調(diào)脂治療的目標與現(xiàn)狀1

1、會計學1調(diào)脂治療的目標與現(xiàn)狀調(diào)脂治療的目標與現(xiàn)狀1第1頁/共53頁冠狀動脈為什么會狹窄堵塞呢？血管內(nèi)皮輕度病變動脈粥樣硬化的進程纖維纖維斑塊斑塊第2頁/共53頁什么是動脈粥樣硬化？ 動脈粥樣硬化就動脈粥樣硬化就是動脈壁上有小米粥是動脈壁上有小米粥樣的脂質(zhì)沉積，使血樣的脂質(zhì)沉積，使血管腔變窄。管腔變窄。第3頁/共53頁Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.膽固醇與冠心病發(fā)病率和死亡率緊密相關(guān)膽固醇與冠心病發(fā)病率和死亡率緊密相關(guān)1010年冠心病死亡率年冠心病死亡率

2、 ( (死亡數(shù)死亡數(shù)/1000)/1000)血清膽固醇 (mg/dl)總膽固醇水平減少1% 冠心病危險性減少2%每每10001000人中冠心病發(fā)病數(shù)人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇 (mg/dl)Framingham 研究研究 (n=5,209)多重危險因素干預試驗(MRFIT) (n=361,662)204204205-234205-234235-264235-264265-294265-2942952951501502002002502503003000 050504040303020201010總膽固醇水平升高1% 冠心病危險性增加2%第4頁/共53頁第5頁/共53頁生活方式干預：包括戒煙、改

3、變飲食、體育鍛煉、體重控制、減少酒精攝入1、Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007.2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. Circulation 2011, 124:2458-2473生活方式生活方式干預干預抗高血壓抗高血壓治療治療調(diào)脂治療調(diào)脂治療抗血小板抗血小板藥物藥物生活方式生活方式干預干預控制血壓控制血壓調(diào)脂治療調(diào)脂治療抗血小板抗血小板/抗凝治療抗凝治療其他藥物：其他藥物：

4、RAS阻斷劑、阻斷劑、阻滯劑阻滯劑一級預防一級預防二級預防二級預防第6頁/共53頁2004年年NCEP ATP III2007年中國成人年中國成人血脂異常防治指南血脂異常防治指南2009加拿大血脂異常加拿大血脂異常和心血管疾病預防指南和心血管疾病預防指南Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-419 Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Reiner Z, et al. Eur H

5、eart J. 2011;32(14):1769-818. 2011年年ESC/EAS 血脂異常治療指南血脂異常治療指南第7頁/共53頁Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. LDL-C 目標值目標值 更低：更低：70mg/dl 或或50% 針對特針對特殊人群殊人群的不同的不同治療推治療推薦薦 關(guān)注藥關(guān)注藥物相互物相互作用作用第8頁/共53頁Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.目目 標標4.1 mmol/L (160mg/dl)或最佳水平或最佳水平2.6 mmol/

6、L (100mg/dl)*或最佳水平或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl) *目目 標標2.6mmol/L (100mg/dl)LDL-C 水平水平 (mg/dL)*危險度很高的危險度很高的患者及高患者及高TG、非非HDL-C100mg/dL的患的患者的治療選擇者的治療選擇;*治療選擇治療選擇10070130160190高危險度高危險度CHD或或CHD等危癥等危癥(10年危險度年危險度20%)中高危險度中高危險度2種危險因素種危險因素(10年危險度年危險度10-20%)中危險度中危險度低危險度低危險度2種危險因素種危險因素(10年危險度年危險度10%)2種危險因素種危險因素目目 標標3

7、.4mmol/L(130mg/dl)目目 標標3.4mmol/L(130mg/dl)第9頁/共53頁危險等級危險等級治療性生活方式改變治療性生活方式改變開始開始mg/dl(mmol/L)藥物治療開始藥物治療開始mg/dl(mmol/L)治療目標值治療目標值mg/dl(mmol/L)低危：10年危險性5%TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)TC 270(6.99)LDL-C 190(4.92)TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)中危：10年危險性5-10TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)TC 240（6.22）LDL-C 160(4.14)

8、TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10-15TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)TC 160(4.14)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-419.第10頁/共53頁危險分層危

9、險分層推薦的推薦的LDL-C目標值目標值推薦等推薦等級級證據(jù)級證據(jù)級別別極高危：極高危：確診的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官損害、中重度CKD或SCORE水平10%LDL-C目標值1.8mmol/L（70mg/dL）和/或不能達標時，LDL-C降幅降幅50%IA高危：高危：單個危險因素明顯提高，SCORE水平510%LDL-C目標值2.5mmol/L（15%LDL-C目標值3.0mmol/L（115mg/dL）IIaCReiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 更低的LDL-C目標值更廣泛的極高危人群界定第11頁/共53頁

10、 在進行調(diào)脂治療時，應將降低在進行調(diào)脂治療時，應將降低LDL-CLDL-C作為首要目標作為首要目標Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429.Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818第12頁/共53頁第13頁/共53頁OKeefe JH Jr, et al.

