骨關(guān)節(jié)炎影響及治療策略

1、會計學(xué)1骨關(guān)節(jié)炎影響及治療策略骨關(guān)節(jié)炎影響及治療策略第1頁/共51頁2骨關(guān)節(jié)炎概述診斷評估（疼痛評分和患者區(qū)隔）骨關(guān)節(jié)炎的治療非選擇性COX抑制劑 洛索洛芬鈉最新各大相關(guān)指南推薦的NSAIDs用藥策略第2頁/共51頁3第3頁/共51頁衛(wèi)法泉.骨性關(guān)節(jié)炎診治（討論指南）.第三屆浙江省疼痛學(xué)術(shù)研討會資料匯編. 2010.11750總體40歲60歲以上8075歲以上骨關(guān)節(jié)炎的患病率（%）中國不同人群骨關(guān)節(jié)炎的患病率15骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高，就醫(yī)率低骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高，就醫(yī)率低中國的就醫(yī)率僅為中國的就醫(yī)率僅為15%，其中有其中有5%疼得受不了才去就醫(yī)疼得受不了才去就醫(yī)第4頁/共51頁5確診標準：X線Kell

2、gren Lawrence分級在級以上作為原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的確診標準患病率劉鵬,等.吉林醫(yī)學(xué) 2012,33(12):2576.5第5頁/共51頁1。/healthinfo/statistics/bod_osteoarthritis.pdf. World Health Organization Scientific Group. 2。The burden of musculoskeletal conditions at the start of the new millennium: report of a WHO Technical Report Series

3、 919. World Health Organization: Geneva /trs/WHO_TRS_919.pdf. Assessed April 21, 2005.3。中老年人群骨關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)特征中國臨床康復(fù) 2005.38(9):133-135第6頁/共51頁Bijlsma JW, et al. Lancet. 2011;377(9783):2115-26.第7頁/共51頁有癥狀的膝骨關(guān)節(jié)炎患病率Tang X, et al. Arthritis Rheumatol. 2015 Oct 16. doi: 10.1002/art.39465中國健康和

4、退休縱向研究(CHARLS)是一項基于全國人口的在中國退休人群中的縱向調(diào)研。2011-2012年在中國150個隨機選擇的縣中采訪45歲以上的人及其配偶。征募了總計17708名受試者。培訓(xùn)健康專業(yè)人員挨家挨戶管理調(diào)研問卷，包括社會人口統(tǒng)計學(xué)因素、社會經(jīng)濟學(xué)因素以及病史。 參與者被問及在訪談時是否有膝部疼痛，其是否曾被醫(yī)生診斷為關(guān)節(jié)炎。若受試者對于這兩個問題的回答均為是，則定義其患有癥狀性膝OA。第8頁/共51頁Tang X, et al. Arthritis Rheumatol. 2015 Oct 16. doi: 10.1002/art.39465第9頁/共51頁10骨關(guān)節(jié)炎診治指南 中華骨科

5、雜志,2007;27(10):793-6.第10頁/共51頁新影像技術(shù)：MRI等關(guān)節(jié)鏡分子生物學(xué)第11頁/共51頁Altman RD. Early management of osteoarthritis. Am J Manag Care. 2010; 16 Suppl Management:S41-7.第12頁/共51頁骨關(guān)節(jié)炎疼痛：明顯降低軀體功能骨關(guān)節(jié)炎疼痛：明顯降低軀體功能前瞻性隊列研究共3907例50歲以上的社區(qū)居民入選隨訪3年Jinks C,Jordan K,Croft P. Osteoarthritis as a public health problem: the impact

6、 of developing knee pain on physical function in adults living in the community: (KNEST 3). Rheumatology (Oxford).2007;46(5):877-81. 10.33.3SF-36評分下降平均值新發(fā)膝關(guān)節(jié)疼痛患者（n=501）膝關(guān)節(jié)疼痛對軀體功能的影響無膝關(guān)節(jié)疼痛患者（n=1558）第13頁/共51頁Creamer P, Lethbridge-Cejku M, Hochberg MC. Factors associated with functional impairment in s

