分泌化學信號的作用方式* * 1 1、內分泌：、內分泌： 分泌腺分泌，入血，作用緩慢而持久分泌腺分泌，入血，作用緩慢而持久 2 2、旁分泌：、旁分泌： 不進入血流，作用快、持續(xù)時間短。不進入血流，作用快、持續(xù)時間短。 3 3、自分泌、自分泌： 在細胞自身發(fā)揮

6、作用。在細胞自身發(fā)揮作用。 4 4、突觸傳遞：、突觸傳遞： 通過神經遞質，作用快，時間短。通過神經遞質，作用快，時間短。 注：上述化學信號分子均通過注：上述化學信號分子均通過受體受體發(fā)揮作用發(fā)揮作用受體受體信號分子信號分子血液血液信號分子信號分子（亦稱局部介質）（亦稱局部介質）信號分子信號分子受體受體軸突軸突神經遞質，如乙酰膽堿神經遞質，如乙酰膽堿神經元細胞體神經元細胞體突觸突觸靶細胞靶細胞內分泌細胞內分泌細胞靶細胞靶細胞旁分泌細胞旁分泌細胞靶細胞靶細胞內分泌內分泌旁分泌旁分泌自分泌自分泌突觸信號傳遞突觸信號傳遞間接通訊的四種方式間接通訊的四種方式第第 二二 節(jié)節(jié)受受 體體Receptor （

7、一）受體的概念（一）受體的概念 1 1、定義定義* *：是靶細胞是靶細胞膜上膜上或或細胞內細胞內特異識別生特異識別生 物活性物質并與之結合進而產生生物學效物活性物質并與之結合進而產生生物學效 應的物質。應的物質。 2 2、化學本質化學本質：糖蛋白（絕大多數）糖蛋白（絕大多數） 糖脂（個別）糖脂（個別） 3 3、存在部位：存在部位：細胞膜（多）細胞膜（多） 細胞內（胞漿細胞內（胞漿/ /核）核） 配體配體 ( (ligand) ) ： -能與受體特異結合的活性物質。能與受體特異結合的活性物質。 配體的來源：配體的來源： 內源性內源性- -信息分子信息分子 外源性外源性- -藥物、毒物藥物、毒物（

8、二）受體作用的特點（二）受體作用的特點* * 1 1、特異性、特異性 2 2、親合性、親合性 3 3、飽和性、飽和性 4 4、可逆性、可逆性( (三三) )受體活性的調節(jié)受體活性的調節(jié)1. 1.受體下調：受體下調：受體的數目減少受體的數目減少和和（或）對配（或）對配 體的結合能力降低與失敏。體的結合能力降低與失敏。 類型：類型：2. 2.受體上調：受體上調：受體的數目增加和（或）對配受體的數目增加和（或）對配 體的結合能力增強與敏感。體的結合能力增強與敏感。( (四四) )受體的分類和結構受體的分類和結構存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是糖蛋糖蛋白白。根據其結

9、構和轉換信號的方式又分為：。根據其結構和轉換信號的方式又分為：(1)(1)離子通道受體離子通道受體(2)G(2)G蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體(3)(3)酶偶聯受體酶偶聯受體 1.1.膜受體膜受體* *( (membrane receptor) )按在細胞中的位置分：按在細胞中的位置分：細胞膜受體細胞膜受體細胞內受體細胞內受體 (1) 離子通道型受體（離子通道型受體（配體門控型配體門控型）主要見于主要見于可興奮細胞可興奮細胞的突觸信號傳遞。的突觸信號傳遞。 （神經遞質對突觸后膜的作用）（神經遞質對突觸后膜的作用）結構特點結構特點 多亞基裝配成跨膜離子通道復合物多亞基裝配成跨膜離子通道復合物(筒狀寡

