MC組胺H受體拮抗劑實(shí)用教案

1、組胺的生物(shngw)合成： HNNOHONH2組氨酸Histidine組氨酸 脫羧酶HNNNH2組氨Histamine(可從食物(shw)攝取)第1頁/共56頁第一頁，共57頁。組胺(z n)受體亞型：H1, H2, H3 第2頁/共56頁第二頁，共57頁。受體激動(dòng)效應(yīng)： 引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重(ynzhng)時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難 引起皮膚、粘膜毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致毛細(xì)血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)第3頁/共56頁第三頁，共57頁。第4頁/共56頁第四頁，共57頁。受體激動(dòng)效應(yīng)(xioyng):引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍的形成

2、密切相關(guān) 受體激動(dòng)(jdng)效應(yīng)：-Found in the central nervous system-Regulates the release of other neurotransmitters第5頁/共56頁第五頁，共57頁。組胺H1受體拮抗劑的主要(zhyo)臨床應(yīng)用:抗變態(tài)反應(yīng)(bin ti fn yng)（抗過敏）第6頁/共56頁第六頁，共57頁。What is an allergy? Allergies are caused by an over-sensitive immune response. The immune system normally protects

3、the body against harmful substances. Allergy symptoms occurs when the immune system reacts to allergens that are generally harmless and in most people do not cause an immune response.第7頁/共56頁第七頁，共57頁。Histamine and Mast Cells第8頁/共56頁第八頁，共57頁。Symptoms Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhini

4、tis) Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis) Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or sore throat, post nasal drip, and cough Ears: feeling of fullness, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage. Skin：過敏性蕁麻疹第9頁/共56頁第九頁，共57頁。肥大細(xì)胞粒細(xì)胞IgE抗原組胺磷 脂

5、酶H1受 體過敏反應(yīng)其它過敏介質(zhì)過敏介質(zhì)釋放抑制劑-H1受體拮抗劑過敏反應(yīng)的發(fā)生(fshng)機(jī)制和抗過敏示意圖過敏介質(zhì)(jizh)：組胺、白三烯、緩激肽第10頁/共56頁第十頁，共57頁。H1受體被激動(dòng)后即能通過G蛋白而激活(j hu)磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）與二?；视停―G），使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，蛋白激酶C活化，從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加第11頁/共56頁第十一頁，共57頁。受體拮抗劑的分類（按作用(zuyng)特點(diǎn)） 第一代:經(jīng)典抗組胺(z n)藥 -中樞作用較強(qiáng)，有明顯鎮(zhèn)靜催眠作用-選擇性

6、較差，除作用于H1受體外，還作用于乙酰膽堿受體、腎上腺素受體和-羥色胺受體第12頁/共56頁第十二頁，共57頁。第二代:非鎮(zhèn)靜性抗組胺(z n)藥 -中樞作用較弱；-選擇性作用于H1受體， 對(duì)其它受體作用弱第13頁/共56頁第十三頁，共57頁。H1受體拮抗劑的分類(fn li) 親親脂脂性性芳芳環(huán)環(huán)部部分分NNONCN乙乙二二胺胺類類，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環(huán)環(huán)類類第14頁/共56頁第十四頁，共57頁。乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基可為苯基(bn j)、對(duì)位、對(duì)位取代苯基取代苯基(bn j)或噻吩基；或噻吩基

7、；Ar常為苯基常為苯基(bn j)或或2-吡啶基，吡啶基，R及及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。用可引起皮膚過敏。 NNArAr第15頁/共56頁第十五頁，共57頁。NNN曲比那敏第一代抗組胺(z n)藥第16頁/共56頁第十六頁，共57頁。氨基(nj)醚類H1受體拮抗劑 用用ArAr（ArAr）CHO-CHO-代替乙二胺類的代替乙二胺類的ArCH2ArCH2（ArAr）N-N-部

8、分就成為氨基醚類。部分就成為氨基醚類。 第一代氨基醚類第一代氨基醚類H1H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠?？芍委熓?。 對(duì)于兩個(gè)芳基不同對(duì)于兩個(gè)芳基不同(b tn)(b tn)的氨基醚類手性藥物，其的氨基醚類手性藥物，其S S構(gòu)型體的活性通常高于構(gòu)型體的活性通常高于R R構(gòu)型體。構(gòu)型體。ONRRArAr第17頁/共56頁第十七頁，共57頁。氨基(nj)醚類H1受體拮抗劑N

