血流感染診治的新進(jìn)展

1、血流感染診治的新進(jìn)展1主要內(nèi)容 血流感染及流行病學(xué)特點(diǎn) 血流感染的診斷和治療 替考拉寧在血流感染診療中的研究進(jìn)展2血流感染的定義及分類王國(guó)權(quán), et al. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2014;24(12):2952-4姜毅.中國(guó)新生兒科雜志. 2010;25(02):69-72.Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.李丹妮, et al.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2015;46(05):794-7.鄔武斌, et al.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2014;24(2):399-400,403.菌血癥敗血癥膿毒癥導(dǎo)管相關(guān)血流感染細(xì)菌性心內(nèi)膜炎細(xì)菌侵入血流

2、，尚未大量繁殖且未引發(fā)臨床癥狀，往往是一過性細(xì)菌在血流中大量繁殖，引發(fā)嚴(yán)重 的臨床感染癥狀?；摼l(fā)的敗血癥，可導(dǎo)致全 身性膿腫。帶有血管內(nèi)導(dǎo)管、或者拔出血管內(nèi)導(dǎo)管48 h內(nèi)患者出現(xiàn)菌血癥或真菌血癥，并伴有發(fā)熱、寒顫或低血壓等感染表現(xiàn)，除血管導(dǎo)管外無其他明確感染源病原體遷徙至心內(nèi)膜及心臟瓣膜處引起，以瓣膜處贅生物形成為特征性病理損害形式，因贅生物脫落而引起栓塞感染轉(zhuǎn)移或膿毒血癥的一種感染性疾病血流感染是指各種病原微生物侵入血循環(huán)，在血液中繁殖，釋放毒素和代謝產(chǎn)物，并誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，引起全身感染、中毒和全身炎癥反應(yīng)（SIRS），進(jìn)一步導(dǎo)致血壓下降、凝血和纖溶系統(tǒng)的改變，引起全身多器官功能障礙

3、綜合征（MODS），是一種嚴(yán)重的全身感染性疾病。特殊類型血流感染是全球重大公共衛(wèi)生問題北美和歐洲血流感染的發(fā)病情況4 盡管醫(yī)學(xué)科學(xué)取得了極大進(jìn)展，但血流感染（BSI）仍是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域越來越嚴(yán)重的問題Goto M, et al. Clin Microbiol Infect. 2013 Jun;19(6):501-9.國(guó)家/地區(qū)BSI發(fā)病率（/10萬人年）院內(nèi)BSI在所有BSI中的比例美國(guó)174-20419.1%加拿大113.3-140.628%丹麥16635%芬蘭16820%-30%英格蘭18920%-30%歐洲166-18920%-30%國(guó)內(nèi)BSI住院死亡率達(dá)28.7%，接近北美及歐洲數(shù)據(jù)

4、5楊祖耀, et al. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2010;42(3):304-7.Goto M, et al. Clin Microbiol Infect. 2013 Jun;19(6):501-9.15%-30%26%27.6%16%12%-32%12%-32%28.7%0%5%10%15%20%25%30%35%美國(guó)加拿大丹麥芬蘭英格蘭歐洲中國(guó)北美、歐洲各國(guó)及中國(guó)BSI住院死亡率死亡率感染性心內(nèi)膜炎雖然不常見，但死亡率高、預(yù)后差61.Hao LU, et al. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（英文版）（B輯：生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)）. 2016 17(1):54-59.2.Dayer MJ, et al.

5、 Lancet. 2015 Mar 28;385(9974):1219-28.3.成人感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷和治療專家共識(shí). 中華心血管病雜志. 2014;42(10):806-16.英格蘭感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率和死亡率變化趨勢(shì)1發(fā)生率或死亡率（/1千萬人/月）感染性心內(nèi)膜炎（IE）死亡率高、預(yù)后差3IE患者約2040可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，急性腎功能衰竭發(fā)生率約30IE院內(nèi)死亡率在9.626IE的手術(shù)病死率在515，國(guó)內(nèi)報(bào)道為4.1出院后感染再發(fā)的概率為2.7-22.00.050.40.450.52003200420052006200720082009

6、201020112012患病率（%）我國(guó)2003-2012年感染性心內(nèi)膜炎患病率2前5年與后5年比較P0.001導(dǎo)管相關(guān)血流感染帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)71.周春蓮, et al. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志. 2016;44(4):8-11.2.曾翠, et al. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2014;24(21):5304-5,5311.3.Ziegler MJ, et al. Infection. 2015 Feb;43(1):29-36.2013年美國(guó)3578個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，導(dǎo)管相關(guān)血流感染的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率為0.541我國(guó)一項(xiàng)多中心研究對(duì)41所醫(yī)院55個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房留置中心靜脈導(dǎo)管的患者進(jìn)行監(jiān)