10、聚體筒狀寡聚體)。 本身既有配體結合部位又有離子通道。本身既有配體結合部位又有離子通道。作作用用特特點點 受體未與配體結合時，通道是關閉的，受體未與配體結合時，通道是關閉的， 一旦受體被激活，蛋白大分子突然變構而出現一旦受體被激活，蛋白大分子突然變構而出現 瞬時的貫穿細胞膜的通道，選擇性地允許某種瞬時的貫穿細胞膜的通道，選擇性地允許某種 離子跨膜移動而出現電反應，改變突觸后細胞的離子跨膜移動而出現電反應，改變突觸后細胞的 興奮性。興奮性。根據通道對離子的選擇性，可以將其分成：根據通道對離子的選擇性，可以將其分成： 陽離子通道陽離子通道 陰離子通道陰離子通道分分類類乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體(2)

11、*G蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體 (G protein linked receptors) N端在膜外，常被多糖修飾。端在膜外，常被多糖修飾。 G蛋白偶聯受體介導蛋白偶聯受體介導許多胞外信號分子許多胞外信號分子的細胞應答的細胞應答, A A、參與物質代謝的調節(jié)、參與物質代謝的調節(jié); B; B、參與基因轉錄的調控、參與基因轉錄的調控 一條一條肽鏈組成，具有肽鏈組成，具有7個疏水結構域，個疏水結構域，7次次橫跨細橫跨細 胞膜，分子大部分在雙層脂膜中。胞膜，分子大部分在雙層脂膜中。結結構構特特點點 C端在胞內側，有端在胞內側，有G蛋白蛋白的識別順序的識別順序作作用用特特點點配體與受體結合，受體變構，通過

12、配體與受體結合，受體變構，通過G蛋白蛋白介介導，激活或抑制效應蛋白或酶。導，激活或抑制效應蛋白或酶。 G 蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體又稱七個跨膜又稱七個跨膜 螺旋受體螺旋受體/蛇型受體蛇型受體 G蛋白偶聯受體的結構蛋白偶聯受體的結構G蛋白偶蛋白偶聯區(qū)聯區(qū) 分催化型受體和酶偶聯型受體分催化型受體和酶偶聯型受體 1) 1) 催化型受體催化型受體 特點：特點：多由一條多肽鏈構成，跨膜一次，多由一條多肽鏈構成，跨膜一次， 本身既是受體又有酶活性本身既是受體又有酶活性 功能：功能：參與細胞的生長、分化、增殖。參與細胞的生長、分化、增殖。 如胰島素受體如胰島素受體、表皮生長因子受體等表皮生長因子受體等與配體

13、結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性。與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性。 (3)酶偶聯受體酶偶聯受體( (單個跨膜單個跨膜 螺旋受體）螺旋受體）* 跨膜區(qū)跨膜區(qū)由由22222626個氨基酸殘基構成一個氨基酸殘基構成一個個- -螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)胞外區(qū)為配體結合部位。為配體結合部位。 * 胞內區(qū)胞內區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)，位為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)，位于于C C末端，包括末端，包括ATPATP結合和底物結合兩結合和底物結合兩個功能區(qū)。個功能區(qū)。 受體結構受體結構單跨膜單跨膜螺旋受體螺旋受體 特點：特點：受體本身無催化活性，與配受體本身無催化活性，與配體結合后，可與體結合后，可

14、與酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶偶聯而表偶聯而表現出酶活性。現出酶活性。 功能：功能：為多種細胞因子的受體。如為多種細胞因子的受體。如生長激素受體、干擾素受體。生長激素受體、干擾素受體。2) 2) 酶偶聯型受體：酶偶聯型受體：PP. . 酶偶聯受體主要包括酶偶聯受體主要包括: :多數生長因子受體多數生長因子受體心鈉素（心鈉素（ANP) )受體受體去磷酸化，如白細胞表面去磷酸化，如白細胞表面CD45TGF- 受體受體生長激素受體、干擾素受體生長激素受體、干擾素受體2.胞內受體胞內受體位于位于細胞漿細胞漿和和細胞核細胞核中的受體，全部為中的受體，全部為DNADNA結合蛋白。結合蛋白。n多數位于細胞核