11、 J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 2;43(11):2142-6LDL-C水平（水平（mg/dL）最小管腔直徑最小管腔直徑 下降（下降（mm/年）年）第14頁/共53頁Rallidis LS, et al. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(10):1481-9兩組相比：兩組相比：P0.001LDL-C70mg/dL(n=809)第15頁/共53頁European Heart Journal 2011;32:17691818危險程度危險程度描描 述述極高危極高危 CVD CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學成像、超通過侵入

12、或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學成像、超聲心動圖負荷試驗、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的聲心動圖負荷試驗、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的CVDCVD、陳舊性心、陳舊性心梗、梗、ACSACS、冠脈血運重建（、冠脈血運重建（PCIPCI或或CABGCABG）、其他動脈血運重建手術(shù)、）、其他動脈血運重建手術(shù)、缺血性卒中缺血性卒中、外周動脈疾病外周動脈疾?。≒ADPAD） T2DMT2DM、T1DMT1DM合并靶器官損害合并靶器官損害( (如微量白蛋白尿如微量白蛋白尿) ) 中重度中重度CKD(GFR60mL/min/1.73mCKD(GFR10% 10% 高危高危 單項危險因素顯著升高單項危險因素顯著升高

13、( (如血脂異常和重度高血壓如血脂異常和重度高血壓) ) 5%SCORE 5%SCORE評分評分10% 10% 中危中危 1%SCORE 1%SCORE評分評分5% 5% ，應結(jié)合其它指標來判斷，應結(jié)合其它指標來判斷低危低危 SCORE SCORE評分評分1% 1% 極高危人群界定極高危人群界定更加廣泛更加廣泛第16頁/共53頁低危低危中危中危/中高危中高危高危高危極高危極高危2004年NCEP ATP III160mg/dl130mg/dl最佳(中高危)100mg/dl100mg/dl最佳70mg/dl/2007年中國成人血脂異常防治指南160mg/dl130mg/dl100mg/dl80m

14、g/dl2009年加拿大血脂異常和心血管疾病預防指南50%2 mmol/L(77mg/dL) 或50%2 mmol/L(77mg/dL) 或50%/2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南/3.0mmol/L(115mg/dL)2.5mmol/L(100mg/dL)1.8mmol/L(70mg/dL)和/或50%Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):

15、567-579.Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818權(quán)威指南推薦：極高危患者的LDL-C應降至70mg/dL和/或降低50%第17頁/共53頁58項他汀臨床試驗的薈萃分析：治療組項他汀臨床試驗的薈萃分析：治療組n76,359；安慰劑組；安慰劑組n71,962Law MR. BMJ, BMJ. 2003;326(7404):1423-1429.他汀治療時間越長，獲益越大他汀治療時間越長，獲益越大LDL-C降低幅度越大降低幅度越大,獲益越多獲益越多1.50.8-1.40.2-0.7第18頁/共53頁Choles

16、terol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681第19頁/共53頁第20頁/共53頁Zhou YJ, et al. Presented at 2012 ACC.遍布全國各地遍布全國各地選取門診患者選取門診患者反映國內(nèi)現(xiàn)狀反映國內(nèi)現(xiàn)狀第21頁/共53頁REALITY-CHINA調(diào)查了中國19個省市、84個中心的12,244例門診患者，評估其LDL-C達標率（基于ATP III指南推薦的LDL-C目標），反映現(xiàn)實中中國門診患者的調(diào)脂現(xiàn)狀。Zhou YJ, et al. Presente

17、d at 2012 ACC.組間比較：P0.0001ATP III LDL-C目標： 160mg/dL 130mg/dL 100mg/dL 70mg/dL第22頁/共53頁Park, Chiang, et al. Eur J Prev Cardiol. 2012 Aug;19(4):781-94.LDL-C目標值：目標值：第23頁/共53頁Park, Chiang, et al. Eur J Prev Cardiol. 2012 Aug;19(4):781-94.*未達LDL-C目標患者中不同隨訪治療的患者比例第24頁/共53頁第25頁/共53頁第26頁/共53頁他汀的發(fā)展歷程他汀的發(fā)展歷程瑞