7、測(cè)，結(jié)果顯示日感染率為2.602國(guó)內(nèi)外發(fā)生率數(shù)據(jù)導(dǎo)管相關(guān)血流感染具有較高的疾病負(fù)擔(dān)，不僅增加患者的住院時(shí)間，而且增加醫(yī)療成本，相關(guān)研究結(jié)果顯示，每次導(dǎo)管相關(guān)血流感染增加成本3700-39000美元不等1導(dǎo)管相關(guān)血流感染的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.753疾病負(fù)擔(dān)2011 年CHINET數(shù)據(jù)顯示G+菌是BSI的主要病原菌8李光輝, et al, 中國(guó)感染與化療雜志;2013.13(4):241-7.革蘭氏陽性球菌, 61.9%革蘭氏陰性桿菌, 38.1%凝固酶陰性葡萄球菌, 43.6%腸球菌屬, 7.7%金黃色葡萄球菌, 6.3%草綠色鏈球菌, 3.0%克雷伯氏菌, 7.5%大腸埃希菌, 15.2%不動(dòng)

8、桿菌, 3.7%其他, 13.0%2011年1月-12月血液標(biāo)本中共獲分離細(xì)菌6992株，其中G+菌占61.9%，G-菌占38.1%。最常見的3種分離菌：凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）（43.6%）、大腸埃希菌（15.2%）、腸球菌屬細(xì)菌（7.7%）。耐藥菌是血流感染的重要問題9李光輝, et al, 中國(guó)感染與化療雜志;2013.13(4):241-7.致BSI的金葡菌中MRSA的比例MRSA, 42.5%MSSA, 57.5%MRSA：甲氧西林耐藥金葡菌MSSA：甲氧西林敏感金葡菌MRCNS, 68.0%MSCNS, 32.0%致BSI的CNS中MRCNS的比例MRCNS：甲氧西林耐藥CNS

9、MSCNS：甲氧西林敏感CNSMRSA和MRCNS對(duì)替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺均高度敏感醫(yī)院獲得性BSI患者的主要感染科室分布情況10崔福義. 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療. 2014;20(6):46-48.68.2%4.0%2.3%2.3%1.7%1.7%1.2%1.2%1.2%0.6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%ICU血液科神經(jīng)外科腎內(nèi)科肝膽外科消化科呼吸科泌尿外科腫瘤科普外科患者比例TOP 3 科室主要內(nèi)容11 血流感染及流行病學(xué)特點(diǎn) 血流感染的診斷和治療 替考拉寧在血流感染診療中的研究進(jìn)展血培養(yǎng)是血流感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)12阿祥仁,趙生秀.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2014.37(1

10、):76-77血流感染的病原學(xué)診斷依據(jù)是在符合臨床診斷的基礎(chǔ)上，血培養(yǎng)分離出病原微生物或血液中檢測(cè)到病原體的抗原物質(zhì)血培養(yǎng)（診斷金標(biāo)準(zhǔn)）分子生物學(xué)診斷技術(shù)PCR技術(shù)熒光原位免疫雜交技術(shù)DNA微陣列蛋白技術(shù)常用的病原學(xué)診斷方法規(guī)范化血培養(yǎng)意義重大13阿祥仁,趙生秀.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2014.37(1):76-77采血時(shí)間應(yīng)該盡量在使用抗菌藥物前進(jìn)行對(duì)間歇性寒戰(zhàn)或發(fā)熱應(yīng)在寒戰(zhàn)或體溫高峰到來之前0.51 h采集，或于寒戰(zhàn)或發(fā)燒后1 h進(jìn)行采血部位通常采血部位為肘靜脈其他采血事項(xiàng)特殊的全身性和局部感染患者采集應(yīng)采取多次、不同部位采集血培養(yǎng)診斷價(jià)值當(dāng)血培養(yǎng)獲陽性結(jié)果時(shí)，即可確診隨后進(jìn)行的藥敏檢測(cè)結(jié)果可