15、內多數位于細胞核內n配體多為親脂化合物，可穿過細胞膜配體多為親脂化合物，可穿過細胞膜n受體本身是轉錄因子，激活后影響轉錄受體本身是轉錄因子，激活后影響轉錄類固醇激素、甲狀腺激素等的受體屬此類類固醇激素、甲狀腺激素等的受體屬此類第第 二二 節(jié)節(jié)G G蛋白偶聯受體的信號轉導蛋白偶聯受體的信號轉導* * G蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體 （G protein coulped receptor ）配體配體與與受體受體結合結合受體活化受體活化G蛋白蛋白G蛋白蛋白激活激活或或抑制抑制下游效應分子下游效應分子效應分子效應分子改變細胞內改變細胞內第二信使第二信使的含量與分布的含量與分布第二信使作用第二信使作用效應靶

16、分子效應靶分子，產生反應，產生反應信號轉導基本模式信號轉導基本模式一、一、G 蛋蛋 白白*（G protein）GTP binding protein(鳥苷三磷酸結合蛋白鳥苷三磷酸結合蛋白)( (一一) G) G蛋白的結構特點蛋白的結構特點* *： A A、能與、能與GDP/GTPGDP/GTP結合而得名結合而得名 B B、由、由 三個亞基組成三個亞基組成 C C、有兩種存在形式、有兩種存在形式* * - -GDPGDP - -GTPGTP （無活性）（無活性） （有活性）（有活性） D D、位于細胞膜胞漿面、位于細胞膜胞漿面 E E、G G蛋白是蛋白是 亞基的不同亞基的不同( (二二) )蛋

17、白的種類及功用蛋白的種類及功用s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特異異磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大腦腦中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可調調節(jié)節(jié)離離子子通通道道T T * * * * 激激活活視視覺覺蛋蛋白白的的類類型型 亞亞基基功功能能s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特異異磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大腦腦中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可調調節(jié)節(jié)離離子子通通

18、道道T T * * * * 激激活活視視覺覺蛋蛋白白的的類類型型 亞亞基基功功能能* *o o表表示示另另一一種種( (o ot th he er r) )T T：傳傳導導素素(transductin)* *霍亂毒素和百日咳毒素可霍亂毒素和百日咳毒素可與與G G蛋白蛋白 亞基結合亞基結合，改，改變其功能而引起毒性反應。變其功能而引起毒性反應。P217P217Gs 的作用機制的作用機制激活型受體激活型受體 （Rs）腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）活化活化 Gs（偶聯蛋白）（偶聯蛋白）ATPcAMPGi 的作用機制的作用機制抑制型受體抑制型受體 （Ri） Gi（偶聯蛋白）（偶聯蛋白）腺苷酸環(huán)化酶

19、（腺苷酸環(huán)化酶（AC）失活失活 不同不同 、相同相同 s iGs是激活型受體是激活型受體Rs與與AC之間的偶聯蛋白。之間的偶聯蛋白。配體配體配體配體Gs和和Gi的效應酶都是的效應酶都是AC二、跨膜信號轉導機制二、跨膜信號轉導機制RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP同一胞外信號，作用于同一胞外信號，作用于不同不同的受體，可激活或的受體，可激活或抑制抑制AC，從而升高或降低從而升高或降低cAMP。腎上腺素腎上腺素2受體（抑制型）受體（抑制型）受體（激活型）受體（激活型）ACACcAMPcAMPG q的信號轉導作用的信號轉導作用（肌醇磷脂信號通路肌醇磷脂信號通路）磷脂酶磷脂

20、酶C（PLC ）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4，5二磷酸（二磷酸（PIP2）1，4，5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IP3）二酰甘油（二酰甘油（DG）IP3/Ca2+信號通路信號通路+雙信號系統(tǒng)雙信號系統(tǒng)第二信使第二信使DG/PKC信號通路信號通路Gq激活激活水解水解生成生成內質網內質網Gq PLC- +PIP2DGPKC+IP3Ca2+ /CaM配體配體系列生物效應系列生物效應G q的信號轉導的信號轉導“雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)” IP3/Ca2+-CaMK DG/ Ca2+-PKC G蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體Gs（激活型）（激活型）Gi（抑制型）（抑制型）Gq（激活雙信號系統(tǒng)）（激活雙信號系統(tǒng)）RsRiR