18、舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.第27頁/共53頁1.Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. 2.Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低降低6%010305080他汀劑量他汀劑量 (mg/d)LDL-C降低降低 (%)他汀他汀“6原則原則”劑量倍增一次，劑量倍增一次，LDL-C降幅僅增加降幅僅增加5%-6%2040706

19、0降低降低6%降低降低6%0-25-50-75他汀他汀“6原則原則”的存在決定難以通過提高劑量降脂達標的存在決定難以通過提高劑量降脂達標第28頁/共53頁Jones P, et al. Am J Cardiol. 1998 ;81(5):582-710 mg 20 mg 40 mg 80 mg氟伐他?。悍ニ。?0mg(n=12)； 40mg(n=12)普伐他汀：普伐他?。?0mg(n=14)； 20mg(n=41)； 40mg(n=25)洛伐他汀：洛伐他?。?0mg(n=16)； 40mg(n=16)； 80mg(n=11)辛伐他?。盒练ニ。?0mg(n=70)； 20mg(n=49)；

20、 40mg(n=61)阿托伐他汀：阿托伐他?。?0mg(n=73)； 20mg(n=51)； 40mg(n=61)； 80mg(n=10)0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 平均平均LDL-C變化（變化（%）總體日劑量（總體日劑量（mg）*治療治療8周后：周后：*與阿托伐他汀同劑量時相比與阿托伐他汀同劑量時相比: P0.01與阿托伐他汀與阿托伐他汀10mg時相比時相比: P0.02與阿托伐他汀與阿托伐他汀20mg時相比時相比: P0.05第29頁/共53頁Holbrook, A et al. Canadian Journal of Cardiology. 2011;27:146

21、151.分析2004 -2008年加拿大警戒項目和美國FDA不良事件報告系統(tǒng)中他汀相關(guān)的橫紋肌溶解數(shù)據(jù)，評估真實世界中肌病的嚴重程度與等效劑量的相關(guān)性。阿托伐他汀等劑量（阿托伐他汀等劑量（mg/dmg/d）發(fā)生橫紋肌溶解的發(fā)生橫紋肌溶解的LogLog風險率風險率（95%CI95%CI）以阿托伐他汀以阿托伐他汀10mg為基準，為基準，80mg等劑量的風險比為等劑量的風險比為11.3 (95% CI 6.4-20.4, P0.0001)40mg等劑量的風險比為等劑量的風險比為3.8 (95% CI 2.3-6.6, P 0.0001) 100,000100,00010000100001000100

22、00,1000,10054周的血脂異常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.*P0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比P0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 #P0.001 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比*P0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比因瑞舒伐他汀

23、40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去他汀治療劑量他汀治療劑量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（自基線的變化（%）-27(n=365)-33 (n=2929)-39 (n=548)-45 (n=479)-50#(n=2072) -50 (n=3554)-44* (n=11690)-39 (n=670)-36 (n= 7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)第35頁/共53頁Karlson BW, et al. Pre

24、sented at ISA2012 on 25-29 March 2012.VOYAGER研究亞組分析*瑞舒伐他汀10mg 與阿托伐他汀10-20mg 和辛伐他汀10-20mg相比：P0.001瑞舒伐他汀20mg 與阿托伐他汀 20-40mg 和辛伐他汀20-80mg相比：P0.001劑量LDL-C達標的患者比例（%）瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀102040800.00.51.01.52.03.0n=7583*n=2246n=5226n=59n=2818n=2099n=898n=428n=1554n=174注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在圖表中被刪除

25、第36頁/共53頁組間比較：P正常上限正常上限 10 倍倍的患者比例的患者比例* (%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20)氟伐他汀氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20)*連續(xù)檢測連續(xù)檢測2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍0.00.51.01.52.