11、為臨床抗生素的靶向治療提供依據(jù)美國(guó)CDC關(guān)于血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)14CDC. Bloodstream Infection Event. 2016. Available at: /nhsn/PDFs/pscManual/4PSC_CLABScurrent.pdf標(biāo)準(zhǔn)一從一次或多次血樣本中培養(yǎng)或通過非培養(yǎng)微生物學(xué)檢測(cè)方法鑒定出一種一致的致病菌且培養(yǎng)出的病原體與其它部位的感染無關(guān)。標(biāo)準(zhǔn)二至少具有下列癥狀和體征之一：發(fā)熱（38)，寒顫或低血壓，且培養(yǎng)出的病原體與其它部位的感染無關(guān)且兩次或兩次以上不同情況下的血樣培養(yǎng)或檢測(cè)出同一寄生微生物標(biāo)準(zhǔn)要素必須發(fā)生在感染窗口期內(nèi)，包括

12、陽性血樣取樣當(dāng)天以及前后3天標(biāo)準(zhǔn)三1歲的患者具備下列癥狀或體征中的至少一項(xiàng)：發(fā)熱（38)；低溫(72 h血流感染持續(xù)、或?yàn)榻鹌暇?、銅綠假單胞菌、真菌、分枝桿菌感染；短程導(dǎo)管CRBSI患者如為革蘭陰性桿菌、金葡菌、腸球菌屬、真菌或分枝桿菌感染應(yīng)移除導(dǎo)管CRBSI患者嘗試保留導(dǎo)管時(shí)，應(yīng)加做血培養(yǎng)。如血培養(yǎng)在恰當(dāng)抗生素治療72 h后仍為陽性，應(yīng)移除導(dǎo)管。低毒但難以清除的微生物所致的CRBSI，在多次血培養(yǎng)(至少1份血標(biāo)本留自外周靜脈)陽性并除外污染后，通常應(yīng)移除導(dǎo)管對(duì)部分累及長(zhǎng)程導(dǎo)管的非復(fù)雜性CRBSI，多數(shù)患者由于可以放置導(dǎo)管的部位有限，需要長(zhǎng)期保留導(dǎo)管以維持生 命者，應(yīng)嘗試不移除導(dǎo)管，使用抗生素

13、全身治療和導(dǎo)管內(nèi)放置抗生素治療如果留置導(dǎo)管患者單次血培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌陽性，應(yīng)在開始抗生素治療或(和)移除導(dǎo)管前，自懷疑感染的導(dǎo)管和外周靜脈再次取血培養(yǎng)，以證實(shí)患者存在血流感染且導(dǎo)管很可能為感染灶小結(jié)22血流感染的主要病原體為革蘭氏陽性菌，其中又以耐藥性金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌為主推薦使用替考拉寧等糖肽類抗菌藥物治療包括MRSA在內(nèi)的革蘭氏陽性菌引發(fā)的血流感染主要內(nèi)容23血流感染及流行病學(xué)特點(diǎn)血流感染的診斷和治療替考拉寧在血流感染診療中的研究進(jìn)展菌種菌株數(shù)他格適 MIC90（mg/L）萬古霉素 MIC90（mg/L）甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌12500.52甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌10

14、830.52甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌88524甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌42844青霉素敏感肺炎鏈球菌2560.1250.5青霉素耐藥肺炎鏈球菌1100.1250.5化膿性鏈球菌1960.121糞腸球菌20000.54屎腸球菌117216Spencr RC, el,A critkal review of the in-vitro activity of teicoplanin. International Journal of Antimicrobial Agents 5(1995)169-177Duglas J, el ,Antimicrobial susceptibility o

15、f Gram-positive bacterial isolates from. International Journal of Antimicrobial Agents 30(2007)143-149MIC90：抑制90%的細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低藥物濃度l對(duì)多數(shù)金葡菌(MSSA,MRSA)和鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)的作用優(yōu)于萬古霉素（2-4倍）l對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌的作用與萬古霉素相仿l對(duì)腸球菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素（4-8倍），對(duì)耐萬古霉素的VanB,VanC等腸球菌仍敏感替考拉寧對(duì)G+菌的體外抗菌活性MRSA對(duì)替考拉寧100%敏感25胡付品, 等. 中國(guó)感染與化療雜志. 2014;15(5

16、):401-410.00083.40%88.60%60.10%47.20%7%71.70%68.30%62.30%52.90%77.10%100%100%0%20%40%60%80%100%萬古霉素利奈唑胺替考拉寧頭孢唑林頭孢呋辛氨芐西林-舒巴克坦利福平甲氧芐啶-磺胺甲噁唑左氧氟沙星環(huán)丙沙星慶大霉素克林霉素紅霉素青霉素苯唑西林MRSA對(duì)不同抗生素的耐藥率替考拉寧治療HA-MRSA感染菌血癥療效與萬古霉素相當(dāng)26一項(xiàng)韓國(guó)、多中心、前瞻性、觀察性研究，納入190例HA-MRSA感染菌血癥成人患者，分別接受萬古霉素或替考拉寧治療，觀察兩組間的臨床療效和抗生素治療情況。分組：萬古霉素組(n=134):

