抗菌藥物的合理

1、類別類別革蘭陽性菌革蘭陽性菌革蘭陰性菌革蘭陰性菌厭氧菌厭氧菌非典型病原體非典型病原體青霉素類青霉素類+ + +- - -頭孢菌素類頭孢菌素類+ + +O O- -+ + + +- -大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類+ +- -O O+ +喹喏酮類喹喏酮類 第二代第二代O O+ +- - - 第三代第三代+ +O O+ + + 第四代第四代+ + + + +亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢

2、曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉% Resistant莫西沙星莫西沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 高于高于MIC(最低抑菌濃度最低抑菌濃度)時接近時接近固定殺菌率與藥物濃度無關(guān)固定殺菌率與藥物濃度無關(guān) Tmic達到達到MIC時開始具有殺菌能力時開始具有殺菌能力血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間通常表示為給藥間隔的通常表示為給藥間隔的%，或，或24小時的小時的%Tmic 時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物對于時間依賴型抗生素,殺菌率在血藥濃度等于MIC或稍高于MIC值時達到最大效應(yīng)點。在此水平上提高藥物濃度并不能增強殺菌性,但將抗生素濃度在MIC之上維持更長的時

3、間會獲得最大效力,在臨床上,加大青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的劑量是毫無意義,為了提高效力則必須維持足夠長的時間,因此藥物濃度高于MIC所維持的時間是其效力的主要因素。 投藥方法投藥方法 代表藥物代表藥物特點與分類特點與分類時間依賴時間依賴 殺菌作用非濃度依賴殺菌作用非濃度依賴 無無PAE青霉素類，四環(huán)素青霉素類，四環(huán)素第一、二、三代頭孢第一、二、三代頭孢氨曲南氨曲南,阿齊霉素，阿齊霉素， 縮短投藥間隔，縮短投藥間隔， 盡量延長超盡量延長超MIC時間時間濃度依賴濃度依賴 殺菌作用濃度依賴殺菌作用濃度依賴 有較好有較好PAE氨基甙類，甲硝唑氨基甙類，甲硝唑喹諾酮類喹諾酮類提高血藥濃度，提高

4、血藥濃度，延長投藥間隔時間，延長投藥間隔時間，可每日一次可每日一次（介于二者之間介于二者之間殺菌作用非濃度依賴殺菌作用非濃度依賴 有一定有一定PAE(后效應(yīng)后效應(yīng))第四代頭孢第四代頭孢碳青霉烯類，碳青霉烯類，萬古霉素萬古霉素大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素介于二者之間介于二者之間 目前抗菌治療是否合理？目前抗菌治療是否合理？中國處方藥 2003;12:21-25住院病人抗菌藥物使用率（中國住院病人抗菌藥物使用率（中國/ /世界）世界）不適當(dāng)?shù)穆?lián)合應(yīng)用和療程過長不適當(dāng)?shù)穆?lián)合應(yīng)用和療程過長(醫(yī)院感染管理學(xué) 2000)缺少依據(jù)，頻繁更換抗菌素缺少依據(jù)，頻繁更換抗菌素上海醫(yī)學(xué) 1991;14:22

5、0青霉素類青霉素類頭孢菌素類頭孢菌素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類氟喹喏酮類氟喹喏酮類93年年18月月ESBLs日益嚴(yán)重日益嚴(yán)重93年年9月月減少減少三代頭孢菌素三代頭孢菌素使用增加亞胺使用增加亞胺培南的使用培南的使用94年年5月月減少亞胺培南和三代頭孢使用后，減少亞胺培南和三代頭孢使用后，ESBLs發(fā)生率開始明顯下降發(fā)生率開始明顯下降 可以看出，可以看出，93年年5-8月的產(chǎn)月的產(chǎn)ESBLs肺炎的發(fā)生率比肺炎的發(fā)生率比-4月增高月增高了了5倍以上。該醫(yī)院從倍以上。該醫(yī)院從93年年9月開始進行抗生素干預(yù)，減少月開始進行抗生素干預(yù)，減少三代頭孢菌素用量，增加亞胺培南用量。到三代頭孢菌素用量，增加亞胺培南