7、ymptomatic knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2000; 39(5):490-6.疼痛（Pain）肥胖（Obesity）軀體功能障礙(Helplessness)骨關(guān)節(jié)炎患者致殘的骨關(guān)節(jié)炎患者致殘的三個最主要的因素三個最主要的因素第14頁/共51頁Gupta S,Hawker GA,Laporte A,et al. The economic burden of disabling hip and knee osteoarthritis (OA) from the perspective of individuals living w

8、ith this condition. Rheumatology (Oxford).2005; 44(12):1531-7. OA的成本與WOMAC評分的關(guān)系1.046*1.197*1.759*2.167*3.416*15-2425-3435-4445-5455WOMAC評分評分與對照組比較，*p=0.21，*p0.0001經(jīng)濟負擔經(jīng)濟負擔1.00015第15頁/共51頁骨關(guān)節(jié)炎診治指南. 中華骨科雜志,2007;27(10):793-6.第16頁/共51頁“0”為無痛，“10”為最劇烈疼痛4以下為輕度痛，47為中度痛，7以上為重度痛無痛輕度疼痛中度痛重度疼痛一條長100mm的標尺，一端標示“

9、無痛”，另一端標示“最劇烈的疼痛”，用0-10數(shù)字的刻度標示出不同程度的疼痛強度等級，患者根據(jù)疼痛的強度標定相應(yīng)的位置。骨科常見疼痛的處理專家建議 中華骨科雜志,2008;28(1):78-81.第17頁/共51頁將描繪疼痛強度的詞匯通過口述表達 無痛 輕度痛 中度痛 重度痛 劇痛骨科常見疼痛的處理專家建議 中華骨科雜志,2008;28(1):78-81.第18頁/共51頁無痛有點痛輕微疼痛 疼痛明顯 疼痛嚴重 劇烈痛 0 2 4 6 8 10l 由六張從微笑或幸福直至流淚的不同表情的面部像形圖組成。這種 方法適用于交流困難，如兒童(3-6歲)、老年人、意識不清或不能用言語表達的患者。骨科常見

10、疼痛的處理專家建議 中華骨科雜志,2008;28(1):78-81.第19頁/共51頁20骨關(guān)節(jié)炎概述治療流程和方法NSAIDs藥物治療策略骨關(guān)節(jié)炎的治療非選擇性COX抑制劑 洛索洛芬鈉最新各大相關(guān)指南推薦的NSAIDs用藥策略第20頁/共51頁骨關(guān)節(jié)炎治療方法概要（多學(xué)科綜合治療）非手術(shù)治療手術(shù)治療非藥物治療藥物治療病人教育自我保健心理輔導(dǎo)減肥關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練肌力強化訓(xùn)練輔助支具物理療法職業(yè)療法針刺療法口服：止痛藥NSAIDs阿片類氨基葡萄糖 外用：關(guān)節(jié)內(nèi)注射激素透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)清理術(shù)關(guān)節(jié)鏡截骨術(shù)骨軟骨移植術(shù)軟骨細胞移植術(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)干細胞組織工程基因治療第21頁/共51頁特異性COX-1抑制劑

11、只抑制COX-1，對COX-2沒有活性小劑量阿司匹林COX非選擇性抑制劑同時抑制COX-1和COX-2洛索洛芬鈉，布洛芬，異惡嗪，萘普生，雙氯芬酸鈉，吲哚美辛，吡羅昔康，高劑量阿司匹林選擇性COX-2抑制劑在抑制COX-2的同時并不明顯抑制COX-1，但在較大劑量時也抑制COX-1美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮，依托度酸特異性COX-2抑制劑只抑制COX-2，對COX-1沒有活性塞來昔布、羅非昔布22Lipsky LP, et al. J Rheumatol. 1998;25(12):2298-303第22頁/共51頁23各種NSAIDs的COX選擇性Amend: Kawai S. Inflam