17、 LD (1g/12h，24-36h）+ MD + 藥物濃度監(jiān)測(cè)，使得谷濃度在15-20mg/L 替考拉寧組（n=56）：LD（400mg/12h, 24-36h）+ MD （不進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)）Yoon YK,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):317-24. 替考拉寧治療HA-MRSA感染菌血癥安全性與萬古霉素相當(dāng)27Yoon YK,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):317-24. 190例MRSA菌血癥患者抗生素治療的相關(guān)不良事件研究結(jié)果顯示，兩組間患者不良事件發(fā)生率無顯著差

18、異治療HA-MRSA菌血癥，替考拉寧是一種可替代萬古霉素的安全有效的治療方案。20.94.50.73.63.600510152025治療中藥物急性腎功能損傷肝毒性骨髓毒性發(fā)熱皮疹萬古霉素替考拉寧P=0.289P=0.262P=0.208P=0.726P=1.000P=1.000發(fā)生率（%）替考拉寧治療MRSA感染性心內(nèi)膜炎的療效與萬古霉素相當(dāng)28Huang JH, et al. Scand J Infect Dis. 2008;40(6-7):462-7.47%40%42%34%0%20%40%60%80%院內(nèi)死亡率細(xì)菌治療失敗率替考拉寧萬古霉素P=0.

19、756一項(xiàng)回顧性研究，51例MRSA感染性心內(nèi)膜炎患者，其中48名患者接受萬古霉素初始治療（1g q12h），3名患者因腎功能不全接受替考拉寧治療。其中萬古霉素治療患者中有12名患者因不良反應(yīng)和療效轉(zhuǎn)用替考拉寧（6-12mg/kg/d）治療（其中10例因不耐受萬古霉素不良反應(yīng)轉(zhuǎn)用替考拉寧，2例因萬古霉素治療中菌血癥持續(xù)而換用替考拉寧），治療至少4-8周。觀察兩組的院內(nèi)死亡率和細(xì)菌清除失敗率。P0.05替考拉寧6mg/kg/12h維持劑量治療MRSA菌血癥患者的臨床療效顯著優(yōu)于6mg/kg/d29臺(tái)灣一項(xiàng)回顧性研究，旨在觀察不同維持劑量替考拉寧治療MRSA菌血癥成人患者的臨床療效。治療：負(fù)荷劑量

20、均為：6mg/kg/12h 3次；+ 維持劑量：Group 1 （n=122）：6 mg/kg/ d Group 2 （n=82）：6 mg/kg/ 12hLee CH, et al. J Antimicrob Chemother. 2015 Jan;70(1):257-63.020406080100早期治療末30天內(nèi)住院死亡率BSI相關(guān)死亡率Group 1Group 2患者比例(%) 不同維持劑量下患者的臨床結(jié)局P0.001P=0.018P=0.040P=0.2833013.1%3.3%6.6%4.9%15.9%1.2%6.1%7.3%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0

21、%腎損傷中粒減少癥血小板減少癥皮疹患者比例Group 1Group 2P=0.683P=0.650P=1.000P=0.550替考拉寧6mg/kg/12h維持劑量，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率Lee CH, et al. J Antimicrob Chemother. 2015 Jan;70(1):257-63.不同維持劑量下，患者不良反應(yīng)發(fā)生率在相似負(fù)荷劑量下，替考拉寧谷濃度與膿毒癥患者的SIRS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)31Int J Clin Pharm. 2016 Aug;38(4):908-14. SIRS=全身炎癥反應(yīng)綜合征( n=50) ( n=23) ( n=35) ( n=25) 一項(xiàng)來自日本

22、的回顧性研究，納入2012.4 2015.3 期間使用替考拉寧的133例患者，其中非SIRS患者50例， SIRS患者83例，并根據(jù)SIRS評(píng)分進(jìn)行分層。定義負(fù)荷劑量后的目標(biāo)谷濃度值為15-30g/mL。考察SIRS評(píng)分是否能成為決定膿毒癥患者替考拉寧負(fù)荷劑量的新指標(biāo)。在各SIRS評(píng)分分層組，替考拉寧負(fù)荷劑量與谷濃度均呈顯著正相關(guān)32Int J Clin Pharm. 2016 Aug;38(4):908-14. SIRS=全身炎癥反應(yīng)綜合征SIRS評(píng)分越高，達(dá)到目標(biāo)谷濃度所需的替考拉寧負(fù)荷劑量越高，并呈劑量依賴性33Int J Clin Pharm. 2016 Aug;38(4):908-1