6、用量。到94年年1月發(fā)現(xiàn)，月發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)產(chǎn)ESBLs肺炎發(fā)生率并沒有明顯下降決定將哌拉西林肺炎發(fā)生率并沒有明顯下降決定將哌拉西林/他唑他唑巴坦加入到抗生素干預(yù)方案中。直到巴坦加入到抗生素干預(yù)方案中。直到94年年5月，醫(yī)院增加哌月，醫(yī)院增加哌拉西林拉西林/他唑巴坦用量的同時，減少三代頭孢和亞胺培南的他唑巴坦用量的同時，減少三代頭孢和亞胺培南的使用，使得該醫(yī)院從使用，使得該醫(yī)院從94年年5月以后，產(chǎn)月以后，產(chǎn)ESBLs肺克的發(fā)生肺克的發(fā)生率開始明顯下降，抗生素干預(yù)策略取得了滿意的結(jié)果。率開始明顯下降，抗生素干預(yù)策略取得了滿意的結(jié)果。這說明，增加哌拉西林/他唑巴坦的使用，減少三代頭孢和亞胺培南使用，才是

7、抗生素干預(yù)成功，即減少ESBLs發(fā)生率的關(guān)鍵因素。耐藥率耐藥率(%)本圖是美國紐約州Buffalo地區(qū)Millard Fillmore醫(yī)療系統(tǒng)1980-1995年間頭孢菌素用量與MRSA分離率的關(guān)系統(tǒng)計結(jié)果。亞胺培南的使用量亞胺培南的使用量銅綠假單胞菌耐藥率銅綠假單胞菌耐藥率耐藥率耐藥率(%) 使用量使用量國際方面國際方面2005年年4月的新英格蘭醫(yī)學(xué)月的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（雜志（The New England Journal of Medicine ）提）提出了出了優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化抗菌治療概念概念2R+2D+2M2RDM 一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，一旦懷疑存在嚴(yán)重感染， 立即開始應(yīng)用立即開始應(yīng)用廣

8、譜抗生素廣譜抗生素進行經(jīng)驗性治療進行經(jīng)驗性治療 （抗生素要確保（抗生素要確保覆蓋所有覆蓋所有可能的致病菌?。┛赡艿闹虏【。㎏ollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. 隨后隨后( (48-7248-72小時小時 ) )根據(jù)微生物學(xué)檢查等結(jié)果根據(jù)微生物學(xué)檢查等結(jié)果 調(diào)整使用更有針對性的抗生素調(diào)整使用更有針對性的抗生素 ( (改藥、改藥、 減劑量等）減劑量等）降階梯治療策略降階梯治療策略 阻斷疾病進阻斷疾病進展展Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP et al. JAMA 1997;278:208

9、0-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications (ATC) and Vanderbilt University

10、 School of Medicine. All rights reserved.感染感染激活炎癥激活炎癥/ /凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)適當(dāng)抗生素治療適當(dāng)抗生素治療可使可使50%50%的患者避的患者避免發(fā)展為嚴(yán)重全免發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染身性感染適當(dāng)?shù)目股刂委煂︻A(yù)后的影響之一即阻斷疾病進展。適當(dāng)?shù)目股刂委煂︻A(yù)后的影響之一即阻斷疾病進展。嚴(yán)重全身性感染病死率很高。盡管適當(dāng)?shù)目股刂委熆墒箛?yán)重全身性感染病死率很高。盡管適當(dāng)?shù)目股刂委熆墒共∷缆氏陆挡∷缆氏陆?0%至至15%，病死率仍然很高。這提示，一旦，病死率仍然很高。這提示，一旦患者進入到嚴(yán)重全身性感染階段，無論采用何種治療方案，患者進入到嚴(yán)重全身性

11、感染階段，無論采用何種治療方案，患者死亡的危險性都很高?；颊咚劳龅奈ｋU性都很高。一項有關(guān)老年患者的研究一項有關(guān)老年患者的研究(n=17,627)采用了國際疾病分類采用了國際疾病分類第九版臨床修正第九版臨床修正(ICD-9-CM)有關(guān)肺炎的編碼。研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)肺炎的編碼。研究發(fā)現(xiàn)，住院住院8小時內(nèi)進行抗生素治療可以使老年患者小時內(nèi)進行抗生素治療可以使老年患者30天的病死率天的病死率降低降低15%（比數(shù)比（比數(shù)比 = 0.85）。）。1984年至年至1989年間的一項隊列研究年間的一項隊列研究(n=5457)發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)，176名名外科外科ICU收治的患者發(fā)生菌血癥。發(fā)生全身性感染時的收治的患者發(fā)生