12、m Res 1998;47(Suppl 2):S102-6.洛索洛芬 SRS*洛索洛芬活性代謝產(chǎn)物 *萘丁美酮活性代謝產(chǎn)物 *未上市第23頁/共51頁不同人群的骨關(guān)節(jié)炎治療策略McAlindon TE, et al. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(3):363-88.第24頁/共51頁25Vane JR, Science. 2002;296(5567):474-5.花生四烯酸磷脂PGF2PGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝動態(tài)平衡COX-2COX-1COX-2抑制劑第25頁/共51頁Aug 2001: 與COX-2抑制劑相關(guān)的心血管事件發(fā)表 (Mukh

13、erjee et al JAMA 2001) 至今還有許多相關(guān)報道發(fā)表Apr 2002: 美國FDA要求羅非昔布在說明書中增加心血管危險性警告Sep 2004: APPROVe研究顯示羅非昔布增加心血管副作用Dec 2004: APC 癌癥治療試驗顯示塞來昔布組患者的心血管風(fēng)險高于安慰劑組。 Feb 2005: APPROVe, APC, CABG研究的結(jié)果在網(wǎng)上發(fā)布 (NENGl J Med 2005)EU EMA宣布關(guān)于COX-2抑制劑的若干管理措施，同時認為現(xiàn)有資料顯示COX-2抑制劑藥物都有心血管不良反應(yīng)；心血管不良反應(yīng)發(fā)生幾率與藥物使用的劑量和療程有關(guān)。US FDA 舉行回顧整個CO

14、X-2抑制劑的專家委員會會議，結(jié)果認為心血管安全性問題不止局限于羅非昔布，而是昔布類的共效應(yīng)Apr 2005: US FDA基于心血管安全性和致死性皮膚過敏要求伐地考昔撤出市場要求塞來昔布和18種傳統(tǒng)NSAID的藥品包裝盒和說明書上加上黑框標記的心血管和胃腸道危險性警示26第26頁/共51頁長期使用選擇性COX-2抑制劑的關(guān)節(jié)炎患者心血管危險因素升高大于使用非選擇性COX抑制劑的患者* p0.05, * p0.01, * p0.001 vs. 基線; # p0.05 vs. 對照組; p0.05 vs. 非選擇性COX抑制劑組.Bhosale UA, et al. J Basic Clin P

15、hysiol Pharmacol. 2015;26(1):73-9. 這是一項前瞻性比較研究，共入組110例關(guān)節(jié)炎患者，分為對照組（n=34），非選擇性COX-Is組（n=40）和選擇性COX-2-Is三組，隨訪12個月的BMI、BP和實驗室數(shù)據(jù)，旨在評估關(guān)節(jié)炎患者使用COX-Is后的CV風(fēng)險。第27頁/共51頁長期使用選擇性COX-2抑制劑的關(guān)節(jié)炎患者心血管事件風(fēng)險大于使用非選擇性COX抑制劑的患者Bhosale UA, et al. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2015;26(1):73-9. a p0.01 vs. 對照, b p0.05 vs. 非選

16、擇性COX抑制劑, c p0.05 vs. 對照.10年心血管事件風(fēng)險百分率這是一項前瞻性比較研究，共入組110例關(guān)節(jié)炎患者，分為對照組（n=34），非選擇性COX-Is組（n=40）和選擇性COX-2-Is三組，隨訪12個月的BMI、BP和實驗室數(shù)據(jù)，旨在評估關(guān)節(jié)炎患者使用COX-Is后的CV風(fēng)險。第28頁/共51頁Vaithianathan R, et al. Drug Saf. 2009;32(4):335-43.OR值納入來自1999-2003年醫(yī)療費用調(diào)查的成年調(diào)查對象，一個美國人口的代表性樣本。調(diào)查對象隨訪2年。第1年內(nèi)2次或以上處方羅非昔布、塞來昔布或一種傳統(tǒng)非選擇性NSAID定