9、OCl中樞鎮(zhèn)靜(zhnjng)作用較弱，對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。 氯馬斯汀 ClemastineOClN司他斯汀 Setastine 第18頁/共56頁第十八頁，共57頁。苯海拉明中樞鎮(zhèn)靜作用(zuyng)較強(qiáng)，屬于第一代抗組胺藥。 第19頁/共56頁第十九頁，共57頁。丙胺類H1受體拮抗劑 乙二胺類中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置換(zhhun)，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。 與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。 NRRArAr第20頁/共56頁第二十頁，共5

10、7頁。馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏?？菇M胺(z n)作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 .NClNOOOHOH第21頁/共56頁第二十一頁，共57頁。馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate Chlorphenamine因含有(hn yu)一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小

11、。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的Chlorphenamine Maleate。 NNHClS(+) -Chlorphenamine第22頁/共56頁第二十二頁，共57頁。馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate NClOONClNClNNH2NNClNCCl4Cl2,Na2CO3C6H5NH2,HCl2.Cu2Cl2,HCl1.NaNO2,HClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2H2OHCOOH,DMFC6H5CH3,CH3CH2CH3CHCOOHCHCOOH.OHOHOONClN第23頁/共56頁第二十三頁，共57頁。丙胺類H1

12、受體拮抗劑烯丙酸基使其具有相當(dāng)(xingdng)的親水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。 NNCOOHH阿伐斯汀Acrivastine 第24頁/共56頁第二十四頁，共57頁。三環(huán)類H1受體拮抗劑 將上述(shngsh)各類分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。 X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類 X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶 將賽庚啶進(jìn)一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定YXN RR第25頁/共56頁第二十五頁，共57頁。氯雷他定Loratadine 4-（8-氯-5,6-二

13、氫-11H-苯并5,6-環(huán)庚烷1,2-b吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性(zhngxng)的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。 NNOOCl第26頁/共56頁第二十六頁，共57頁。氯雷他定Loratadine 在肝臟迅速而廣泛在肝臟迅速而廣泛(gungfn)(gungfn)地代謝，代謝地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，DesloratadineDeslorat

14、adine），仍具有），仍具有H1H1受體拮抗作用，受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。結(jié)合后經(jīng)腎消除。 ClNNH第27頁/共56頁第二十七頁，共57頁。哌嗪(pai qn)類 H1受體拮抗劑用用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺類的代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪(pai qn)環(huán)，就環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪構(gòu)成了哌嗪(pai qn)類抗組胺藥。類抗組胺藥。 此類藥物除具有較強(qiáng)的此類藥物除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用ArNArNR第28

15、頁/共56頁第二十八頁，共57頁。鹽酸(yn sun)西替利嗪Cetirizine Hydrochloride 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸乙氧基乙酸(y sun)二鹽酸鹽二鹽酸鹽 由于由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。二代抗組胺藥的代表藥物之一。 .2HClOOOHClNN第29頁/共56頁第二十九頁，共57頁。鹽酸(yn sun)西替利嗪Cetirizine Hydro

16、chloride 1.KOH2.HClCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNHOClNNNOOHClNNO2HCl第30頁/共56頁第三十頁，共57頁。哌啶類H1受體拮抗劑限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性，使設(shè)計(jì)受體的選擇性，使設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。前述的氯馬斯汀前述的氯馬斯汀 （Clemastine）（氨基醚類）、阿伐斯?。ò被杨悾?、阿伐斯?。ˋcrivastine）（丙胺類）、氯雷他定（）（丙胺類）、

17、氯雷他定（Loratadine）（三環(huán)類）和西替利嗪（三環(huán)類）和西替利嗪（Cetirizine）（哌嗪類）都屬于非）（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。Acrivastine和和Cetirizine就是通過就是通過引入親水性基團(tuán)引入親水性基團(tuán)(j tun)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和和Loratadine則是對(duì)外周則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮(zhèn)靜受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周性抗組胺藥大多屬于哌啶類

18、選擇性外周H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 第31頁/共56頁第三十一頁，共57頁。咪唑(m zu)斯汀Mizolastine 2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基(nj)嘧啶-4（3H）-酮 NNHNNONNF第32頁/共56頁第三十二頁，共57頁。咪唑(m zu)斯汀Mizolastine 不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑受體拮抗劑 具有雙重作用：組胺具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效受體拮抗劑；有效(yuxio)抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。 不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，