23、4. SIRS=全身炎癥反應(yīng)綜合征為了達(dá)到目標(biāo)谷濃度（15-30g/mL），在前48h內(nèi)膿毒癥患者中替考拉寧的優(yōu)化劑量建議為：非-SIRS患者：12-24mg/kg/d;SIRS患者：18-30mg/kg/d。34替考拉寧負(fù)荷劑量越高，目標(biāo)谷濃度達(dá)成率越高一項(xiàng)來自日本的回顧性臨床研究，42名替考拉寧治療、并在第3天測(cè)定藥物谷濃度的42名患者納入本研究，旨在比較不同負(fù)荷劑量替考拉寧的谷濃度、不良反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的變化情況。替考拉寧的目標(biāo)谷濃度設(shè)定為15-30g/mL。治療分組：負(fù)荷劑量：Group 1(n=5): 600mg, q12h*2d（兩天的總劑量約為40mg/kg） Group 2(n=

24、19): 600mg q12h 第一天+ 400mg q12h 第二天（兩天的總劑量約為35mg/kg） Group 3(n=18): 400mg，q12h *2d（兩天的總劑量約為 30mg/kg）給予高負(fù)荷劑量的替考拉寧（600mg, q12h*2d），有助于更快（第3天）到達(dá)目標(biāo)谷濃度！J Infect Chemother. 2016 ; 22: 308-313. 35替考拉寧高負(fù)荷劑量，但并不增加肝腎毒性替考拉寧600mg, q12h*2d是一種安全的負(fù)荷劑量，三組之間肝毒性和腎毒性沒有顯著差異。J Infect Chemother. 2016 ; 22: 308-313. 36替考拉

25、寧高負(fù)荷劑量，更快達(dá)到目標(biāo)谷濃度，更快緩解炎癥反應(yīng)Group 1組在4-7天時(shí)的CRP顯著低于Group 2和3；Group 2組在4-7天時(shí)的體溫顯著低于Group 3組。替考拉寧高負(fù)荷劑量（600mg, q12h*2d）能快速達(dá)到目標(biāo)谷濃度，更快緩解患者炎癥反應(yīng)。J Infect Chemother. 2016 ; 22: 308-313. 總結(jié) 血流感染是一種全身性感染疾病，病情嚴(yán)重，病死率高，且預(yù)后差。 MRSA等革蘭氏陽性菌是血流感染的重要病菌 合理的抗菌治療是影響患者效果和預(yù)后的關(guān)鍵 替考拉寧治療革蘭氏陽性菌血流感染的療效與萬古霉素相似，安全性更好 替考拉寧高負(fù)荷劑量和維持劑量，能

26、更快更好的達(dá)到目標(biāo)谷濃度，早期緩解炎癥反應(yīng)，同時(shí)不增加不良反應(yīng)發(fā)生率 血流感染是全球重大公共衛(wèi)生問題北美和歐洲血流感染的發(fā)病情況39 盡管醫(yī)學(xué)科學(xué)取得了極大進(jìn)展，但血流感染（BSI）仍是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域越來越嚴(yán)重的問題Goto M, et al. Clin Microbiol Infect. 2013 Jun;19(6):501-9.國(guó)家/地區(qū)BSI發(fā)病率（/10萬人年）院內(nèi)BSI在所有BSI中的比例美國(guó)174-20419.1%加拿大113.3-140.628%丹麥16635%芬蘭16820%-30%英格蘭18920%-30%歐洲166-18920%-30%耐藥菌是血流感染的重要問題40李光輝, et al, 中國(guó)感染與化療雜志;2013.13(4):241-7.致BSI的金葡菌中MRSA的比例MRSA, 42.5%MSSA, 57.5%MRSA：甲氧西林耐藥金葡菌MSSA：甲氧西林敏感金葡菌MRCNS, 68.0%MSCNS, 32.0%致BSI的CNS中MRCNS的比例MRCNS：甲氧西林耐藥CNSMSCNS：甲氧西林敏感CNSMRSA和MRCNS對(duì)替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺均高度敏感主要內(nèi)容41 血流感染及流行病學(xué)特點(diǎn) 血流感染的診斷和治療 替考