21、 效應酶：效應酶：腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 效應酶：效應酶：腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 效應酶：效應酶：磷脂酶磷脂酶C（PLC）ATP cAMP影響影響PKA 活性活性PIP2 IP3DGPKCCa 2+ 信號系統(tǒng)信號系統(tǒng)+-三、胞內信號轉導通路三、胞內信號轉導通路1 1、cAMP信號傳遞途徑信號傳遞途徑2. Ca2+信號信號傳遞途徑傳遞途徑配基配基 - 受體受體G蛋白蛋白s/i腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP生物學效應生物學效應蛋白激酶蛋白激酶A*（一）（一） cAMP信號傳遞途徑信號傳遞途徑調節(jié)代謝調節(jié)代謝影響基因表達影響基因表達1. cAMP 的合成與分解的合成與分解ATP腺苷酸環(huán)化酶Mg

22、2+PPicAMP磷酸二酯酶H2OMg2+5-AMPNOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)2 2、cAMP的作用機制：通過影響的作用機制：通過影響PKA的活性的活性 而發(fā)揮作用而發(fā)揮作用PKA的組成的組成R 調節(jié)亞基調節(jié)亞基 C 催化亞基催化亞基4 4個亞基結合在一起個亞基結合在一起無活性，調節(jié)亞基與無活性，調節(jié)

23、亞基與cAMP結合后，催化結合后，催化亞基與之分離而具有亞基與之分離而具有活性活性 3 3、PKA的作用：的作用： 催化效應蛋白磷酸化催化效應蛋白磷酸化- -調節(jié)代調節(jié)代 謝謝，如腎上腺素升高血糖。，如腎上腺素升高血糖。 進入細胞核使進入細胞核使cAMP反應元件反應元件 結合蛋白（結合蛋白（CREB）磷酸化）磷酸化 形成形成CREB二聚體二聚體促進轉錄促進轉錄 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi腎上腺素對糖腎上腺素對糖原代謝的影響原代謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體

24、 腎上腺素腎上腺素 受體復合物受體復合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP（第二信使）（第二信使） 無活性無活性PKA 有活性有活性PKA ATP Mg 2+ 無活性的磷無活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶 有活性的磷有活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶-P-P 無活性的無活性的磷酸化酶磷酸化酶b 有活性的有活性的磷酸化酶磷酸化酶a-P-PATP Mg 2+糖原磷酸化酶的激活與失活糖原磷酸化酶的激活與失活腎上腺素腎上腺素受受體體102104106 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖108腎上腺素促進肝糖原分解級聯放大效應腎上腺素促進肝糖原分解級聯放大效應受受

25、cAMP調控的基因中，在其轉錄調控調控的基因中，在其轉錄調控區(qū)有一共同的區(qū)有一共同的DNADNA序列，稱為序列，稱為cAMP應答應答元件元件( (CRE) )。CRE可與可與cAMP應答元件結合蛋白應答元件結合蛋白 ( (CREB) )相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。(2) (2) 對基因表達的調節(jié)作用對基因表達的調節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉錄活化域轉錄活化域DNA結合域結合域細胞膜細胞膜核核 膜膜結構基因結構基因細細胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質蛋白質調節(jié)基因表達

26、調節(jié)基因表達ATPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A蛋白質或蛋白質或酶磷酸化酶磷酸化酶活性改變酶活性改變促進基因表達促進基因表達生物效應生物效應AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途徑總結途徑總結*RGAC霍亂腹瀉的原因霍亂腹瀉的原因霍亂毒素霍亂毒素G 喪失喪失GTP酶活性（酶活性（G蛋白持續(xù)活化蛋白持續(xù)活化）AC持續(xù)激活持續(xù)激活cAMPNa+大量外流，水進入腸道大量外流，水進入腸道腹瀉腹瀉2、 Ca 2+信號傳遞途徑信號傳遞途徑細胞靜息時：細胞靜息時：Ca2+i i 低低細胞激活時：細胞激活時：Ca2+i i 高高胞外：胞外：Ca2+=10-3mol/L胞內：胞內：Ca2+=10-