19、不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。 主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)不經(jīng)450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。代謝，且其代謝物無抗組胺活性。第33頁/共56頁第三十三頁，共57頁。咪唑(m zu)斯汀Mizolastine NNHNNONNFNNFClHNHNOONaOCH3NHNNNFOOHNHNK2CO3NHNNNFNNNNFOONaHCH3IHBrSHNNO第34頁/共56頁第三十四頁，共57頁

20、。非索非那定NOHCOOHHO第35頁/共56頁第三十五頁，共57頁。SAR of Antihistamines ArXAr(CH2)nNRRX = O, C, or Nn = 2 or 3親親脂脂性性芳芳環(huán)環(huán)部部分分NNONCN乙乙二二胺胺類類，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環(huán)環(huán)類類lipophilic aromatic moietydiaminespiperazinesaminoethersPropylaminePiperdinestricyclics第36頁/共56頁第三十六頁，共57頁。代表(dibio)藥物 馬來酸氯苯那敏（第一代受體拮抗劑）鹽酸(yn

21、sun)西替利嗪（非鎮(zhèn)靜性的受體拮抗劑） 第37頁/共56頁第三十七頁，共57頁。馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate （撲爾敏）代表(dibio)藥物（一）第38頁/共56頁第三十八頁，共57頁。結(jié)構(gòu)與化學(xué)(huxu)命名NClNOHOHOON,N-二甲基- -(4-氯苯基)-2-吡啶(bdng)丙胺順丁烯二酸鹽第39頁/共56頁第三十九頁，共57頁。結(jié)構(gòu)(jigu)特點(diǎn) 屬丙胺類抗組胺(z n)藥有手性中心 S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約 強(qiáng)二倍，撲爾敏為消旋的馬來酸氯苯那敏第40頁/共56頁第四十頁，共57頁。合成(hchng)NCl2 , Na2CO3NClC6

22、H5NH2 HClH2NN1. NaNO2, HCl2. Cu2Cl2, HClClNNaNH2, C6H5CH3ONOHCOOH, DMFNNNNCCl4BrCH2CH(OEt)2ClH2OClCHCOOHCHCOOHClOHOHOOSandmeyer反 應(yīng)Leukart反 應(yīng)220 C第41頁/共56頁第四十一頁，共57頁。ClCNNClNaNH2ClNCN+ClNNaNH2ClNCNNH2SO4ClNN第42頁/共56頁第四十二頁，共57頁。藥理作用及臨床(ln chun)應(yīng)用 用于過敏性疾病鼻炎、皮膚粘膜過敏蕁麻疹、血管舒張性鼻炎、枯草熱接觸(jich)性皮炎藥物和食物引起的過敏性疾病

23、（過敏反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量組胺）副作用：嗜睡、口渴等第43頁/共56頁第四十三頁，共57頁。NNNNOHO曲普利啶阿伐斯汀不飽和類似物（型活性遠(yuǎn)大于型活性 ）NClNOHOHOO馬來酸氯苯那敏第44頁/共56頁第四十四頁，共57頁。其它(qt)經(jīng)典抗組胺藥：NNN.HCl鹽酸(yn sun)曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride ON.HCl鹽酸(yn sun)苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride 第45頁/共56頁第四十五頁，共57頁。鹽酸(yn sun)西替利嗪Cetirizine Hydrochloride（比特利） 代表(dib

24、io)藥物（二）第46頁/共56頁第四十六頁，共57頁。結(jié)構(gòu)(jigu)和化學(xué)名 2-4-(4-氯苯基(bn j)苯基(bn j)甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽ClNNOOHOClNNOOHO2HCl第47頁/共56頁第四十七頁，共57頁。結(jié)構(gòu)(jigu)特點(diǎn)哌嗪類抗組胺(z n)藥羧基醚鍵有手性中心，S-(-)-異構(gòu)體活性優(yōu)于R-(+)異構(gòu)體，國(guó)外已上市ClNNOOHOClNNOOHO2HCl第48頁/共56頁第四十八頁，共57頁。來源(liyun)安定藥羥嗪的主要(zhyo)代謝產(chǎn)物 羥嗪（二十世紀(jì)六十年代上市(shng sh)）西替利嗪ClNNOOHClNNOOHO氧化第49頁/共56頁第四十九頁，共57頁。合成(hchng)NNNNO1. KOH2. HClNNOOH 2HClClHHCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClHNClHO第50頁/共56頁第五十頁，共57頁。ClCHOBrClHNNOOPhM