26、02.53.0203040506070LDL-C的降低的降低 (%)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)ALT 正常上限正常上限 3 倍倍的患者比例的患者比例 *(%)Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.研究回顧分析了研究回顧分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治療的血脂異?；颊叩陌踩裕u估瑞舒伐他汀的獲益例接受瑞舒伐他汀治療的血脂異?；颊叩陌踩裕u估瑞舒伐他汀的獲益-風險比特性。風險比特性。肌毒性肌毒性肝毒性肝毒性注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在圖表中被刪除第38頁/共53頁Reiner Z, et al. Eur H

27、eart J. 2011;32(14):1769-818. 在使用高劑量他汀存在提高副作用風險的患者在使用高劑量他汀存在提高副作用風險的患者 (如與基礎(chǔ)的合并治療發(fā)生潛在的如與基礎(chǔ)的合并治療發(fā)生潛在的相互作用相互作用)中，中，應考慮應用應考慮應用較低強度較低強度的他汀治療的他汀治療 通過通過CYP3A4代謝代謝的他汀可因的他汀可因藥物相互作用藥物相互作用導致導致不良效應不良效應，因此需要特別謹慎，因此需要特別謹慎 他汀應考慮作為移植患者的一線用藥他汀應考慮作為移植患者的一線用藥 初始應使用低劑量，隨后謹慎上調(diào)劑量并注意初始應使用低劑量，隨后謹慎上調(diào)劑量并注意潛在的潛在的藥物相互作用藥物相互作用

28、老年血脂老年血脂異?；颊弋惓；颊逜CS合并合并血脂異常血脂異?；颊呋颊甙榘镃KD的的血脂異常血脂異常患者患者伴血脂異伴血脂異常的移植常的移植患者患者第39頁/共53頁Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. 第40頁/共53頁CRESTOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010瑞舒伐他汀鈣片說明書. 2009年08月12日修改 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀的清除不經(jīng)的清除不經(jīng)過過CYP450 3A4代謝代謝 估計不存在估計不存在由由CYP450 3A4介導的代介導的代謝所致的藥謝所致的藥物相

29、互作用物相互作用第41頁/共53頁Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.可定藥物說明書藥物代謝途徑藥物代謝途徑經(jīng)經(jīng)CYP450 3A4代謝代謝經(jīng)經(jīng)CYP450 2C9代謝代謝阿托伐他阿托伐他汀汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀第42頁/共53頁通過CYP450 3A4代謝的心血管其他常用藥物1,3-4降壓藥物1,4抗心律失常1,4抗血小板藥物4抗凝抗藥物1,4降糖藥物5-6地爾硫卓硝苯地平維拉帕米尼莫地平卡維地洛胺碘酮奎尼丁氯吡格雷阿加曲班西洛他唑那格列奈瑞格列那吡格列酮沙格列汀可定阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀代

30、謝途徑1-2約10%CYP450 2C9CYP450 3A4硫酸脂化作用轉(zhuǎn)化代謝CYP450 3A4第43頁/共53頁療效療效安全安全達到降低達到降低LDL-C 50%或或LDL-C70mg/dL的的治療目標治療目標不增加不良反應、不增加不良反應、治療依從性高治療依從性高第44頁/共53頁第45頁/共53頁第46頁/共53頁Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. LDL-C 目標值目標值 更低：更低：70mg/dl 或或50% 針對特針對特殊人群殊人群的不同的不同治療推治療推薦薦 關(guān)注藥關(guān)注藥物相互物相互作用作用第47頁/共53頁

31、Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.目目 標標4.1 mmol/L (160mg/dl)或最佳水平或最佳水平2.6 mmol/L (100mg/dl)*或最佳水平或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl) *目目 標標2.6mmol/L (100mg/dl)LDL-C 水平水平 (mg/dL)*危險度很高的危險度很高的患者及高患者及高TG、非非HDL-C100mg/dL的患的患者的治療選擇者的治療選擇;*治療選擇治療選擇10070130160190高危險度高危險度CHD或或CHD等危癥等危癥(10年危險度年危險度20%)中高

32、危險度中高危險度2種危險因素種危險因素(10年危險度年危險度10-20%)中危險度中危險度低危險度低危險度2種危險因素種危險因素(10年危險度年危險度10%)2種危險因素種危險因素目目 標標3.4mmol/L(130mg/dl)目目 標標3.4mmol/L(130mg/dl)第48頁/共53頁第49頁/共53頁低危低危中危中危/中高危中高危高危高危極高危極高危2004年NCEP ATP III160mg/dl130mg/dl最佳(中高危)100mg/dl100mg/dl最佳70mg/dl/2007年中國成人血脂異常防治指南160mg/dl130mg/dl100mg/dl80mg/dl2009年加拿大血脂異常和心血管疾病預防指南50%2 mmol/L(77mg/dL) 或50%2 mmol/L(77mg/dL) 或50%/2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南/3.0mmol/L(115mg/dL)2.5mmol/L(100mg/dL)1.8mmol/L(70mg/dL)和/或50%Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):22