17、義為暴露。主要結(jié)果指標為暴露后發(fā)生急性心梗、卒中和/或胃腸道出血。第29頁/共51頁30不同NSAIDs半衰期及類別對腎損害的區(qū)別*：吲哚美辛(7.5h)，吡羅昔康(50h)，阿西美辛(5h)，美洛昔康(20h)，萘普生(14h)指南建議：老年人在選擇NSAID藥物時宜用半衰期短的藥物Strmer T, et al. Am J Med. 2001;111(7):521-7.校正后的腎功能損害OR值第30頁/共51頁回避及預(yù)防：如患者有發(fā)生心血管不良事件的危險則應(yīng)慎用NSAIDs；腎功能不全者慎用。1,2個體化：藥物種類及劑量的選擇應(yīng)個體化，充分考慮患者個人的基礎(chǔ)情況，對老年患者應(yīng)注意心血管和胃

18、腸道的雙重風(fēng)險；老年人可選擇半衰期短或小劑量的ANSAID。 1,2方法：應(yīng)使用最低有效劑量，短療程1,2； 先選用一種藥漸加量，足量無效方可更改為另一種；不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加。2注意與其他藥物的相互作用：如應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒。2明確治療定位，掌握療程1.骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志. 2010;14(6):416-420.2.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010;14(4):265-70.第31頁/共51頁32骨關(guān)節(jié)炎概述胃腸道不良反應(yīng)小的作用機制療效和安全性骨關(guān)節(jié)炎的治療非選擇性CO

19、X抑制劑 洛索洛芬鈉最新各大相關(guān)指南推薦的NSAIDs用藥策略第32頁/共51頁33洛索洛芬鈉血藥濃度達峰時間和半衰期短長沼英夫 他：臨床醫(yī)藥 1986;2(9):1219-12370123456246洛索洛芬trans- OH 體（mg/mL）血 漿 濃 度給藥時間trans- OH 體洛索洛芬0.855.04Cmax(mg/mL）0.790.45Tmax(hr）1.311.22T1/2(hr）約30分約50分健康成人16名，60mg1次口服洛索洛芬鈉和其活性代謝物達峰時間分別為27和47分鐘，半衰期分別為1.2和1.3小時第33頁/共51頁34小島高義他：藥理和治療 1988;16(2):

20、611洛索洛芬鈉雙環(huán)節(jié)減少胃腸道損傷洛索洛芬鈉能阻斷作用于其中的兩個環(huán)節(jié)，減少胃腸道損傷 洛索洛芬鈉是丙酸類前體藥物，對胃腸道的直接刺激作用小。 洛索洛芬鈉是前體藥物，在胃部吸收時，不會抑制前列腺素，導(dǎo)致胃黏膜損傷。NSAIDs直接刺激作用胃部吸收時PG抑制作用吸收入血后PG抑制作用丙酸類直接刺激小前體藥物由有活性母體藥物衍生而來，在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝內(nèi)或于作用部位附近，轉(zhuǎn)化為活性母體藥物。第34頁/共51頁35* P0.05 vs 洛索洛芬, P0.05 vs 0 min.粘膜血紅蛋白含量血紅蛋白氧飽和度Kawano S, et al. J Gastroenterol Hepatol.

21、1995;10(1):81-5.研究使用一種反射分光光度系統(tǒng)調(diào)查了洛索洛芬鈉對胃黏膜血流動力學(xué)的影響。5個志愿受試者上均使用了單一和交叉方法。洛索洛芬鈉60mg或吲哚美辛25mg用10ml 25度的水稀釋，通過一根插入內(nèi)窺鏡活體通道的聚乙烯管將其噴涂在胃黏膜上。給藥后，每5分鐘記錄一次反射光譜，持續(xù)30分鐘。使用作者之前報道的方法測定粘膜血紅蛋白含量和血紅蛋白的氧飽和度。第35頁/共51頁36NSAIDs誘導(dǎo)的人類胃腺癌細胞凋亡NSAIDs導(dǎo)致胃損傷的模型 COX抑制（胃PGE2水平下降）和胃黏膜細胞死亡是NSAID導(dǎo)致胃損傷的必要條件。這可以解釋選擇性COX-2抑制劑（如塞來昔布）和洛索洛芬