12、菌血癥。發(fā)生全身性感染時的APACHE II評分以及出現(xiàn)功能障礙的器官數(shù)目是影響病死評分以及出現(xiàn)功能障礙的器官數(shù)目是影響病死率的獨立預(yù)后因素。這項研究表明，發(fā)生全身性感染時患率的獨立預(yù)后因素。這項研究表明，發(fā)生全身性感染時患者的生理狀況以及全身性感染的進展提供了重要信息：在者的生理狀況以及全身性感染的進展提供了重要信息：在影響病死率方面，器官功能障礙比任何治療措施都更為重影響病死率方面，器官功能障礙比任何治療措施都更為重要。事實上，對于正在向嚴(yán)重全身性感染發(fā)展的患者而言，要。事實上，對于正在向嚴(yán)重全身性感染發(fā)展的患者而言，任何干預(yù)措施均不足以逆轉(zhuǎn)病情進展。任何干預(yù)措施均不足以逆轉(zhuǎn)病情進展。革蘭

13、陰性桿菌菌血癥的患病率持續(xù)升高，而病死率仍高居革蘭陰性桿菌菌血癥的患病率持續(xù)升高，而病死率仍高居不下。不下。一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照的多中心研究發(fā)現(xiàn)，一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照的多中心研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重全身性感染及感染性休克患者應(yīng)用白介素嚴(yán)重全身性感染及感染性休克患者應(yīng)用白介素-1受受體拮抗劑并無明顯的治療效果。安慰劑組病死率為體拮抗劑并無明顯的治療效果。安慰劑組病死率為40.8%，而治療組病死率，而治療組病死率38.5%。作者設(shè)想，本組。作者設(shè)想，本組患者可能需要更為有效的治療措施，盡管對于已經(jīng)患者可能需要更為有效的治療措施，盡管對于已經(jīng)發(fā)展到嚴(yán)重全身性感染的患者，尚不清楚應(yīng)當(dāng)采取發(fā)展到嚴(yán)

14、重全身性感染的患者，尚不清楚應(yīng)當(dāng)采取何種措施。何種措施。Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.嚴(yán)重全身性感染嚴(yán)重全身性感染死亡死亡 降低死亡率降低死亡率感染感染激活炎癥激活炎癥/ /凝

15、血系統(tǒng)凝血系統(tǒng) 適當(dāng)?shù)目股刂委熓惯m當(dāng)?shù)目股刂委熓共∷缆氏陆挡∷缆氏陆?0%-15%10%-15%；病死率仍達病死率仍達28%-50%28%-50%當(dāng)患者發(fā)生感染時，或感染后炎癥或凝血反應(yīng)被激活時，當(dāng)患者發(fā)生感染時，或感染后炎癥或凝血反應(yīng)被激活時，可以通過采用適當(dāng)?shù)目股刂委熃档筒∷缆省Ｔ谶@些情況可以通過采用適當(dāng)?shù)目股刂委熃档筒∷缆?。在這些情況下，采用適當(dāng)?shù)目股刂委煼桨改軌蚴瓜?，采用適當(dāng)?shù)目股刂委煼桨改軌蚴?0%的患者免于進的患者免于進展到全身性感染的階段。展到全身性感染的階段。其中的要點在于通過適當(dāng)?shù)目股刂委熥钄嗉膊∠驀?yán)重全其中的要點在于通過適當(dāng)?shù)目股刂委熥钄嗉膊∠驀?yán)重全身性感染

16、的進展，而不是等到已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重全身性感染后身性感染的進展，而不是等到已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重全身性感染后再考慮適當(dāng)?shù)目股刂委?。再考慮適當(dāng)?shù)目股刂委?。早期認(rèn)識全身性感染綜合征，必要時及時應(yīng)用廣譜抗生素早期認(rèn)識全身性感染綜合征，必要時及時應(yīng)用廣譜抗生素或采用手術(shù)治療，是治療全身性感染患者的重要組成部分?；虿捎檬中g(shù)治療，是治療全身性感染患者的重要組成部分。由于早期不充分治療可以增加病死率，因此鑒別早由于早期不充分治療可以增加病死率，因此鑒別早期適當(dāng)治療對哪些期適當(dāng)治療對哪些HAP或或VAP患者最為重要將非患者最為重要將非常有幫助。美國胸病學(xué)會發(fā)布了治療指南，該指南常有幫助。美國胸病學(xué)會發(fā)布了治療指南，該指南