27、7mol/LCaCa2+2+: :重要的第二信使重要的第二信使“鈣庫鈣庫” ： 內質網、線粒體內質網、線粒體(1)(1)(DG/Ca2+PKC信號通路信號通路) )組成組成:胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C (phospholipase C, PLC)二酯酰甘油二酯酰甘油(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )配體配體受體受體PLC （磷脂酶磷脂酶C）PIP2IP3Ca2蛋白激酶蛋白激酶CDAGGq蛋白蛋白內質

28、網內質網酶酶/靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 +生物學效應生物學效應DG/Ca 2+PKC信號通路信號通路：基因的活化基因的活化CH2OCHCH2OOCCPR1OOOOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOR2POOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOHOCH2OCHCH2OOHCCR1OOR2IP3DAGPIP2PLCA. DAG、IP3的生成的生成PIP2磷脂酶磷脂酶CDAG + IP B. DAG和和IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同協(xié)同下下激活激活蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)IP3 ：與內質網和肌漿網上的受體結合，與內質網和肌

29、漿網上的受體結合，促使促使Ca2+釋放釋放 調節(jié)基因表達調節(jié)基因表達PKC 對基因的活化分為對基因的活化分為早期反應早期反應和和晚期反應晚期反應。 C.PKC的生理功能的生理功能 調節(jié)代謝調節(jié)代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。殘基磷酸化。c-fosc-junTGACTCA(TRE)53信號PKCmRNAsFosJun早期反應晚期反應（基因活化）PKCPPAP-1PKC PKC 對基因的早期活化和晚期活化對基因的早期活化和晚期活化 (2)Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3

30、、Ca2+、鈣調蛋白、鈣調蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )鈣調蛋白鈣調蛋白(calmodulin , CaM)有四個有四個Ca2+結合位點。與結合位點。與Ca2+一起激活一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質（絲、蘇激酶，磷酸化多種功能蛋白質（絲、蘇氨基酸殘基）。氨基酸殘基）。組成組成Ca2+- CaM激酶途徑激酶途徑 的級聯反應包括：的級聯反應包括： 化學信號化學信號 鈣通道鈣通道 胞漿（胞漿（Ca2+） CaM 激活激活CaM激酶激酶 底物蛋白底物蛋白 /酶磷酸化酶磷酸化 生物學效應生物學效應 受體受體 Gq磷脂酶磷脂酶CDAG內質網內質網鈣調蛋白（鈣調蛋白（

31、CaM）Ca2+-CaMPKC鈣調蛋白激酶鈣調蛋白激酶 靶蛋白靶蛋白 或酶或酶靶蛋白或靶蛋白或酶磷酸化酶磷酸化生理效應生理效應IP3Ca2+Ca2+PIP2質膜質膜胞漿胞漿胞外胞外配體配體調節(jié)基因表達調節(jié)基因表達第三節(jié)第三節(jié) 酶偶聯受體的信號轉導酶偶聯受體的信號轉導催化型受體跨膜信號轉導催化型受體跨膜信號轉導：受體本身具有酶活性，直接作用胞內底物受體本身具有酶活性，直接作用胞內底物酶偶聯酶偶聯型型受體跨膜信號轉導受體跨膜信號轉導：受體與酶偶聯后作用于胞內底物受體與酶偶聯后作用于胞內底物一、催化型受體的信號轉導一、催化型受體的信號轉導酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶在細胞的生長、增殖、分化等過程中起