22、對于胃黏膜的安全性，因為它們降低胃PGE2水平和導(dǎo)致胃黏膜細胞死亡的強度更低。Yamakawa N, et al. Biol Pharm Bull. 2010;33(3):398-403.第36頁/共51頁37上消化道出血風(fēng)險比（OR）Sakamoto C, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62(9):765-72.日本不同地區(qū)的14個研究醫(yī)院確診的因十二指腸或胃潰瘍、胃炎導(dǎo)致的上消化道出血病例，針對每個病例，在相同地區(qū)從登記人口中確定2個對照。通過電話訪談獲取175個病例和347名對照的有關(guān)藥物和其他風(fēng)險因素信息。第37頁/共51頁VAS疼痛評分Fujii

23、 T, et al. Yonsei Med J. 2014;55(5):1379-85. 一項前瞻性、隨機、活性對照研究評估了200例膝或髖OA患者?；颊甙?:1:1的比例隨機分為3個平行治療組：洛索洛芬、曲馬多/對乙酰氨基酚和經(jīng)皮芬太尼組。藥物治療12周。評估疼痛評分和X線膠片上的OA進展改變。第38頁/共51頁39骨關(guān)節(jié)炎的治療非選擇性COX抑制劑 洛索洛芬鈉最新各大相關(guān)指南推薦的NSAIDs用藥策略骨關(guān)節(jié)炎概述第39頁/共51頁20142013201220102004OARSI膝骨關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療指南NICE骨關(guān)節(jié)炎成人護理及管理指南AAOS 膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療指南ACR 關(guān)于手部、髖部

24、和膝部骨關(guān)節(jié)炎的非藥物和藥物治療的建議EULAR 基于證據(jù)的手關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的管理建議中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會骨關(guān)節(jié)炎診治指南2006EULAR 基于證據(jù)的髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的管理建議2007第40頁/共51頁2006EULAR中國指南2012ACR2013 AAOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs對乙酰氨基酚曲馬多*-*阿片類藥物氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素透明質(zhì)酸*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及第41頁/共51頁42NICE指南推薦

25、的NSAID用藥策略英國臨床優(yōu)化研究所(NICE)建議不要優(yōu)選選擇性COX-2抑制劑，在權(quán)衡利益與風(fēng)險后，須謹慎使用傳統(tǒng)NSAID或選擇性COX-2抑制劑。是否有胃腸道危險因素是否有胃腸道危險因素是否有心血管危險因素使用非選擇性NSAIDs優(yōu)先使用非選擇性NSAIDs避免使用選擇性COX-2抑制劑使用非選擇性NSAIDs+胃腸道保護劑（GPA）或選擇性COX-2抑制劑單獨使用NSAIDs需慎重且選擇性COX-2抑制劑不能先于非選 擇性NSAIDs使用是否有心血管危險因素XXX中國醫(yī)學(xué)論壇報.2007年2月27日第E07版第42頁/共51頁第43頁/共51頁第44頁/共51頁45骨關(guān)節(jié)炎概述診斷

26、評估（疼痛評分和患者區(qū)隔）骨關(guān)節(jié)炎的治療非選擇性COX抑制劑 洛索洛芬鈉最新各大相關(guān)指南推薦的NSAIDs用藥策略第45頁/共51頁46第46頁/共51頁Tang X, et al. Arthritis Rheumatol. 2015 Oct 16. doi: 10.1002/art.39465第47頁/共51頁Aug 2001: 與COX-2抑制劑相關(guān)的心血管事件發(fā)表 (Mukherjee et al JAMA 2001) 至今還有許多相關(guān)報道發(fā)表Apr 2002: 美國FDA要求羅非昔布在說明書中增加心血管危險性警告Sep 2004: APPROVe研究顯示羅非昔布增加心血管副作用Dec 2004: APC 癌癥治療試驗顯示塞來昔布組患者的心血管風(fēng)險高于安慰劑組。 Feb 2005: APPROVe, APC, CABG研究的結(jié)果在網(wǎng)上發(fā)布 (NENGl J Med 2005)EU EMA宣布關(guān)于COX-2抑制劑的若干管理措施，同時認為現(xiàn)有資料顯示COX-2抑制劑藥物都有心血管不良反應(yīng)；心血管不良反應(yīng)