17、根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)的危險因素推薦治療方根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)的危險因素推薦治療方案。案。在治療在治療HAP或或VAP患者時考慮抗生素耐藥的問題患者時考慮抗生素耐藥的問題非常重要?？股啬退幨菍?dǎo)致治療失敗的重要因素非常重要?？股啬退幨菍?dǎo)致治療失敗的重要因素之一。適當(dāng)?shù)脑缙谥委熆梢员苊鈱δ退幖?xì)菌感染患之一。適當(dāng)?shù)脑缙谥委熆梢员苊鈱δ退幖?xì)菌感染患者或容易產(chǎn)生耐藥的患者進行不充分的治療。者或容易產(chǎn)生耐藥的患者進行不充分的治療。還有很多因素影響這些患者的病死率。我們對其中一些危還有很多因素影響這些患者的病死率。我們對其中一些危險因素如年齡等并不能進行有效干預(yù)。而對于其他危險因險因素如年齡等并不

18、能進行有效干預(yù)。而對于其他危險因素如使用不充分的早期治療則可以進行改進。要點在于早素如使用不充分的早期治療則可以進行改進。要點在于早期鑒別需要廣譜抗生素進行經(jīng)驗性治療的患者，并不失時期鑒別需要廣譜抗生素進行經(jīng)驗性治療的患者，并不失時機地給予早期適當(dāng)治療。機地給予早期適當(dāng)治療。根據(jù)根據(jù)ATS指南將患者分組進行治療，避免耐藥性的發(fā)生，指南將患者分組進行治療，避免耐藥性的發(fā)生，以及確定影響以及確定影響HAP患者病死率的危險因素，這些內(nèi)容將在患者病死率的危險因素，這些內(nèi)容將在以下的幻燈片中進行深入探討，以明確哪些患者可以從早以下的幻燈片中進行深入探討，以明確哪些患者可以從早期積極的廣譜經(jīng)驗性抗生素治療

19、中受益。期積極的廣譜經(jīng)驗性抗生素治療中受益。多數(shù)嚴(yán)重感染的危重病患者能夠從經(jīng)驗性廣譜抗生多數(shù)嚴(yán)重感染的危重病患者能夠從經(jīng)驗性廣譜抗生素治療中受益。素治療中受益。VAP和和HAP常常為嚴(yán)重的感染。社區(qū)獲得性肺炎常常為嚴(yán)重的感染。社區(qū)獲得性肺炎患者也可能由于感染嚴(yán)重需要住院接受治療。血行患者也可能由于感染嚴(yán)重需要住院接受治療。血行性感染例如腦膜炎是需要立即進行治療的嚴(yán)重感染。性感染例如腦膜炎是需要立即進行治療的嚴(yán)重感染。很多研究評價了經(jīng)驗性廣譜抗生素治療對嚴(yán)重感染很多研究評價了經(jīng)驗性廣譜抗生素治療對嚴(yán)重感染的危重病患者的作用，其中大多數(shù)以的危重病患者的作用，其中大多數(shù)以VAP患者為患者為研究對象。

20、因此，下列幻燈片所提供的資料多數(shù)來研究對象。因此，下列幻燈片所提供的資料多數(shù)來自于自于VAP患者的研究。患者的研究。 第二階段第二階段 注重降階梯以減少耐藥性，注重降階梯以減少耐藥性， 并優(yōu)化成本效益比并優(yōu)化成本效益比降階梯治療降階梯治療的過程包括兩個階段。第一個階段需的過程包括兩個階段。第一個階段需要使用最廣譜的抗生素，目的在于降低病死率，防要使用最廣譜的抗生素，目的在于降低病死率，防止器官功能障礙，并縮短住院日。第二個階段注重止器官功能障礙，并縮短住院日。第二個階段注重對抗生素治療的降階梯，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，對抗生素治療的降階梯，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并改進治療的成本效益比。并改進

21、治療的成本效益比。降階梯治療降階梯治療是基于以下的原理，即對于危重病患是基于以下的原理，即對于危重病患者最好的治療方案是應(yīng)用廣譜抗生素全面覆蓋所有者最好的治療方案是應(yīng)用廣譜抗生素全面覆蓋所有發(fā)現(xiàn)的致病菌。因此，一旦懷疑存在感染，就應(yīng)當(dāng)發(fā)現(xiàn)的致病菌。因此，一旦懷疑存在感染，就應(yīng)當(dāng)盡快使用對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌有效的廣譜抗盡快使用對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌有效的廣譜抗生素。這樣做的目的在于避免不充分抗生素治療所生素。這樣做的目的在于避免不充分抗生素治療所導(dǎo)致的高病死率。當(dāng)然，對于每個醫(yī)院而言，擁有導(dǎo)致的高病死率。當(dāng)然，對于每個醫(yī)院而言，擁有當(dāng)?shù)刈钚碌奈⑸飳W(xué)資料以評價可能的致病菌及其當(dāng)?shù)刈钚碌奈⑸?/p>