32、重要的在細胞的生長、增殖、分化等過程中起重要的調節(jié)作用，并與腫瘤細胞的發(fā)生有密切的關系。調節(jié)作用，并與腫瘤細胞的發(fā)生有密切的關系。受體本身具有酶活性受體本身具有酶活性。如：如：轉化生長因子轉化生長因子（TGF- ）受體：）受體： 具有具有Ser/Thr激酶激酶活性活性 心房肽（心房肽（ANP）受體：）受體： 具有具有鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶活性活性* NGF, EGF, PDGF,insulin 等受體：等受體： 具有具有酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性活性（一）酪氨酸蛋白激酶受體的信號轉導（一）酪氨酸蛋白激酶受體的信號轉導1. 1. 受體的結構受體的結構具有酪氨酸蛋白激酶（具有酪氨酸蛋白激酶

33、（PTK）活性的受體，稱）活性的受體，稱為為受體酪氨酸蛋白激酶（受體酪氨酸蛋白激酶（RTK），），其結構有共性：其結構有共性：2.2.酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶跨膜信號轉導跨膜信號轉導生長因子與生長因子與受體結合受體結合受體二聚化受體二聚化或寡聚化或寡聚化受體構受體構象變化象變化受體激活發(fā)生受體激活發(fā)生自身磷酸化自身磷酸化磷酸化的受體使底物的磷酸化的受體使底物的酪氨酸酪氨酸磷酸化，將信息向下游傳遞。磷酸化，將信息向下游傳遞。催化型受體與配體結合后，發(fā)生催化型受體與配體結合后，發(fā)生自身磷酸化自身磷酸化并磷酸化中介分子并磷酸化中介分子 Grb2和和SOS，使，使其活化，其活化，進而激活進而激活R

34、as蛋白蛋白，開啟為多種生長因子信息傳遞開啟為多種生長因子信息傳遞過程所共有的過程所共有的Ras通路通路。3 3. Ras-MAPK信號通路信號通路 Grb2: 生長因子受體結合蛋白生長因子受體結合蛋白SOS 蛋白蛋白: 一種鳥苷酸釋放因子，通過一種鳥苷酸釋放因子，通過Grb2作用于小作用于小G 蛋白使蛋白使Ras活化?；罨?。Ras蛋白：蛋白：一族原癌基因產物，稱為一族原癌基因產物，稱為小小G蛋白蛋白家族家族，結合，結合 GTP有活性有活性,結合結合GDP無活性。無活性。GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）識別磷酸化的酪氨識別磷酸化的酪氨酸

35、殘基并與之結合酸殘基并與之結合。 組成：組成：催化性受體，催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白, Raf蛋白，蛋白，MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)SH2SH3SOS的結合域的結合域 SOS (一種鳥苷酸交換因子一種鳥苷酸交換因子)富含脯氨酸，可與富含脯氨酸，可與SH3結合，促使結合，促使Ras的的GDP換成換成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因產物，類似于原癌基因產物，類似于G蛋白的蛋白的G 亞基亞基Raf蛋白蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）

36、、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK, Raf蛋白蛋白），是一組），是一組酶兼底物的蛋白分子。酶兼底物的蛋白分子。 催化性受體催化性受體 生長因子受體結合蛋白生長因子受體結合蛋白(GRB2) SOS(鳥苷酸釋放因子鳥苷酸釋放因子) Ras蛋白蛋白(小小G蛋白蛋白) Raf蛋白蛋白 絲裂原激活蛋白激酶絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)系統(tǒng)系統(tǒng) 受體型受體型 Ras-MAPK信號途徑信號途徑* 細胞外信號細胞外信號EGF、PDGF等等具有具有PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調節(jié)其他蛋白活性調節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細細胞胞核核反式作用因子

37、反式作用因子調控基因表達調控基因表達細細胞胞膜膜二聚化二聚化（二）鳥苷酸環(huán)化酶受體的信號轉導（二）鳥苷酸環(huán)化酶受體的信號轉導 （cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑）途徑）受體受體-鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)1、組成、組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMP使有關蛋白或酶類的使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸絲、蘇氨酸殘基磷酸化殘基磷酸化2、PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白質磷酸化蛋白質磷酸化GCGTPcGMP胞胞 膜膜* 生理效應：如心房肽、生理效