22、物學(xué)資料以評價可能的致病菌及其敏感性非常重要。敏感性非常重要。短時間內(nèi)（即短時間內(nèi)（即24至至72小時）一旦獲得最初的培養(yǎng)小時）一旦獲得最初的培養(yǎng)結(jié)果及細(xì)菌敏感性，就可能對治療方案進行降階梯結(jié)果及細(xì)菌敏感性，就可能對治療方案進行降階梯（選用窄譜抗生素），必要時甚至可以停用抗生素。（選用窄譜抗生素），必要時甚至可以停用抗生素。同時，也可以避免不充分的抗生素治療所帶來的經(jīng)同時，也可以避免不充分的抗生素治療所帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，抗生素療程不必要的延長，引起抗生素耐濟負(fù)擔(dān)，抗生素療程不必要的延長，引起抗生素耐藥性的選擇性壓力，以及罹患率及病死率的增加。藥性的選擇性壓力，以及罹患率及病死率的增加。目前對抗目

23、前對抗 -內(nèi)酰胺酶的主要策略有：內(nèi)酰胺酶的主要策略有： 1）研發(fā)新的對研發(fā)新的對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的 -內(nèi)酰胺類抗生內(nèi)酰胺類抗生素。如碳青霉烯類（包括亞胺培南）和四代頭孢菌素。如碳青霉烯類（包括亞胺培南）和四代頭孢菌素（如頭孢吡肟）。其中碳青霉烯類由于臨床應(yīng)用素（如頭孢吡肟）。其中碳青霉烯類由于臨床應(yīng)用十分廣泛，目前已發(fā)現(xiàn)越來越多的細(xì)菌對其出現(xiàn)耐十分廣泛，目前已發(fā)現(xiàn)越來越多的細(xì)菌對其出現(xiàn)耐藥；而四代頭孢菌素雖然對抗藥；而四代頭孢菌素雖然對抗I型型 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶-AmpC酶效果良好，但對抗危害最嚴(yán)重的酶效果良好，但對抗危害最嚴(yán)重的ESBLs無效，仍未真正解決臨床耐藥問題。無效，

24、仍未真正解決臨床耐藥問題。 2）發(fā)展特異的發(fā)展特異的 -內(nèi)酰胺酶抑制劑。現(xiàn)在已開發(fā)的內(nèi)酰胺酶抑制劑?，F(xiàn)在已開發(fā)的 -內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有三種內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有三種他佐巴坦、舒巴坦他佐巴坦、舒巴坦和克拉維酸，它們因具有和克拉維酸，它們因具有 -內(nèi)酰胺環(huán)，可以和內(nèi)酰胺環(huán)，可以和 -內(nèi)內(nèi)酰胺酶結(jié)合，而使其失去耐藥作用；而且，這一類酰胺酶結(jié)合，而使其失去耐藥作用；而且，這一類藥能有效地抑制藥能有效地抑制ESBLs，臨床獲益很大。前面我，臨床獲益很大。前面我們已對這三種抑制劑的活性做了比較，他佐巴坦是們已對這三種抑制劑的活性做了比較，他佐巴坦是它們中抗耐藥活性最強的它們中抗耐藥活性最強的 -內(nèi)酰胺酶抑

25、制劑。內(nèi)酰胺酶抑制劑。 3）抗生素干預(yù)策略。主要包括減少三代頭孢菌素）抗生素干預(yù)策略。主要包括減少三代頭孢菌素的使用等措施，它能有效地預(yù)防并減少的使用等措施，它能有效地預(yù)防并減少ESBLs的的發(fā)生和耐萬古霉素腸球菌（發(fā)生和耐萬古霉素腸球菌（VRE)的發(fā)生。的發(fā)生。用于干預(yù)策略的抗生素：用于干預(yù)策略的抗生素：*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37*Smith, et al. 1999 (Chest )*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 抗生素選擇抗生素選擇 MRSA感染抗生素選擇感染抗生素選擇MRSA對萬古霉素及替考拉寧均敏感達托霉素 菌血癥皮膚軟組織感染 骨骼肌壞死，不能用于呼吸道感染。腎功能嚴(yán)重?fù)p傷時要調(diào)整劑量夫西地酸